VL 6 Humorale Immunität

• Immunreaktion findet vor allem in den Körperflüssigkeiten statt, bzw im extrazellulären Raum

• Hauptakteure sind die B-Zellen/B-Lymphozyten, die Antikörper bzw Immunglobuline ausschütten

1. Antikörper in der Bevölkerung als “Abwehrstoffe” gängig

2. Einsazt von Antikörpern in der Diagnostik

   • Serologie -> Antikörpertests

   • Pathologie

3. Einsatz von Antikörpern zur Behandlung

   • Impfungen

     • aktiv oder passiv

   • Autoimmunerkrankungen

   • Krebserkrankungen

• B-Lymphozyt/B-Zelle erkennt Antigene über ihre B-Zell-Rezeptoren

• BZR = membranständige Antikörper

• Bindung von Antigenen an BZR aktiviert B-Zelle

-> Differenzierung zu Antikörper sezernierenden Plasmazelle

• Kombination H- und L-Kette

• VDJ-Rekombination

1. Antigen-unabhängige-Phase im Knochemmark

2. Antigen-abhängige-Phase in den sekundärern Lymphatischen Organen

1. Sekretion des BZR als Immunglobulin (IgM)

2. Veränderung des BZR durch somatische Hypermutation (im Keimzentrum)

3. Veränderung der Ig-Funktion durch Klassenwechsel

Danach Weiterentwicklung zur Plasmazelle

• jede B-Zelle kann nur an ein spezifisches Antigen binden

• eine B-Zelle hat mehrere BZR auf der Oberfläche aber alle mit der gleichen Spezifität

  
  

• 2 leichte Ketten

  • 220 AS groß

• 2 schwere Ketten

  • 440 AS groß

• Zusammenhalt druch kovalente Bindungen (Di-Sulfidbrücken) und nicht kovalente Bindungen

• zwei Einteilungen

  • nach Schwere der Ketten

  • nach variabler/konstanter Region

variable Region:

• aus einem Teil der leichten und einem Teil der schweren Kette

• Antigen-Bindung

• Spezifität

konstante Region:

• Effektor-Funktionen

• Subklassen: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE

Antikörper:

• sezernierte Form nach Antigen-Kontakt

BZR:

• membran-gebundene Form vor dem Antigen-Kontakt

• Immunglobulin + Signaltransduktionsuntereinheit aus Transmembranmolekülen

• sowohl als membran-gebundene Form als BZR und sezernierte Form als Antikörper zu finden

Gebundene Formen:

• Schlüssel-Schloss-Prinzip

• Bindung nicht-kovalent

• reversibel

—> entscheidende Voraussetzung für die sterische. Anpassung an Antigene

• in der antigen-unabhängigen Phase

• im Knochenmark

• Keimbahn-Genstruktur der Immunglobulin-Loci als Voraussetzung der VDJ-Rekombination

• aus jeder Region V, D und J wird ein Gen ausgewählt und nachher gemeinsam zusammengefügt

• Erst Bildung der schweren aus V D und J und dann Bildung der leichten Kette aus Genen aus V und J Region

—> Prüfung der Ketten auf Funktionalität

• wenn erste nicht funktioniert, kann zweites Chromosom probiert werden

• wenn Schwere Kette einmal gebildet ist, ist die Wahrschienlichkeit hoch, dass funktionierender BZR entsteht (leichte Kette mehr Chancen)

• Zelle exprimiert BZR als IgM auf ihrer Oberfläche

• dann Test der Autoreaktivität der unreifen B-Zelle

  • Elimination wenn sie auf körpereigenes Gewebe reagiert

• begibt sich ins Blut auf der Suche nach dem spezifischen Antigen

• zirkulieren ständig durch die lymphatischen Organe

ca 5 Mio

• spontanes Rearrangement der Ig-Gensegmente

• Expression eines individuellen Ig pro Zelle

  • Ig wird nicht sezerniert

  • Ig in Plasmaemembran insersiert als BZR

  • Ig assoziiert mit Transmemberanproteinen zur Signaltransduktion

• B-Zelle wird aktiviert und kann vollständig ausreifen und die humorale Immunantwort austragen

• alle Makromoleküle

  • Proteine

  • Polysaccharide

  • Lipide

  • Nukleinsäuren

• Erkennung als ganzes Molekül, ohne Prozessierung

(nicht wie T-Zelle nur in Verbindung an MHC-Molekül)

& T-Zellen können nur Protein erkennen!

Quervernetzung der BZR

• Antigen bindet an zwei BZR

• die jeweils Antigen-spezifischen B-Zellen bleiben im Lymphknoten und beginnen zu proliferieren/differenzieren

• Bildung eines Keimzentrums

• Deswegen schwillen Lymphknoten auch an z.B. bei Erkältung -> Vermehrung der B-Zellen

• Quervernetzung von BZR

• Signaltransduktionsmoleküle werden in hoher Dichte auf engem Raum zusammengebracht

  -> Phosphorylierungskaskade

• Aktivierung der Transkription B-Zell-spezifischer Gene

• Proliferation und Differenzierung zur Plasmazelle

• Produktion und Sekretion von IgM

Interaktion über TFH-Zelle:

• T-Zell-Rezeptor der T-Zelle bindet an den MHC II Peptid Komplex auf der Oberfläche der B-Zelle

• Sekretion von Zytokinen auf der Seite der T-Zelle

• Membranständige Liganden/Rezeptoren

Interaktion über B-Zelle:

• MHC II Peptid

• Zytokinrezeptoren

  
  

Sie aktivieren die selbst benötigten TFH-Zellen und wirken so als professionell antigen-präsentierende Zellen

• spezifischer B-Zell-Rezeptor

• Antigen bindet an den BZR

• BZR und Antigen wird internalisiert

• Phagosom verbindet sich mit dem Lysosom

• Protein und Krankheitserreger werden degradiert

• MHC II Moleküle wandern in den Golgi-Komplex und mit den Peptiden beladen

• MHC II -Peptid Komplex wird an die Oberfläche gebracht und dort präsentiert

• B-Zellen differenzieren zu Plasmazellen aus

• schütten ihren BZR als IgM Antikörper aus

dann:

• Immunoglobulin-Klassenwechsel

  • B-Zelle schüttet auch andere Antikörper außer IgM aus

• Somatische Hypermutation der B-Zelle

  • Verbesserung des BZR

Konstante Region:

• Effektor-Funktion

• 5 Klassen an Antikörpern

Klassenwechsel:

• gesteuert durch Zytokine der T-Helferzellen

• Unterschiede in der AS-Sequenz der konstanten Region der H-Kette führen zu versch. Subklassen

  • variable Region und damit die Spezifität bleibt erhalten

• Erstimmunantwort ist immer IgM

• Mechanismus: Rekombination auf DNA-Ebene

IL-4:

• induziert IgE

• inhibiert IgG2a

IFN-y:

• indiziert IgG2a

• IgM -> Erstimmunantwort

  • sehr generell

• IgG1, 3 -> Bakterien

• IgG2 -> Viren

• IgE -> Parasiten

• IgA -> Schleimhautschutz

Differenzierung zwischen einer Pertussis-Infektion und einer Impfung

Infektion auf natürlichem Wege: IgA -> Erreger gelangt in die Atemwege

Imfpung: IgG -> Impfung in den Arm

• Variabilität der Antikörper via Kombinatorik

  • Kombination leichte/schwere Kette

  • VDJ-Kombination

  • somatische Hypermutation der B-Zellen:

    • Mutationsrate etwa 10°5-10°6-fach höher als sonst

• Variationen in den umgeordneten V-Regionen

• negative und positive Selektion

• bessere Antigenbindung: Affinitätsreifung

• können auch Malignitäten hervorrufen

• Leukämien

• Hodgkin-Lymphome

• Multiples Myelom

  
  

• Bekämpfung extrazellulärer Mikroorganismen und derer Toxine

1. Neutralisation

2. Opsonierung

3. Komplement-Aktivierung

4. Lytische Aktivität

• bezieht sich v.a auf Toxine oder Viren, die nicht in die Zellen eindringen sollen

• binden an Toxine und verhindern das Eindringen der Toxine in die Zelle

• Makrophagen erkennen die neutralisierenden Antikörper

• Degradierung der Antikörper und der Toxine

—> Tetannus Vakzinierung

• aktiv (Tetanus Toxoid, abgeschwächte Form)

• passiv (Hyperimmun Ig)

—> HBV Vakzinierung

—> SARS-CoV-2

• ein möglicher Mechanismus der Immunabwehr

• Ansatz für die Entwicklung einer Behandlung: passive Immunisierung

  • Isolierung neutralisierender Antikörper aus Körpern, die bereits Covid durchgemacht haben

—> Tumor-Therapie “Immune checkpoint inhibitors”

• CTLA-4

• PD-1

• PD-L1

• Überaktivierung des Immunsystems

• Antikörper machen Bakterium sichtbar für Makrophagen etc., die diese phagozitieren können

• es gibt Bakterien, die nicht über die TLR erkannt werden

Antikörper, die das Komplement-System aktivieren binden an die Bakterien

Ziel:

• Lyse

• Phagozitierung

Beispiel:

• rituximab

  • Behandlung von Autoimmunerkrankungen und B-Zell vermitteltem Krebs

• im Keimzentrum der sekundären lymphatischen Organen

• Einwanderng der B-Zellen und proliferation im Keimzentrum

  • Ausdifferenzierung zu Plasmazellen -> IL21

  • Bildung von Gedächtniszellen -> Interaktion mit CD40 Liganden der T-Zelle mit CD40 Rezeptor der B-Zelle

• in der selben Zeit wie bei einer Primärantwort, wird bei der Sekundärantwort eine sehr viel stärkere Immunantowert hervorgerufen

• Qualität wird auch verbessert

Primärinfektion:

• IgM

Sekundärinfektion:

• IgM und IgG

Länger zurückliegende Infektion

• fast nur noch IgG

• Bildung von Infektionsverstärkender Anitkörper

Bsp:

• Dengue-Virus

  • 1. Primärinfektion, Serotyp 1

  • Bildung von neutralisierenden Antikörpern + Memory B-Zellen

  • 2. Sekundärinfektion Serotyp 2

  • Bildung von Antikörpern Serotyp 1 durch Memory B-Zellen

  • nicht neuralisierend

  • Erleichterung der Virusaufnahme “Trojanisches Pferd”

  • Verstärkte Infektion

• HIV

• Zika-Virus

• bei jeder B-Zellantwort auf eine Antigen werden Gedächtnis-B-Zellen generiert

• diese haben eine niedrigere Aktivierungsschwelle, sodass bei Zweitkontakt mit dem Antigen schneller und mehr spezifische Ig produziert werden

• Makrophagen erkennnen KE, nehmen in auf prozessieren und präsentieren die über MHC2

• T-Zellen erkennen Antigen und werden aktiviert, differenzieren in TF-Helferzellen die sich vermehren

• B-Zellen erkennen über BZR spezifisches Antigen

  • nimmt es auf, prozessiert es und präsentiert es über MHC2-Peptid-Komplex auf Oberfläche

• Kontakt B-Zelle und TFH-Zelle

  • Zytokine udn Signale

• Proliferation und Differenzierung der B-Zellen

• Plasmazellen, Gedächtniszellen, Antigenpräsentierende B-Zellen