Schrammel

Vorrausetzungen:

• Sterilität,

• Pyrogenfreiheit,

• Isotonie,

• Isohydrie (pH)

Vorteile:

• schnelle, sichere Wirkung à F = 100%,

• AST rasch an Wirkort

• (keine Interaktionen/Resorptionsschwirigkeiten im GI-Trakt

• Umgehung des First pass Effekts

Nachteile:

• aufwändigere Herstellung

• Belastung des Patienten (Angst vor Nadeln, ungangenehm)

• medizinisches Fachpersonal für Gabe nötig

• erhöhtes Risiko à bei unzureichender Hygiene (Keime von Haut in Vene)

  • Infektionen möglich,

  • Irritation der Vene durch Nadel (Phlebitis, auch Schwellung/ Schmerz/ Rötung),

  • zu schnell/ zu große Volumina verabreicht -> führt zu kardiovaskulären Ereignissen,

  • Elektrolytstörungen (Isotonie/ Isohydrie nicht eingehalten),

  • Embolie (Hinderung Blutfluss durch Luftbläschen oder Feststoff)

Beispiele: wenn sofortige Wirkung erforderlich ist, keine perorale AF verfügbar/ verwendbar ist

=subkutane/intramuskuläre Applikation

Vorrausetzungen:

• Isotonie,

• Ishydrie

Applikationsort:

• s.c. Unterhautfettgewebe von Oberschenkel/ Bauchdecke,

• i.m. in Muskel von Gesäß/ Oberschenkel/ Oberarm

Vorteile:

•   Umgehung von GI-Trakt und Leber

• Depoteffekt: wenn langsame Freisetzung erwünscht

• auch für höhermolekulare Verbindungen und Peptide (p.o. nicht möglich)

• auch für ölige Arzneiformen

• Pharmakokinetik (Eintritt, Dauer, Stärke der Wirkung) gut einschätzbar

Nachteile:

• lokale Reizung

•   Gefahr von Schmerzen/ Hämatomen/ Nervenschädigung

WST, die i.m. oder s.c. verabreicht werden: Insuline, Heparine, Zytokine und andere Immunmodulatoren, Impfstoffe

Vorteile:

• teilweise Umgehung der Leber, daher FP Effekt geringer

  • Vena rectalis inferiores und mediae münden in Hohlvene und gehen direkt zur Herz (Umgehung FP),

  • Vena rectalis superior mündet in Lebervene à je tiefer das Zäpfchen in Rektum geschoben wird desto größer ist die Gefahr eines FP Effektes

• Applikation auch bei Säuglingen und Personen mit Schluckbeschwerden möglich

Nachteile:

• resorbierbare Oberfläche sehr klein

• Resorption unzuverlässig

  • ungenaue Dosierung, abhängig von Füllungszustand Darm, Defäkation (bei Fieberpräparaten nicht so genau, Antibiotika z.B. nicht als Zäpfchen applizierbar)

• schwierigere Lagerung

Typische Pharmaka, die rektal appliziert werden:

• systemisch: Analgetika, Antipyretika, Spasmolytika

• lokal: Laxantien, Hämorrhoidenpräparate

Genau zu dosierende AM können nicht rektal verabreicht werden!

• Lokale Wirkung:

  • bei Erkältungskrankheiten, allergischer Rhinitis

  • zur Schleimhautabschwellung bei Rhinitis: alpha-Sympathomimetika wie Xylometazolin, Glucocorticoide wie Budesonid

• Systemische Wirkung: Umgehung GI-Trakt, kleine Peptide/ Hormone

  • ADH-Analoga bei Diabetes insipidus: Desmopressin

  • Gonadoliberin-Analoga bei Prostata- und Mammakarzinomen: Buserelin

  • zur Hilfe zum Stillen: Oxytocin

  • Clusterkopfschmerz/ Migräne: Zolmitriptan

• nose to brain delivery: über Riechschleimhaut gelangt ein Teil des AM ins Gehirn (zu Riechkolben in Großhirn), Umgehung der Blut-Hirn-Schranke, rascher Eintritt in ZNS

  • Die "Nose-to-Brain"-Lieferung (N2B) ist eine innovative Technologie, die darauf abzielt, Medikamente direkt von der Nasenschleimhaut in das zentrale Nervensystem zu transportieren. Diese Methode hat das Potenzial, die Behandlung von neurologischen Erkrankungen zu verbessern, da sie die Blut-Hirn-Schranke umgeht und es ermöglicht, Medikamente gezielt an den Ort der Krankheit im Gehirn zu liefern.

    Hier sind einige relevante Aspekte der Nose-to-Brain-Delivery:

    1. Zielgerichtete Lieferung: Die N2B-Technologie ermöglicht eine gezielte Lieferung von Medikamenten direkt an das Zielgewebe im Gehirn, was die Wirksamkeit erhöhen und Nebenwirkungen verringern kann.

    2. Umgehung der Blut-Hirn-Schranke: Eine der Herausforderungen bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen ist die Blut-Hirn-Schranke, die den Eintritt von vielen Medikamenten in das Gehirn blockiert. Die N2B-Technologie umgeht diese Barriere, indem sie Medikamente direkt durch die Nasenschleimhaut in das zentrale Nervensystem transportiert.

    3. Verwendung von Nanopartikeln: In einigen Fällen werden Medikamente in Form von Nanopartikeln oder Nanoträgern formuliert, um ihre Stabilität zu verbessern und die Aufnahme durch die Nasenschleimhaut zu erleichtern. Diese Nanopartikel können die Medikamente schützen und ihre Freisetzung kontrollieren, was zu einer verbesserten Wirksamkeit führt.

    4. Anwendungen: Die Nose-to-Brain-Delivery-Technologie hat das Potenzial, eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen zu behandeln, darunter Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Schlaganfall, Hirntumore und neurologische Infektionen.

    5. Forschung und Entwicklung: Diese Technologie befindet sich noch in der Entwicklungs- und Forschungsphase, aber es gibt bereits vielversprechende Ergebnisse aus präklinischen und klinischen Studien, die darauf hindeuten, dass sie eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen sein könnte.

    Obwohl die Nose-to-Brain-Delivery-Technologie vielversprechend ist, sind weitere Studien und klinische Forschung erforderlich, um ihre Sicherheit, Wirksamkeit und Anwendbarkeit in der klinischen Praxis zu bestätigen. Dennoch bietet sie ein vielversprechendes Potenzial für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen und könnte in Zukunft eine wichtige Rolle spielen.

TTS = Transdermales therapeutisches System: systemische Applikation von AST auf die Haut, Verordnungshäufigkeit nimmt zu

Vorteil: langsame/ kontrollierte Freisetzung des AST, gelangt über subkutane Blutgefäße in Blutkreislauf, Umgehung des FP Effekts

Nachteil = Komplexe Anwendung:

• richtige Lagerung (nicht zu warm)

• Auswahl geeigneter Applikationsstelle: unbehaartes oder von Haaren befreites Hautareal (nicht rasieren, meist im Bereich des Oberkörper)

•   Pflaster nicht geteilt/ beschädigt

•   vor dem Aufkleben: Haut mit warmen Wasser reinigen, gut abtrocknen, keine Cremen oder Ähnliches auftragen

•   keine Hautirritationen auf aufzutragender Stelle

• richtiges Aufkleben, mit flacher Hand aufkleben, faltenfrei, Druck ausüben einige Sekunden

• Überwachung der Anwendung (Schutz vor Wärmeeinflüssen und vor Verlust des TTS)

• richtige Applikationsdauer, Entfernung

• Entsorgung

• neue Hautstelle bei Pflasterwechsel (nach 7 Tagen kann Hautstelle wieder genutzt werden)

Beispiele für TTS:

• Analgetika: Diclofenac, Fentanyl

• Koronartherapeutika: Glyceroltrinitrat

• Raucherentwöhnung: Nikotin

• Hormonersatztherapie: Estradiol

• Morbus Parkinson: Rotigotin

• Morbus Alzheimer: Rivastigmin

Deposition -> Ablagerung von Teilchen in der Lunge =Aerosol

• bei pneumologischen Erkrankungen wie Asthma bronchiale/ COPD/ Bronchitis,

• WST sollen in hohen Konzentrationen lokal in der Lunge bleiben, unerwünscht sind große Mengen AST im Blutkreislauf à Retention des WST im Lungengewebe durch pharm./ chem./ technologische Strategien, viel weniger systemische NW als p.o. Applikation

• Deposition (Ablagerung des AST im respiratorischen System) ist abhängig von Beschaffenheit der Partikel (Form/ Größe), Anatomie der Lunge, Atemtechnik des Patienten

Beispiele: mittels Inhalation appliziert

•   Glucocorticoide: Budesonid, Fluticason

• ß2-Sympathomimetika:

  • SABA: Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin

  • LABA: Salmeterol, Clenbuterol, Bambuterol, Formeterol

  • ULABA: Indacaterol, Vilanterol, Olodaterol

• Anticholinergika: Ipratropiumbromid

•   Mastzellenstabilisatoren: Chromoglicinsäure

1. Vorbereitung:

   • Entfernen Sie die Schutzkappe des Dosieraerosols.

   • Überprüfen Sie das Verfallsdatum des Aerosols und stellen Sie sicher, dass es nicht abgelaufen ist.

   • Schütteln Sie das Aerosol gut, um das Medikament gleichmäßig zu verteilen.

2. Einatmen:

   • Atmen Sie so weit wie möglich aus, um die Lunge zu entleeren.

   • Halten Sie das Dosieraerosol mit dem Daumen an der Basis und dem Zeigefinger oben, wobei der Mittelfinger unterhalb des Bodens liegt.

   • Setzen Sie den Mundstück des Aerosols zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen fest um das Mundstück, um ein Abdichten zu gewährleisten.

3. Dosierung:

   • Drücken Sie das Dosieraerosol einmal, während Sie gleichzeitig tief einatmen. Es ist wichtig, den Atem etwa 2-3 Sekunden lang zu halten, um sicherzustellen, dass das Medikament tief in die Lunge gelangt.

4. Reinigung:

   • Nach Gebrauch des Dosieraerosols sollte der Mund mit Wasser gespült werden, um eine Ansammlung von Medikamentenrückständen im Mund zu vermeiden.

   • Wenn das Dosieraerosol verschmutzt ist, können Sie das Mundstück mit einem sauberen, feuchten Tuch abwischen. Vermeiden Sie es jedoch, das Dosieraerosol selbst zu reinigen oder es mit Wasser zu spülen.

5. Abschluss:

   • Setzen Sie die Schutzkappe wieder auf das Dosieraerosol, um es vor Staub und Verschmutzung zu schützen.

zur Vereinfachung des komplexen Aufbaus des Organismus wird der Körper in fiktive Verteilungsräume = Kompartimente eingeteilt (Körperflüssigkeits-/Gewebsräume), in denen sich Pharmakon verteilen kann (homogene Verteilung, einheitliche Kinetik)

offenes System: da AST unverändert oder als Metaboliten ausgeschieden wird

Pharmakokinetik der meisten Pharmaka lässt sich durch offenes Zwei-Kompartiment Modell erklären à besteht aus:

• c1 = zentrales Kompartiment (Blut und stark durchblutete Organe wie Herz/ Leber/ Niere/ ZNS)

• c2 = peripheres Kompartiment (weniger gut durchblutete Gewebe wie Haut, Muskel- und Fettgewebe)

nach i.v. Applikation gelangt AST rasch in Blut-Kreislauf und verteilt sich somit im zentralen Kompartiment, es besteht jedoch auch ein Austausch mit dem peripheren Kompartiment. Der AM-Transfer zwischen den beiden Kompartimenten wird durch die Geschwindigkeitskonstanten k1,2 und k2,1 beschrieben. Die Elimination erfolgt ausschließlich über das zentrale Kompartiment und hängt von der Geschwindigkeitskonstante k1,0 ab.

durch die Umverteilung zwischen den beiden Kompartimenten wird beim 2-Kompartiment-Modell die t1/2 langsamer erreicht als beim 1-Kompartiment-Modell (nur Verteilung im Zentralkompartiment) und der Plasmaspiegel des Pharmakons nimmt langsamer ab, besonders starke Verteilung im peripheren Kompartiment je lipophiler der WST ist

-Verteilungsvolumen = fiktive Größe, gibt Auskunft über physikochemische Eigenschaften des WST, welches Volumen der AST einnehmen würde, wenn im gesamten Organismus die Plasmakonzentration herrschen würde à Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge (Dosis) und seiner Plasmakonzentration

-> je geringer das Verteilungsvolumen desto polarer die Substanzen bzw. hohe Proteinbindung/ hohe Molekülmasse, WST verteilt sich vor allem im Blut (zentralen Kompartiment)

V (L) = D/C(0) à oft bezogen auf das Körpergewicht (L/kg)

V=0,4 l/kg à WST verbleibt im Blut, geringes Verteilungsvolumen, wenig Verteilung in periphere Gewebe

V gibt Auskunft darüber wie sehr sich der WST aus dem Blut in periphere Gewebe wie dem Fettgewebe verteilt à lipophile WST weisen hohe V auf, da sie sich im Fettgewebe anreichern

• Verteilungsraum: fiktives Kompartiment in dem sich AST homogen verteilt

• Verteilungsvolumen: Proportionalitätsfaktor zwischen der vorhandenen Menge eines AST im Körper (Dosis) und der Plasmakonzentration à gibt an wie strak sich ein WST aus dem Blut in periphere Gewebe verteilt

= Zeit, in der die Plasmakonzentration auf die Hälfte der Initialkonzentration gesunken ist

• wird beeinflusst durch die Clearance und das Verteilungsvolumen

  • = Hybridkonstante

  • t1/2 = (0,693 *V)/Cl à Einheit: Zeit (Stunden)

    • je größer das Verteilungsvolumen, desto länger t1/2 &

    • je größer die Clearance desto kürzer t1/2

->AST mit langer HW können ein großes Verteilungsvolumen &/oder eine kleine Clearance haben

Clearance = Plasma-/Blutvolumen, das pro Zeiteinheit vom AST befreit wird

• Maß für Eliminationsleistung des Organismus (Einheit = Volumen/ Zeit z.B. ml/min),

• Niere = Hauptort der Elimination -> renale Clearance,

• auch hepatische Clearance (Elimination über Leber)

• totale Clearance setzt sich aus renaler und hepatischer Cl zusammen

Formel: Cl = Dosis iv/ AUC bzw. peroral Cl = (Dosis *F)/AUC

je höher die Clearance, desto geringer die t1/2

Wenn die renale Cl sinkt wird die HWZ wird stark zunehmen (wenn das Medikament überwiegend renal ausgeschieden wird). Das bedeutet es würde ohne Dosisreduktion zu einer Akkumulierung des AST kommen und damit je nach AST zu mehr oder sogar tödlichen Nebenwirkungen aufgrund der Überdosierung.

120/30 = 4

-> HWZ vervierfacht sich à Dosis muss erniedrigt werden

àHalbwertszeit verdoppelt

• Dubois Formel zur Berechnung der Körperoberfläche

• wird verwendet, wenn AST nach Körperoberfläche dosiert werden, z.B. Tumorstatika

• Formel: Körperoberfläche [m2] = 0,007184 * Körpergröße [cm]0,725 * Körpergewicht [kg]0,425

• AST trifft auf größere Mengen der vorangegangenen Dosis à es kommt zu Kumulation,

• Ausmaß der Kumulation ist abhängig vom

  • Dosierungsintervall (Tau, Zeitmuster der Verabreichung) und der

  • Eliminations-HWZ (t1/2)

  • lässt sich abschätzen durch den Kumulationsfaktor K abschätzen

K = 1,5 * t1/2 / τ

àmessbar als Fluktuationen der Plasmaspiegel

v.a. bei Pharmaka mit geringer therapeutischer Breite und großer individueller Variabilität ihrer t1/2 Bestimmung der Plasmakonzentration sinnvoll (Trog- und Talspiegel)à Antiepileptika, Herzwirksame Glykoside, Aminoglykosidantibiotika

=Gleichwertigkeit (80-125%) der Bioverfügbarkeit zweier AM mit demselben Wirkstoff in derselben Dosis, wenn sie gleichartigen Probanden in derselben Weise verabreicht werden à relevant bei Zulassung von Generika

wichtige Parameter:

-AUC (Area under the curve)

-cmax (maximaler Plasmaspiegel)

-tmax (Zeitpunkt, bei dem cmax erreicht)

-t1/2 (Eliminationshalbwertszeit)

=Anteil der Dosis eines Pharmakons, der nach erfolgter Metabolisierung in den systemischen Kreislauf gelangt und wirksam werden kann

Formeln:

• absolute Bioverfügbarkeit (F): (Dosis i.v. * AUC p.o.)/(Dosis p.o. * AUC i.v.)

• relative Bioverfügbarkeit (F): AUC Präparat A/ AUC Präparat B

Bestimmung der F durch AUC = Fläche unter der Kurve, in der die Plasmakonzentration gegen die Zeit aufgetragen ist

bei intravenös verabreichten AST beträgt F 100%

perorale Bioverfügbarkeit:

• peroral applizierter AST muss in Lösung gehen und über Darmepithel in Blutkreislauf aufgenommen werden, um bioverfügbar zu sein

• F = fa * ffp

  fa=Anteil der oralen Dosis, der absorbiert wurde

  ffp=Anteil der absorbierten Fraktion, der trotz eventuellem FP-Effekt (vorzeitiger Elimination in Leber und Darm) systemisch verfügbar ist

abhängig von:

• v.a. Löslichkeit/ Auflösungsgeschwindigkeit/ intestinale Permeabilität

• Eigenschaften des Pharmakons: Löslichkeit (lipophil > hydrophil), Größe (klein > groß), Ladung (neutral > geladen)

• Galenik des AST

•    Affinität für Transporter und Enzyme in Darm und Leber à First-Pass Effekt

• Magen-Darm-Trakt: Füllung des Magens, pH Verhältnisse im GI Trakt, Durchblutung des GI-Traktes

Wechsel des Applikationsweges: Dosis oral = Dosis parenteral * F

• je kleiner die Bioverfügbarkeit, desto größer die intra- und interindividuelle Variabilität à Plasmaspiegel, pharmakologische Effekte usw.

Bioverfügbarkeit wichtig für:

• inter- und intraindividuelle Variabilität

• Umstellung parenteral zu enteral und umgekehrt

• Abschätzung Interaktionspotenzial

• Dosisanpassung bei Leberkrankheit

-AST werden passiv oder durch SLC-Transporter (Carrier-vermittelte Diffusion, erleichterte Diffusion bzw. sekundär aktiv) in die Enterozyten aufgenommen

-AST wird teilweise unverändert ins Blut transportiert

-teilweise durch AST-metabolisierende Enzyme in den Enterozyten metabolisiert

-gebildeten Metabolite werden entweder ins Blut transportiert oder durch aktiven Transport (ABC Transporter) wieder ins Darmlumen zurücktransportiert und mit Fäzes ausgeschieden

Beispiele für AST, die von ABC-Transporter wie p-Glykoprotein bzw. MRP2 (multiple drug resistence protein) wieder in das Darmlumen transportiert werden nach Resorption (=intestinale Sekretion): Folge = geringe Bioverfügbarkeit

·        Zytostatika

·        Immunsuppressiva

·        Antibiotika

·        Lipidsenker (Statine)

·        ß-Blocker

·        Calciumkanalblocker

·        Opiatanalgetika

·        HIV-Protease-Inhibitoren

verstärkte Wirkung/ NW

-Calciumantagonisten (Verapamil, Nisoldipin): Hypotension, Tachykardie

-Statine (Lovastatin): Nierenversagen, Rhabdomyolyse

-ZNS-aktive Stoffe (Diazepam, Sertralin)

-Immunsuppressiva (Ciclosporin): Nephrotoxizität, Hypertension, zerebrale Toxizität

-HIV-Protease-Inhibitoren (Saquinavir)

-PDE Hemmer (Sildenafil)

-Antiarrhythmika (Amiodaron): Arrhythmien

CYP Inhibition à erhöhte BV: Hypotonie, Tachykardie

-Serumkonzentration bei AST + Grapefruitsaft erhöht, da metabolisierende Enzyme gehemmt werden

àHemmen metabolisierende Enzyme, verstärken die Wirkung/ erhöhen die BV

-CYP3A4 Inhibitoren

·        Grapefruitsaft

·        Makrolide: Erythromycin, Clarithromycin

·        Azole: Metronidazol, Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol

·        Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir

àmeist auch Inhibitoren des P-Glykoprotein: präsystemische Elimination in Enterozyten ist vermindert, geringerer FP Effekt

-Johanniskraut: äußerlich entzündungshemmend/ innerlich Antidepressivum

-induziert die Aktivität von CYP3A4 und p-Glykoprotein à senkt so die Plasmaspiegel und damit die Wirkung

betroffene AST:

·        Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus

·        Protease-Inhibitoren: Indinavir

·        Zytostatika: Imatinib

·        Antikoagulatien: Phenprocoumon, Warfarin

·        Lipidsenker: Simvastatin

·        Orale Kontrazeptiva

-Wirkung von SSRI (wie Sertralin, Paroxetin, Trazodon) wird verstärkt, da Johanniskraut auch die Wiederaufnahme von Serotonin (und auch Noradrenalin) hemmt

Folge: Serotonin-Syndrom:

• autonom vegetative Symptome:

  • Pulsanstieg,

  • Blutdruckanstieg,

  • Schwitzen,

  • Übelkeit,

  • Durchfall,

  • schnelle Atmung

•   zentral nervöse Symptome:

  • Unruhe,

  • Halluzinationen,

  • Koordinationsstörungen,

  • Störungen des Bewusstseins

• neuromuskuläre Symptome:

  • Tremor,

  • Myoklonie,

  • Krämpfe,

  • gesteigerte Reflexe

• Benzopyren im Tabakrauch beschleunigt den Abbau von Theophyllin durch Induktion von CYP1A1 bzw. CYP1A2 à Anpassung der Theophyllin Dosis notwendig (erhöht)

• Nikotin hat jedoch keinen Einfluss auf Theophyllin Elimination à wenn Raucherentwöhnung mit Nikotinpflaster/-kaugummis kann es durch erhöhte Plasmaspiegel zu Intoxikationen mit Theophyllin kommen à Dosis muss wieder angepasst werden, Drug monitoring eventuell notwendig

MAO Hemmer und Tyramin-haltige Nahrung (gereifte Käsesorten, gereifte Würste, Salzhering, Ananas, Bananen, Schokolade, Sauerkraut, Walnüsse, Rotwein) führen zu Blutdruckanstieg = Cheese-Effekt

• strikte Diät bei nicht selektiven, irreversiblen MAO-Hemmen, wie Tranylcypromin

• Verzicht auf größere Mengen Tyramin-reicher Nahrung bei selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmern, wie Moclobemid

-keine Einschränkung der Ernährung bei selektiven MAO-B-Hemmern wie Selegilin/ Rasagelin