Pharmakologie 3

• Zellinneres

  • Na, Ca, Cl, HCO3^- niedrig

  • K, Mg, Phosphat, Proteine hoch

• Blutplasme und Interstitium

  • Na, Ca, Cl, HCO3^- hoch

  • K, Mg, Phosphat, Proteine niedrig

• Carboanhydrase katalysiert:

  • CO2+H2O <-> H2CO3 <-> HCO3^- + H^+

  -> Bereitstellung von H+

  -> Resorption von Na+ und HCO3Θ

• Hemmung der Carboanhydrase

  • Acetazolamid

    -> Behandlung von schwach diuretischer Acidose

    -> Behandlung von Epilepsie, Glaukom, Pankreatitis

• Symporter von Na+, K+ und 2 Cl-

• K+ diffundiert (Kanäle) zurück Ca++ und Mg++ rückresorbiert durch Potentialdifferenz

• Hemmung des Symports

  • Schleifendiuretika (Furosemid)

    -> Behandlung von starke Diurese, Ausscheidung von Calzium und Magnesium

• Symport von Na+ und ClΘ

• Hemmung des Symports, leichte Hemmung der Carboanhydrase

  • Thiazide (Hydrochlorothiazid)

    -> Behandlung von mittelstarke Diurese, Ca++ Resorption ↑

• Transport von Na+ Potentialdifferenz: Ausscheidung von K+

• Hemmung des Na+-Transports

  • K-sparende Diuretika (Amilorid)

    -> Behandlung von schwache Diurese, Synergismus mit anderen Diuretika, Hemmung des K-Verlustes

• Synthese des Na+-Kanals Hormon (Aldosteron) gesteuert

• Aldosteronantagonisten

  • Canrenon, Spironolacton

    -> Behandlung von schwache Diurese, Synergismus mit anderen Diuretika, Hemmung des K-Verlustes

• Mannit

  • glomeruläre Filtration, osmotische Bindung von Wasser im Tubulus, Auswaschen des Osmolaritätsgradienten

• abhängig von:

  • Plasmavolumen

  • Herzleistung

  • aterieller Gefäßwiderstand

• α1-Antagonisten

  • Phentolamin, selektiv: Prazosin, Uradipil

    -> Antihypertensiva

• beta2-Antagonisten

  • Propranolol

    -> Antihypertensiva

    • Herzfrequenz veringert, Barorezeptoren, Sympathikus abgeschwächt?

• AT1-Antagonisten

  • Saralasin, Losartan

    -> Blutdrucksenkung

• ACE -> Angiotensin-converting -enzyme

• Ablauf:

  • am juxtaglomeruläre Apparat niedriger Blutdruck

  • Renin wird freigesetzt

  • Renin wandelt Angiotensinogen in Angiotensin I um

    • Renin-Hemmer: Aliskiren

  • Angiotensin I wird von ACE zu Angiotensin II umgesetzt

    • ACE-Hemmer: Captopril

      -> Behandlung von Bluthochdruck

  • Angiotensin II über den AT1- Rezeptor wirkt auf

    • Ateriolen -> Konstriktion

      • AT1-Antagonist: Losartan

    • Nebenniere -> Aldosteron -> distaler Tubulus -> Reabsorption von Na+ und H2O erhöht

    • proximaler Tubulus -> Reabsorption von Na+ und H2O erhöht

  • Blutdruck steigt

• NO-Donatoren

  • Glyceroltrinitrat (enzymat. Spalt. Gefäßmuskulatur), Nitroprussit-Na

    -> Behandlung von Angina pectoris

• Hemmung der Phosphodiesterase V

  • Sildenafil (Viagra)

    -> Behandlung von Erektionsstörungen

• Hemmung der Kanalöffung

  -> Bindung an den geschlossenen Kanal

  • Calziumkanalblocker, Dihydropyridine (Nifedipin)

    -> Blutdruck verringern, Angina pectoris

• Hemmung des Ca-Einstroms

  -> Bindung an den geöffneten Kanal

  • Calziumkanalblocker, Phenylalkylamine (Verapamil)

    -> Blutdruck verringern , Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen

• Hemmung des Ca-Einstroms

  -> Bindung an den geöffneten Kanal

  • Calziumkanalblocker, Benzothiazepine (Diltiazem)

    -> Blutdruck verringern, Angina pectoris, (Herzrhythmusstörungen)

• K-Ausstrom

  -> Hyperpolarisation

  -> Öffnung der Ca-Kanäle erschwert

  • Förderung des K-Ausstroms

    • K-Kanalöffner (Minoxidil)

      -> Hypertonie, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen…

• Wirkung auf den Herzschlag

  • Vegetatives Nervensystem:

    • Sympatikus anregend

    • Parasympatikus beruhigend

  • Hormone (wie Adrenalien) anregend

  • Körpertemperatur anrregend

• Beschleunigung des Herzschlags:

  • Noradrenalin > beta1-Rezeptoren > G_s-Protein > > cAMP > > Ca-Kanäle aktiviert

    • beta-Adrenorezeptor_Agonisten

      • Adrenalin

        -> Behandlung bei Herzstillstand

      • andere

        -> Bradykardie

        -> langfristig Herzschrittmacher

• Verlangsamung des Herzschlags:

  • Acetylcholin > M2-Rezeptoren > G_i-Protein > Adenylatcyclase Aktivität verringert > K-Kanäle aktiviert

    • muskarinische Acetylcholinrezeptor- Antagonisten

      • Ipratropium

        -> Bradykardie

• Klasse 1

  -> Na-Kanalhemmer (Erholungszeit verlängert (phys: 20ms))

  -> Weiterleitung verzögert, Herzfrequenz gedämpft

  • Klasse 1A

    • mittellange Blockade (1500ms)

    • Chinidin, Procainamid

  • Klasse 1B

    • kurze Blockade (300ms)

    • Lidocain

      ->Behandlung von Kammerflimmern

  • Klasse 1C

    • lange Blockade (> 1500ms)

    • Propafenon

• beta-Blocker

  • Senkung der Impulsfrequenz des Sinusknotens

  • Erhöhung der Filterwirkung des AV-Knotens

  • Propranolol, Timolol

• Kaliumkanalblocker

  • Verzögerung der Repolarisierung

    -> Verlängerung des Aktionspotentials

    -> Dauer der Refraktärzeit erhöht

  • Amiodaron, Sotalol

• Calciumkanalblocker (L-Typ)

  • Phenylalkylamine (Verapamil), Diltiazem

  • nicht Dihydropyridine (Nifedipin)!

• positiv introp

• schmale therapoltische Breite

  -> Abstand zwischen ED50 und LD 50 nur gering

• Kaliumabhängige Hydrolyse der Enzym-Phosphoryl-Bindung = Kaliumtransport gehemmt

• Herzmuskelzelle

  • Hemmung der Na-KATPase durch Hemmung der E2-P Hydrolyse

  • Na+-Ca2+-Austauscher

    -> verlangsamt

  • dadurch Höhere Ca2+- Konzentration:

    Kontraktionskraft ↑

• Thrombocytenaggregation wird von ADP vermittelt

  • Hemmung der Thrombozytenaggregation

    • Ticlopidin, Clopidogrel

• Komplexieren von Ca++

  • EDTA, Citrat

    -> Gerinnungshemmung in Blutproben und Konserven

• viele der Gerinungsfaktoren werden über Ca++ an Gewebe gebunden

  -> Post-translationale-Modifikation der Faktoren mit gamma-Carboxyglutaminsäure

  -> Bindung der Proteinean Phospholipide

• Post-translationale-Modifikation Vitamin K abhängig

  • Regenerierung von Vitamin K über Vitamin-K Epoxid-Reduktase und Vitamin-K-Reduktase

    • kompetitive Vit.-K Antagonisten

      • Cumarine: Phenprocoumon

        -> orale Antikoagulanzien

        -> schmale therapoltische Breite

• Antithrombin III hemmt Thrombin

• Hemmung von Thrombin

  • Hirudin

    -> Antikoagulans

• Verstärkung der Antithrombinwirkung

  • Heparin

    -> (körpereigenes Antikoagulans)

• Plasminogen

  -> gebunden an Fibrin

  • t-PA (tissue specific plasminogen activator) katalysiert die Spaltung mit einer Serinprotease

  • proteolytische Aktivierung

    • rekombinanter t-PA (Alteplase)

      -> Fibrinolytikum

    • Urokinase

      -> Fibrinolytikum

    • Protease-Inhibitoren

      • Aprotinin, Tranexamsäure

        -> Antifibrinolytika

  • Komplex- Aktivierung

    • Streptokinase

      -> Fibrinolytikum

  -> Plasmin (Enzym) entsteht und spaltet Fibrin

  • Bruchstücke werden freigesetzt

    -> Spaltung in den superhelicalen Bereichen

    -> Auflösung von Gerinnseln

• Aktivierung der Interleukine

  • Interferone

    -> schwere Virusinfektionen, Lymphome, MS

• Immunsuppressiva: Hemmung der Bildung von Cytokinen (IL-1, IL-2)

  • Glucocorticoide

    -> Allergien, Entzündungen, Autoimmunerkrankungen

    -> Zu hoch dosiert: Cushing-Syndrom

• Immunsuppressiva: Hemmung der Freisetzung von Cytokinen (IL-1, IL-2)

  • Cyclosporine

    -> Transplantationsmedizin

• Immunsuppressiva: monoklonale Antikörper gegen Rezeptoren auf Immunzellen

  • Muromonab (CD3)

    -> Abstoßungskrisen der Transplantationsmedizin

• Immunsuppressiv: Hemmung der Zellteilung

  • Nebenwirkung der Cytostatika

• Hemmung der Zellteilung

  • erwünscht: Hemmung des Tumorwachstums

  • wenig Wirkung auf gesundes Gewebe mit wenigen Mitosen

  • Problematisch: gesundes Gewebe mit vielen Zellteilungen

    • unerwünschte Wirkungen

      • Knochenmark: Hemmung der Bildung von Leukocyten, Thrombocyten, Erythrocyten

        -> Infektionsneigung

      • Lymphknoten: Hemmung der Lymphocytenvermehrung

        -> Infektionsneigung

      • Keimzellschädigung

      • Hemmung der Erneuerung des Darmepithels

        -> Diarrhoe

      • Schädigung der Haarwurzel

        -> Haarausfall

• Wirkstoffklassen:

  • Spindelgifte

    • Colchizin, Paclitaxel, Vinca-Alkaloide

  • Matrizen-schädigung

    • Alkylanzien, Cyclophosphamid

  • Hemmung der Bausteinsynthese

    • Methotrexat

  • Antimetabolite

    • Fluorouracil

• Einbau eines falschen Substrates bei der Synthese von Dihydrofolsäure (DHF) in Bakterien

  • Sulfonamide

    -> DHF-Mangel: bakteriostatisch

• Enzymhemmung hemmt DHF-Reduktase

  • Trimethoprim

    -> bakteriostatisch

-> Kombination: Cotrimoxazol

• Quervernetzung durch Verbindung der Pentaglycinketten mit Peptidseitenketten

  -> katalysiert von der Glycopeptidtranspeptidase

• Glycopeptidtranspeptidase:

• Ungewöhnliches Peptid: D-Ala-D-Ala

-> Penicillin als Strukturanalogon von D-Ala-D-Ala

• Penicillin ist sehr reaktiv:

  beta-Laktam-Ring steht unter Spannung

  -> kovalente Bindung am aktiven Zentrum

  -> Irreversible Hemmung der Glycopeptidtranspeptidase

• Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen

  • unterschiedliche Aminoglykoside - unterschiedliche Bindungsorte

    -> Unterschiede in Details der Wirkungsmechanismen

• Hemmung der Translation, Fehlablesungen

  • Aminoglycoside wie Streptomycin, Gentamycin

    -> bakterizid

  • geringe Resorption

    • parenterale Applikation

    • Verwendung zur Darmsterilisation

    -> Nierenschäden – meist reversibel

    -> Hörschäden – meist irreversibel

• Hemmung der Proteinsynthese in der Phase der Elongation

  -> Bindung an die 50S-Einheiten der 70S Ribosomen

• Hemmung der Peptidyltransferase

  • Chloramphenicol

    -> bakteriostatisch

• Breitbandantibiotikum:

  • grampositive und gramnegative Bakterien

  • Rickettsien, Spirochäten, Mykoplasmen

• Verträglichkeit:

  • geringe Toxizität

    -> lokal (Auge, Ohr) eingesetzt

    -> systemisch Reserveantibiotikum

• Reserveantibiotikum

  • selten schwere Knochenmarkschädigungen (aplastische Anämie)

  -> nur bei lebensbedrohlichen Erkrankungen

• sehr lipophil

• Hemmung der Translation zu Beginn der Elongation:

  • keine Bindung der neuen Aminoacyl-tRNA an die 30S-ribosomale A-Stelle des Ribosoms

  • reversible, bakteriostatische Wirkung

• Breitspektrumantibiotika

  • gram+ - und gram- Bakterien, Rickettsien, große Viren, Mykoplasmen

• Nebenwirkungen: Toxizität sehr gering

  • Reizung der Schleimhäute

  • Veränderung der körpereigenen Flora: Durchfälle bis zu Enterokolitiden, Candida-Mykosen der Vagina

  • Komplexbildung mit Ca-Ionen: Ablagerung in Zähnen, Knochen, Nägeln > Verfärbungen, Kariesanfälligkeit; Resorption verschlechtert > nicht an Kinder, Schwangere und stillende Frauen

  • Lichtempfindlichkeit

• Resistenzen sehr häufig

  • Verminderte Penetration (aktiver Transport unterbrochen)

  • Aktiver Transport aus der Zelle (tet-Proteine der Cytoplasmamembran)

• Vorbeugende Impfung

• Interferone:

  Bildung antiviraler Proteine

  • Zerstörung viraler RNA

  • Unterdrücken Translation

• Störung der Adhäsion und des Eindringens

  -> Fusionsinhibitoren gegen HIV; Amantadin gegen Influenza

• Störung der Nukleinsäurebiosynthese

  • Nucleotid/Nucleosid-Analoga gegen HIV, Herpes, Hepatitis B …

  • Nicht nucleosidische Reverse Transkripasehemmer gegen HIV

• Störung des Einbaus in die Kern-DNA

  -> Integrase-Inhibitoren gegen HIV

• Störung der posttranslationalen Veränderungen der Proteine

  -> Protease-Inhibitoren gegen HIV, Hepatitis C, SARS-CoV2 (Paxlovid®)…

• Störung der Self-Assembly (HIV…)

• Störung der Freisetzung

  -> (Neuraminidase-Inhibitoren gegen Influenza)