Glucocorticoide

• Medikamente mit meisten Indikationen in Medizin

• multiplen Eigenschaften mit unbekanntem Wirkmechanismus

• Akuttherapie (z.B. Anaphylaxie) und Langzeittherapie chronischer Erkrankungen (z.B. Asthma)

• Zahlreiche Nebenwirkungen -> strenge Indikation

Cushing-Schwelle: 2,5-10 mg Prednisolon bzw. Äquivalent

• Antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung

  • Akute Wirkung (Minuten): Nicht gänzlich geklärt, ein membranstabilisierender Effekt wird angenommen

  • Langfristige Wirkung (Stunden und Folgezeit): Genomischer Effekt

    • Genexpression -> GC-induced leucine zipper (GILZ) -> verhindert Transkription inflammatorischer Gene

    • Gensuppression -> Pro-Opio-Melanocortin (POMC) -> neg. Rückkopplung von GC auf Hypophyse

    • Transrepression -> AP-1-NF-KB Transkriptionsfaktoren -> Unterdrückung Immunantwort

• Endokrin: Hyperglykämie (insb. bei bekanntem Diabetes mellitus)

• Kardiovaskulär: Hypertonie

• Psychiatrisch: Stimmungsveränderungen (Euphorie oder Dysphorie), Psychose

• Hämatologisch: Leukozytose bei relativ führendem Neutrophilenanteil

Inhalative Glucocorticoide

• Nebenwirkungen

  • Candidabefall der Mundschleimhaut → Mundsoor

  • Atrophie der Stimmbandmuskulatur → Heiserkeit (Myopathie M. vocale)

• Prophylaxe: Mund mit Wasser ausspülen nach jedem Glucocorticoid-Sprühstoß oder Inhalation vor dem Essen

Kutan-applizierte Glucocorticoide

• Nebenwirkungen: Hautatrophie (häufig irreversibel), die sich klinisch als Zigarettenpapier-artige, atrophe Haut mit multiplen Teleangiektasien äußert

• Umverteilung des Körperfetts

  • Stammbetonte Adipositas

  • „Vollmondgesicht“, dorsozervikale Lipo-Hypertrophie („Stiernacken“)

• Katarakt (Grauer Star)

• Wachstumsverzögerung bei Kindern

• Osteoporose

• Adynamie (Erschöpfung), Myopathie mit Muskelatrophie

• Herabgesetzte Glucosetoleranz

• Arterielle Hypertonie (ca. 90%)

• Hautverdünnung, Striae rubrae bzw. Striae distensae, Wundheilungsverzögerung, Hautblutungen (multiple Hämatome, Ekchymosen), Plethora

• Psychische Veränderungen (Dysphorie, Euphorie, depressive Episoden)

• wenn Cushingschwelle über einen längeren Therapiezeitraum überschritten -> so muss die Dosis schrittweise reduzieren

• Gefahr: Nebennierenrindeninsuffizienz

• Grund: Cortison als negativer Rückkoppler

• intrazellulärer Hormonrezeptor -> bindet Glukokortikoide

• Klasse: Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren

• nahezu in allen Körperzellen

• Aminosäuresequenz des Glukokortikoid-Rezeptors auf Chromosom 5

• zwei Isoformen: GRα und GRβ -> Nur GRα bindet

• verschiedene Regionen unterscheiden

  1. A/B: variables N-terminales Ende

  2. C: DNA-bindende Domäne (DBD): hochkonservierter Bereich aus zwei Zinkfinger-Motiven

  3. D: Scharnierregion (variable Verbindungsdomäne)

  4. E: Liganden-bindende Domäne

  5. F: C-terminales Ende

• In Abwesenheit seines Schlüsselhormons an Eiweiß-Komplex gebunden -> Hitzeschock-Proteine HSP90 und HSP70 sowie FKBP52

• nach Glukokortikoid Bindung / Aktivierung -> Freisetzung Begleitproteine

• zwei Wirkmechanismen:

  1. Transaktivierung

     1. zwei aktivierte Glukokortikoid-Rezeptoren bilden ein Homodimer

     2. aktiv in Zellkern transportier

     3. Dimer beeinflusst direkt DNA

     4. Bindung an hormonrezeptive Abschnitte der Erbinformation "glucocorticoid response elements" (GRE)

     5. vermehrten Synthese der Proteine, die durch diese Gene codiert

  2. Transrepression

     1. indirekter Wirkmechanismus

     2. Glukokortikoid-Rezeptor interagiert mit Transkriptionsfaktoren (NF-kB und AP-1)

     3. Protein/Protein-Interaktion hemmt diese Faktoren

     4. verminderten Bildung der von ihnen abhängigen Proteine

• Folge: gastroduodenalen Ulkus

• NSAR-bedingte Hemmung der Prostaglandinsynthese -> Verminderung der protektiven Schleim- und Bicarbonatproduktion sowie einer vermehrten Magensäuresekretion.

• Glucocorticoide -> Inhibition der Phospholipase A2 -> Eicosanoidsynthese insgesamt vermindert -> Ulkusentstehung begünstigt