Pharmakologie 2

• Erregungsweiterleitung

  -> Blockade der axonalen Erregungsleitung

• präsynaptisch: Transmitter

  -> Synthese, Vorrat, Ausschüttung

• postsynaptisch:

  ->Modifikation und Interpretation des Signals

  ->Angriff an postsynaptischen Ionenkanälen

• Interaktion mit postsynaptischen Neurotransmitterrezeptoren

  -> als Agonisten, Antagonisten und partielle Agonisten

• nach der Signalübertragung

  -> Veränderung der Entfernung des Neurotransmitters aus dem synaptischen Spalt

• Blockieren spannungsabhängiger Na+-Kanäle

  • Cocain

  • Lokalanästhetika (Lidocain)

  • Tetrodotoxin (Kugelfischgift)

• öffnen spannungsabhäniger Na+-Kanäle

  • Aconitin (Gift des Blauen Eisenhuts)

• Steigerung der Dopaminsynthese

  • L-Dopa (Prodrug)

    -> Behandlung von Parkinson

• Steigerung der Serotoninsynthese

  • Tryptophan

    -> Behandlung von Depressionen und Schlafstörungen

• Hemmung des Transporters für Monoamine

  -> Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Histamin)

  • Reserpin

    -> Behandlung von Bluthochdruck

    -> Nebenwirkung: Depression, Parkinsonsymtomatik

• Zusätzliche, nicht spannungsabhängige Ca++- Kanäle

  • Dauererregung und Wechselwirkung mit Exocytoseproteinen

    ->Freisetzung von Neurotransmittern

  • Latrotoxin (schwarze Witwe)

• enzymatische Zerstörung der Exocytoseproteine

  -> keine Neurotransmitterfreisetzung

  • ZNS: Tetanustoxin (Clostridium tetani)

  • Peri.: Botulinumtoxin (Cl. botulinum)

• Noradrenalin (NA) hemmt seine Freisetzung über präsynaptische alpha_2-Rezeptoren

• präsynaptischer alpha_2-Agonist

  • Clonidin (ZNS, peripher)

    -> Behandlung von Bluthochdruck

• irreversible Aktivierung von G_alpha-S

  -> cAMP Erhöhung

  • Choleratoxin

• irreversible Inhibierung von G_alpha-i

  -> cAMP Erhöhung

  • Pertussistoxin

• spezifische Wiederaufnahme

  • Dopamin

  • Noradrenalin

  • Serotonin

  • GABA

  • Clycin

• Diffusion ins Gwebewasser

• enzymaischer Abbau

  • Acetylcholin

  • ATP

  • Neuropeptide

• Hemmung der Wiederaufnahme

  • Noradrenalin, (Serotonin)

    • Desipramin

      -> Behandlung von Depressionen

  • Serotonin

    • Fluvoxamin, Clomipramin

      -> Behandlung von Depressionen

  • Noradrenalin, Serotonin, Dopamin

    • Cocain

• Hemmung der Acetylcholinesterase

  • E605, Physostigmin, Pyridostigmin

    -> Behandlung von Myastenia gravis, Atropinvergiftungen

  • Tacrin

    -> Behandlung von Morbus Alzheimer

• Änderung der Empfindlichkeit von Rezeptoren

  • Benzodiazepine (z.B. Diazepam - Valium)

    -> GABA_A-Rezeptor empfindlicher für GABA

  • viele Rezeptoren nach längerer Aktivierung durch Phosphorylierung desensibilisiert

• Änderung der Rezeptorzahl an der Zelloberfläche

  • beta_2-Adrenozeptor wird nach längerer Aktivierung internalisiert und bei Bedarf wieder reaktiviert

• Änderung der Rezeptorzahl der Zelle

  -> Up-Regulation und Down-Regulation (langsam)

  • Behandlung mit beta-Adrenozeptoragonisten senkt die Zahl der beta-Adrenozeptoren

• zentralnervöse Motoneurone

• vegetatives Nervensystem

  • präganglionäre Neurone des Sympatikus

  • Neurone des Parasympatikus

• Neurone des Darmnervensystems

• ZNS

  • Corpus striatum (Bewegungssteuerung)

  • Lernen und Gedächtnis

• Transmitter: Acetylcholin (ACh)

• nicotinische Acetylcholinrezeptoren

  • ligandengesteuerte Ionenkanäle

  • öffnen sich für Na+ und K+

  • zwei Typen

    • Muskeltyp (Skelettmuskelfasern)

    • Neuronentyp (Nervenzellen)

• muscarinische Acetylcholinrezeptoren (M1, M2, M3)

  • G-Protein-gekoppelt

  • Ort: Neuronen und allen parasympatisch oder durch das Darmnervensystem innervierten Erfolgzellen

• nicotinische Acetylcholinrezeptoren

  • Agonist

    • Nicotin

  • Antagonist

    • Nervenzelle: Hexamethonium

    • Skelettmuskelfasern: alpha- Bungarotoxin, Curare

• muscarinische Acetylcholinrezeptoren (M1, M2, M3)

  • Agonist

    • Muskarin

  • Antagonist

    • Atropin (M1-3), Pirenzipin (M1)

      -> Behandlung zur Hemmung der Magensaftsekretion

• Augen: Pupillenverengung, Naheinstellung

• Lunge: Engstellung, erhöhen der Sekretion

• Herz: erniedrigen der Frequenz und des Blutdrucks

• Verdauungstrakt: erniedrigen des Sphinktertonus, erhöhen der Peristaltik und Sekretion

• Blase: erniedrigen des Sphinktertonus, erhöhen des Wandmuskeltonuns

• generell viel dünnflüssiger Speichel

-> Körper im Ruhemodus, Körper verdaut usw.

• ZNS: Hemmung cholinerger Neurone im Corpus striatum

• ZNS: Belohnungsgefühle (Lust, Freude)

• Sympatikus – Niere (stärkere Durchblutung)

• Kurzstreckenhormon: Gehirn – Hypophyse (Prolaktin↓)

• Parkinson

  • Levodopa kombiniert mit decarboxylasehemmer Carbidopa (geht nicht durch die Blut-Hirn-Schranke)

    -> Vermeidung von Dopamin Synthese in der Peripherie und unterstützung der Synthese im Gehirn

Tyrosin -> hydroxylieren -> Dopa (Dihydroxyphenylalanin) -> decarboxylieren -> Dopamin -> hydroxylieren -> Noradrenalin -> methylieren der Aminogruppe -> Adrenalin

• einzelne Schritte durch Enzyme katalysiert

  -> Enzymausstattung des Neurons entscheidet darüber welche Stufe synthetisiert wird

• Parkinson

  • Levodopa kombiniert mit decarboxylasehemmer Carbidopa (geht nicht durch die Hirn-Schranke)

    -> Vermeidung von Dopamin Synthese in der Peripherie und unterstützung der Synthese im Gehirn

• D1 + D5

  • G_S: Stimulation der Adenylatcyclase

• D2 bis D3

  • G_i: Hemmung der Adenylatcyclase, Öffnen von Ionenkanälen

• D1 bis D5

  • Agonist: Apomorphin

• D2 + D4

  • Agonist: Bromocriptin

    -> Behandlung bei Parkinson

  • Antagonist: Haloperidol

    -> Behandlung als Neuroleptikum

    -> Nebenwirkung: Parkinsonsymptomatik

• D2

  • Antagonist: Metoclopramid

    -> Behandlung als Antimetikum

• D4

  • Antagonist: Clozapin

    -> Behandlung als Neuroleptikum

Neuroleptika (Antipsychotika) „ordnen“ die gestörten psychischen Funktionen. Sie werden hauptsächlich zur Behandlung von Psychosen mit Wahn und Halluzinationen (v. a. Schizophrenien) und bei schweren Störungen des Denkens und des Erlebens kurz-, mittel- oder auch langfristig eingesetzt.

Medikamente mit antiemetischer Wirkung, d.h. Medikamente, die das Erbrechen verhindern.

• Abbau duch Monoaminoxidase (MAO)

• Hemmung der MAO

  • Selegilin

    -> Behandlung von Parkinson

• Variante 1:

  ->ausgleichen des fehlenden Dopamins durch verschiedene Ansätze möglich:

  • Hemmung des Dopaminabbaus (MAO)

    • Selegilin

  • Dopaminagonist D2 D4

    • Bromocriptin

  • Dopaminvorstufen Zuführen

    • L-Dopa decarboxyliert zu -> Dopamin

    • Durch Zugabe eines nicht gehirngängigen Decarboxylasehemmers Carbidopahauptsächlich Synthese von Dopamin im Gehirn

• Variante 2

  -> Reduzierung der Acetylcholin Ausschüttung, verschiedene Ansätze möglich:

  • Antagonist M-Acetylcholinrezeptor

    • Benzatropin

      -> periphere Nebenwirkungen

  • Antagonist NMDA-Glutamat-Rezeptor (Kanalblockade)

    -> Dämpfung cholinerger Neurone

    • Amantadin

• Noradrenalin

  • Transmitter im Sympathikus

  • Transmitter im ZNS (Stammhirn)

  • Hormon Nebennierenmark

• Adrenalin

  • Transmitter im ZNS (Blutdruckregelung)

  • Hormon Nebennierenmark

• alle wirken über G-Proteinrezeptoren

• alle haben folgende indirekte Agonisten:

  • Ephedrin, Tyramin, Amphetamin, Metamphetamin

    -> Aufputschmittel, Doping

• alpha 1

  • G_q aktiviert Phospholipase C

  • Agonisten:

    • Noradrenalin und Adrenalin

• alpha 2

  • G_i hemmt Adenylatcyclase (öffnet K-Kanäle, schließt Ca-Kanäle)

  • Agonisten:

    • Noradrenalin und Adrenalin

    • Clonidin

      -> ZNS: senken des Blutdrucks

• beta 1

  • G_s aktiviert Adenylatcyclase

  • Agonisten:

    • Noradrenalin und Adrenalin

• beta 2

  • G_s aktiviert Adenylatcyclase

  • Agonisten:

    • Adrenalin wesentlich stärker als Noradrenalin

    • Clenbuterol

      -> Behandlung bei Asthma

      
      

• alpha 1

  • Antagonisten:

    • Phentolamin

      -> Phäochromozytom

    • Prazosin, Terazosin

      -> Blutdrucksenkend

• alpha 2

  • Antagonisten:

    • Phentolamin

      -> Phäochromozytom

    • Yohimbin

      ->Behandlung von Errektilerdysfuktion

• beta 1 + beta 2

  • Antagonisten:

    • Propranolol

      -> Beta-Blocker, Behandlung von Bluthochdruck und Tachykardie

• Tryptophan -> hydroxyliert -> 5-Hydroxytryptophan -> decarboxyliert -> Serotonin

• Abbau durch MAO-A und MAO-B

• Dünndarm

  • Enterochromaffine Zellen

• Neurone

  • Darmnervensystem, ZNS: Stammhirn (Stimmung, Schlaf- Wachzustand)

• 5-HT1

  • Wirkung über G-Proteinrezeptoren

  • G_i hemmt Adenylatcyclase

• 5-HT2

  • Wirkung über G-Proteinrezeptoren

  • G_q aktiviert PhospholipaseC

• 5-HT4

  • Wirkung über G-Proteinrezeptoren

  • G_s aktiviert Adenylatcyclase

• 5-HT3

  • öffnet Na+K+-Kanal

• 5-HT1

  • Agonist 5-HT1A

    • Buspiron

      -> Anxiolyse

  • Agonist 5-HT1D

    • Sumatriptan

      -> Migräne

• 5-HT2

  • Agonist 5-HT2A

    • LSD

      -> Halluzinogen

  • Antagonist

    • Methysergid

      -> Migräne

• 5-HT4

  • Agonist

    • Cisaprid, Metoclopramid, (ACh)

      -> steigern der Magenentleerung, steigern der Darmperistaltik

• 5-HT3

  • Antagonist

    • Ondansetron

      -> Antiemetikum

• G_i

  -> cAMP

• G_q

  -> IP3, Diacylglycerin (DAG) -> Ca++ steigt

• G_s

  -> cAMP

• Glutamat excitatorisch

• GABA inhibitorisch

• Glutamat-Decarboxylase arbeitet nur in GABAergen Neuronen

• Erregender Transmitter im ZNS

• NMDA

  • Ionenkanal: Na+, K+, Ca++

  • spannungs- und ligandengesteuert

  • Glycin-Bindungsstelle

  • Bindungsstellen innerhalb des Kanals

  • Antagonisten

    • Ketamin

      -> Narkotikum

    • Phencyclidin

      -> Rauschmittel

    • Amantadin

      -> Parkinson

• AMPA

  • ligandengesteuerte Ionenkanäle Na+, K+

• Kainat

  • ligandengesteuerte Ionenkanäle Na+, K+

• metabotroper Glutamatrezeptor

  • G-Protein, G_q aktiviert Phospholipase C

• GABA_B

  -> G-Protein-Rezeptor, senkt Ca++ Influx

  erhöht K+ Efflux

  • Agonist

    • Baclofen

      -> Muskelrelaxans

• GABA_A

  -> beta-Einheit als GABA Bindungsstelle

  -> ligandengesteuerter Kanal: ClΘ – Influx

  -> Inaktivierung der postsynaptischen Zelle

  • Agonist

    • Muscimol (Fliegenpilzgift)

  • Antagonist

    • Bicucullin

  • Benzodiazeptinrezeptor

    -> alpha-Einheit im ZNS

    -> erhöhte Öffnungsfrequenz in Anwesenheit von GABA

    • Agonisten

      • Benzodiazepine (Diazepam)

        ->Anxiolytikum, Antiepileptikum

    • Antagonist

      • ABenzodiazepin: Flumazenil

        -> Antidot bei Diazepamvergiftung

  • Barbituratrezeptor

    -> erhöhte Öffnungsdauer in Anwesenheit von GABA

    -> an der alpha-Einheit

    • Agonist

      • Barbiturate (Pentobarbital)

        -> Hypnotikum

• Hemmung des Abbaus

  • Vigabatrin, Valproat

    ->Antiepileptika

• lineare 11-er Peptide

  • Neurokinin A

  • Neurokinin B

  • Substanz P

• Rezeptoren

  • G-Proteinrezeptoren

    -> Phospholipase C

    -> NK1 - NK3

• Wirkorte

  • Darmnervensystem

  • Sinneswahrnehmung

  • Schmerzwahrnehmung

  • Cotransmitter

• Schmerzeinwirkung an den Dendriten -> Substanz P wird an beiden Endigungen ausgeschüttet

  • Synaptische Endigung: Neurotransmitter für Schmerzsignal

  • Dendritenendigung: Entzündungsmediator -> Neurogene Entzündung

    • Aktivierung des Thermorezeptors

      • Capsaicin

        -> akut: Substanz P Ausschüttung

        >> Neurogene Entzündung

        -> chronisch (dosisabhängig) : Zerstörung der sensorischen Nerven

• gewonnen zum Teil aus

  • Prä-Pro-Opiomelancortin (POMC)

    • beta-Endorphin

  • Prä-Pro-Enkephalin

  • Prä-Pro-Dynorphin

    • Dynorphin B

    • beta-Neoendorphin

    • Dynorphin A

    • Leumorphin

• gibt my, delta und kappa - Rezeptoren

• alle sind G_i-Protein-Rezeptoren

• Alle Wirken in der Peripherie, v.a. Magen-Darmtrakt, haben aber noch zusätzlichen Wirkort im ZNS

• Antagonisten für alle Rezeptoren:

  • Naloxon, Naltrexon

    -> Antagonisten von Opiaten, Anti

• alle Senken das Schmerzempfinden

• Toleranz:

  • Dosissteigerungen zum Wirkerhalt

    • vor allem für Analgesie, Euphorie

    • weniger für Atemdepression !

    • kaum für Miosis und Obstipation

  • Entzug: Adenylatcyclase ↑

• my-Rezeptoren

  • Wirkort: Gehirn

  • Wirkung:

    • Euphorie

    • Atemdepression, Antitussiv, Erbrechen, Bradykardie, Obstipation, Miosis, senken Gallen-/ Harnfluss

  • Ligand:

    • beta-Endorphin

  • Agonist:

    • Loperamid

      -> Behandlung von Durchfall

      -> Pharmakokinetik >> periphere Wirksamkeit

      -> Hoher First-pass-Effekt sorgt für geringe zentrale Wirksamkeit

    • Morphin

      -> Analgesie

    • Codein

      -> Antitussiv, Analgesie

    • Heroin

      -> Rauschmittel

    • Methadon

      -> Heroinsubstitution

    • Fentanyl

      -> Analgesie

  • partieller Agonist

    • als Analgetikum

  • Antagonist:

    • Nalbuphin

• delta-Rezeptor

  • Wirkort: Rückenmark

  • Wirkung:

    • Euphorie

    • Verhaltensänderungen

  • Ligand:

    • beta-Endorphin

    • Leu-Enkephalin

• kappa-Rezeptor

  • Wirkort: Rückenmark

  • Wirkung:

    • Dysphorie, Sedierung

  • Ligand:

    • Dynorphin

  • Agonist:

    • Nalbuphin

• aus Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase Prostaglandine hergestellt

  -> Prostaglandine führen zu

  • Magen: erhöhte Schleimbildung

  • Niere: erhöhte Durchblutung

  • Verstärkung der Wehen

  • Entzündungsmediator

    • Vasodilatation

    • erhöhte Kapillarpermeabilität

    • erhöhte Schmerzempfindlichkeit

    • Fieber

• Hemmung der Cyclooxygenase:

  • Entzündungshemmend

  • Schmerzstillung

  • Fiebersenkung

• durch das Hemmen der Prostaglandine fällt nicht nur die Entzündungsreaktion weg, sondern auch die erhöhte Schleimbildung im Magen und die erhöhte Durchblutung in der Niere

  -> Gewebeschäden und Blutungen im Magen-Darm-Trakt

  -> Nierenschäden (Nierendurchblutung)

• Acetylsalicylsäure hemmt Cyclooxygenase irreversibel

  -> durch Acetylierung an Ser 530

• Thrombocyten besitzen eine Cyclooxygenase

  • Synthese von Thromboxan A2

    • bewirkt Vasokonstriktion (Zusammenziehen der Gefäße)

    • fördert Thrombocytenaggregation

  • Wirkung von ASS

    • irreversible Hemmung der Cyclooxygenase

      -> Neusynthese unmöglich, da kein Kern

• Endothel besitzen Cyclooxygenase

  • Synthese von Prostacyclin

    • bewirkt Vasodilatation (Gefäßerweiterung)

    • hemmt Thrombocytenaggregation

  • Wirkung ASS

    • reversible Hemmung der Cyclooxygenase

      -> Neusynthese des Enzyms möglich

• Für eine Thrombocytenaggregations-hemmung niedrig dosierte ASS (30 -300 mg/die)

links befindet sich der Magen

• ECL (enterochromaffin-like) Zellen stimulieren über Histaminausschüttung den H2-Rezeptor

  -> fördern der Protonenpumpenaktivität

• ECL und Belegzelle über Nervus vagus (Parasympaticus) mit Acetylcholin an den Rezeptoren M1 und M3 stimuliert

  • M3 fördern der Protonenpumpenaktivität

  • M1 fördern der Histamin Ausschüttung aus ECL

    -> fördern der Protonenpumpenaktivität

• Gastrin fördert über ECL und Belegzelle Protonen ausschüttung in den Magen

• Prostaglandin E2 hemmt die Protonenausschüttung in den Magen und fördert die Schleimbildung direkt an der Belegzelle

• irreversible Hemmung der Protonenpumpe

  • Omeprazol

    -> starke Sekretionshemmung

• Antagonist an M1- Acetylcholinrezeptoren

  • Atropin, Pirenzepin

    -> mäßige Sekretionshemmung

• Antagonist an H2-Rezeptoren

  • Cimetidin, Ranitidin

    -> Säuresekretionshemmung

• Agonist an Prostaglandinrezeptoren

  • Misoprostol

    -> Säurehemmung, Schleimbildung

Puffer und Adsorbanzien

• NaHCO3

  • Eradikation von Helicobacter pylori

• Al

  -> negativ: Knochenstoffwechsel, Gehirn

• Nebenwirkung reduzierter Säure

  • Desinfizierende Wirkung des Magensaftes nimmt ab

    -> Infektionen

• Förderung der Peristaltik

  • Parasympatikus

  • Substanz P

  • Serotonin über 5HT4 und Actetylcholin

• Hemmung der Peristaltik

  • Sympatikus

  • VIP (vasoaktive intestinale Peptid)

  • Stickstoffmonooxid (NO)

  • Opiate

  • Adrenalin/Noradrenalin durch hemmen von Acetylcholin

• Förderung der Peristaltik

  • mAcetylcholin-Agonisten

    • Carbachol

  • Acetylcholinesterase-Inhibitor

    • Neostigmin

  • 5HT4 - Agonisten

    • Cisaprid, Metoclopramid

• Hemmung der Peristaltik

  • mAcetylcholin-Antagonisten

    • Atropin

  • Opiat-Agonisten

    • Loperamid, Diphenoxylat

• Wasser- und Elektrolytersatz

• Glucose

  -> aktiver Transport gekoppelt an Na+ (osmot. Wasser)

• Aktivkohle (bindet Giftstoffe und wirkt stopfend)

• Pectine und Tannine (Adsorbierend)

• Hemmung der Darmmotorik

• Gleitmittel

  -> Paraffin (cave: Parafingranulome, Lipidpneumonie)

• Füll- und Quellmittel

  • nicht resorbierbar: Agar-Agar, Methylcellulose

  • teilweise resorbierbar: Leinsamen (geschrotet/ungeschrotet)

  -> Reizung des Dehnungsreflexes

• Osmotische Laxanzien

  -> Mannitol, Glaubersalz (MgSO4)

• Dickdarmirritierende Laxazien

  -> Anthrachinonderivate (Faulbaum, Aloe, Sennesblätter)

  -> Diphenolmethanderivate (Bisacodyl, NaPicosulfat)

  • Resorption von Na+ senken; Sekretion von K+, ClΘ ↑

  • Wasserverlust

• Dünndarmirritierendes Laxans

  -> Rhizinusöl (Prodrug: Wirkstoff: Rhizinolsäure)

  • Cholezystokininbildung, Prostaglandinsynthese im Dünndarm