Toxikologie

Stoffgemisch

chemisch definierter Stoff

Unerwünschte Arzneimittel Wirkungen

Maximale Arbeitplatz-Konzentration

Biologische Arbeitsstoff-Toleranz

(arbeitsmedizinische Vorsorge)

Technische Richtkonzentrationen

Maximale Immissions-Konzentrationen

• akute Vergiftung

• chronische Vergiftung

  • Schadstoff verursacht erst nach langer Zeit oder langfristiger Verabreichung Schäden

    • Schadstoffe reichern sich an

    • Schäden (toxiswwche Wirkungen) summieren sich ohne Anreicherung des Stoffes Summationsgifte

• Summationsgift (c*t-Gift ) Wirkungsprodukt

• Haber´sche Regel

  W = c * t = konstant

  W = (c - e) * t = konstant

  • Minimal Konz. bei der keine Giftwirkung gezeit wird

• Präzision

• Nachweisgrenze

• Linearität

• Spezifität

• Richtigkeit

• Messbereich

• Akute Toxizität (LD 50)

• Wiederholte Gabe

• Pharmakokinetik und Metabolisierung

• Chronische Toxizität

• Chemische Karzinogenese

• Chemische Mutagenese

• Chemische Teratogenese

1. akute Toxizität

   -> LD50 (1 Dosis, Beobachtung 14 Tage)

2. subakute Toxizität

   -> tägliche Gabe, 28 d, meist 14 d

3. subchronische Toxizität

   -> tägliche Gabe, 90 d, Dauer orientiert an geplanter Medikation

4. chronische Toxizität

   -> 3 Dosierungen

   • je nach Anwendungsgebiet: Wochen-Monate, teilweise Jahre

5. Reproduktionstoxizität

   -> Paarung, Fortpflanzung, Jungtiere

6. Mutagenität

   -> in vitro

7. karzinogene Wirkung

   -> Nagetiere, p53-Mäuse

• laufende Überwachung der Sicherheit und Unbedenklichkeit von Fertigarzneimitteln

  • Einrichtung von Behörden und Informationswegen

  • systematische Erfassung aller klinischer Studien

  • Meldung und Erfassung und wissenschaftliche Bewertung von UAW

  • Pharmakovigilanzbeauftragte in Pharmaunternehmen

• Schadwirkungen von Umweltchemikalien auf ökologische Systeme und Rückwirkungen auf Menschen

  • Verteilung in Wasser, Boden, Luft

  • Akkumulation

  • Metabolismus

  • Dosis-Wirkungsbeziehungen

  -> Schadstoffanreicherungen (z.B. DDT)

  -> Gemische machen Untersuchungen komplex

• LD_50 bei Gasen LC_50

• „Acute Toxic Class“ - Test

• start mit mannlichen Tieren, nbei geringer Todesrate wechsel auf weibliche Tiere

• Acute toxic class test in der OECD Leitlinie:

  • Beginn mit weiblichen Tieren, weil i.d.R. empfindlicher

  • abweichende Dosierungsschemata (5, 50, 300, 2000 mg/kg KG)

• Draize-Test am Kaninchenauge (Irritationstest)

• nicht reizend (0) > leicht reizend (1) > mäßig reizend (2) > stark reizend (3) > extrem reizend (4)

• Irritationstest

• Reizung: hämorrhagische Nekrosen

• Neutralrot wird nur durch lebende Zellen aufgenommen

• Trypanblau färbt nur tote Zellen an (toxisch!)

• Formazanbildung nur durch lebende Zellen

  • Lebende Zellen: Enzyme der Glycolyyse/Atmungskette

    -> Formazan (roter Farbstoff)

• „Whole Embryo Culture“ – Test

  • Kultur ganzer Ratten oder Mäuseembryonen bis zu 4 Tage in Testsubstanz

• „Limb bud“ – Test

  • Kultur von Extremitätenanlagen in Testsubstanz

• „Limb bud cell culture“ – Test

  • Isolierte Zellen von Extremitätenanlagen getestet auf Differenzierung (Knorpelbildung)

• Mangelmutanten von S. typhimurium ohne His-Synthese

• Zusatz von Lebermikrosomen (enzymatische Aktivierung)

• Kultur auf normalem Agar mit Prüfsubstanz

-> Revertanten zeigen mutagenes Potenzial an

• Nicht nachweisbar: Cancerogenität

• 1. Mitose mit BrdUrd (Bromdesoxyuridin)

  -> Nachweis z.B. mit Fluoreszenfarbstoff

• Kontrolle -> 2. Mitose ohne BrdUrd

  -> 1 Markiertes + 1 Unmarkiertes

• Test -> 2. Mitose ohne BrdUrd, mit Klastogen (verursacht SCE)

  -> beide markiert

• 2 Möglichkeiten

  1. Inkubation von Erythroplasten aus dem Knochenmark mit Prüfsubstanzen -> anschließendes Untersuchen

  2. Füttern von Tieren entsprechend an, Entnahme von Knochenmarkszellen -> anschließendes Untersuchen

• Fehlerhafte Zellteilungen

  -> Mikrokerne, keine Ausstoßen der Mikrokerne

• Insektizide

• Herbizide

• Lösungsmittel

• Pflanzengifte

• Pilzgifte

• Tiergifte

• Bakteriengifte

• lipophil, lagern sich in Membranen ein

  -> Na-Kanäle: Schließen erschwert

• Insekten: hochgiftig

• Mensch: mäßig giftig

  -> Mißempfindungen, Tremor, Muskelzucken

• aber Umweltgift: Fischsterben, Brüchigkeit der Vogeleier

• Anreicherung in Nahrungskette

  • Aufnahme über Ernährung (Fleisch Fisch Milch)

    -> Speicherung in Fettdepots

• DDT -> Seuchen (Malaria), Pflanzenschutz

• Lindan -> Krätzmilben, Borkenkäfer…

• Blockade der Acetylcholinesterase

• leichte Resorption

• keine Anreicherung: Abbau durch Esterasen und Monooxygenasen

• Aufnahme größerer Mengen in wenigen Minuten tödlich

• irreversible Hemmung von Acetylcholinesterase durch Organophosphate

• zwei Möglichkeiten um einzugreifen:

  • Antidot

    • Reaktivierung der Acetylcholinesterase

      -> Oxime

    • Antagonist

      • Atropin (M1-M3)

• muskarinartige Wirkung

  • GIT: Übelkeit, Diarrhoe, Krämpfe

  • Haut: Schwitzen

  • Augen: Tränen, Miosis, verschwommenes Sehen

  • veringerte Herzfrequenz und Gefäßtonus

  • Bronchien: verringerte Sekeretion, Spasmus

• nicotinartige Wirkung

  • Zuckungen (Auge, Zunge), Sprachstörungen

  • generalisierte Muskelzuckungen

  • Muskelschwäche

  • periphere Atemlähmung

• ZNS

  • Kopfschmerz

  • Angst

  • Schwindel

  • Konzentrationsstörungen

  • Tremor

  • Krämpfe

  • Koma

  • zentrale Atemlähmung

• Irreversible Hemmung der NTE

  (Neuropathy Target Esterase: Phospholipase B-Aktivität, in Neuronen)

• *Trikresylphosphate in EU nur noch als Zusatz für Flugmotorenöle zugelassen

• Reversible Hemmung der Acetylcholinesterase

  • Carbamate, Neostigmin

• Antidot: Antagonist (M1-M3)

  • Atropin

• Polychlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe

• Ähnlichkeit zu Auxin

  -> Herbizid für Dikotyle

• Bei der Synthese entsteht:

  TCDD –> 2,3,7,8-Tetrachlordibenzodioxin (Dioxin)

• Pyrethrine:

  • Inhaltsstoffe des Chrysanthemenextraktes

• Pyrethroide:

  • synthetische Derivate

    • Schließen der Na-Kanäle verzögert erregende Wirkung, Krämpfe

  • Typ 1

    • weiche Pyrethroide

    • Tremor, Ataxien, erhöhte Erregbarkeit (T-Syndrom)

  • Typ 2

    • Pyrethroide (CN-Gruppe)

    • Choroatheose (Bewegungsunruhe)

    • Salivation (Speichelfluss)

    • klonische Krämpfe (CS-Syndrom)

      • Allergierisiko

  • Toxizität:

    • Mensch

      • nur wenig toxisch, Vergiftungen selten

      • Magenschmerzen, Erbrechen, Krampfanfälle

      • Allergien (Asthma, Kontaktdermatitis)

    • Versuchstiere:

      • Typ 1: T-Syndrom (Tremor)

      • Typ 2: CS-Syndrom (Choreoathetose, Salivation)

• Verursachen:

  Chlorakne, Leberschäden, Teratogenität

• ähnlich:

  • PCB, Pentachlorphenol

    -> in Tierversuchen kanzerogen

• GIT: 5 bis 10% Resorption Paraquat

• Im Metabolismus entstehen reaktive Sauerstoffspezies (Radikale)

• Paraquat und Diquat:

  • Blockade der NADP+-Reduktion

    ->Hemmung der Photosynthese

• nur Giftentfernung und symptomatische Therapie möglich

• Tod durch Lungenschäden:

  Lungenfibrose

• Resorption:

  • Lunge: 80 %

  • GIT: 100 %

• schnelle Verteilung in Herz, Leber, Niere, Gehirn

• Elimination:

  • Atemluft

  • Urin

  • Faezes

• P450-abhängige Enzyme -> Benzolepoxid

• ein Teil durch GSH-Epoxid Transferase entgiftet

  -> S-Phenylmercaptursäure

• das meiste wird umgesetzt zu Phenol

  -> weier oxidert zu Hydrochinon

• Toluol weniger Toxisch -> andere Metabolite da Methylgruppe

• akute Toxizität

  • ZNS (unspezifisch):

    • Kopfschmerz

    • Schwindel

  • Sehstörungen

  • Übelkeit

  • Arrhythmien

• chronische Toxizität

  • ZNS (unspezifisch):

    • Kopfschmerz

    • Schwindel

  • Tachykardie

  • irreversible Chromosomenaberrationen:

    • Knochenmarkstoxizität

    • Blutveränderungen (Anämie)

    • Leukämie

• akut:

  • Narkotisierend >> Atemlähmung; Erbrechen; Benzinpneumonie

• chronisch:

  • Lungenschäden, Persönlichkeitsverfall

  • n-Hexan: periphere Neuropathie

• Toxizität abhängig von der Metabolisierung

• hochtoxisch

  • Tetrachlormethan (CCl4) Tetra

  • Chloroform (CHCl3)

  -> schwere Leber und Nierenschäden

• weniger toxisch

  • Dichlormethan (CH2Cl2)

  • Monochlormethan (CH3Cl)

• akut:

  • Leberschäden -> Leberkoma

  • schwere Vergiftung -> Nierenversagen

• chronisch:

  • Schwindel, Parästhesien ≠ Ratte (Lebertumore)

• akut:

  • Lungenödem

  • narkotische Wirkung -> Atemlähmung, Herzrhythmusstörungen

• chronisch:

  • Leber, Niere

  • genotoxisch

  • kanzerogen

• Metabolismus: CH2Cl2 → → CO2 und CO

• CO + Hämoglobin-> Carboxyhämoglobin

  ->chronische Leberschäden