Lecture 4

▪︎ Verlust oder Gewinn eines oder mehrerer Chromosomen (Aneuploidie)

▪︎ Gewinn einer oder mehrerer vollständiger haploider Komplemente (Polyploidie)

▪︎ Verlust eines einzelnen Chromosoms (Monosomie)

▪︎ Gewinn von einem oder zwei homologen Chromosomen (Trisomie, Tetrasomie)

▪︎ z. B. Down-Syndrom, am häufigsten: zusätzliches Chromosom 21

▪︎ Chromosomenbruch mit anschließender Wiedervereinigung in anderer Konfiguration

-> ausgewogen: Chromosomenkomplement ist vollständig, kein Verlust oder Gewinn von genetischem Material

-> unausgeglichen: Der DNA-Gehalt des Chromosoms ist verändert

▪︎ Translokation

▪︎ Löschungen

▪︎ Einfügungen

▪︎ ringe

▪︎ Inversionen

▪︎ zwei (oder mehr) alternative Formen eines Gens

▪︎ Beispiel: ABO-Blutgruppensystem mit (mindestens) vier Allelen (A, A, B, O)

▪︎ aufgrund der Diploidie 10 mögliche Genotypen

▪︎ dominante Allele zeigen ihren Phänotyp, auch wenn andere Allele vorhanden sind (heterozygot)

▪︎ rezessive Allele können ihren Phänotyp nur zeigen, wenn kein dominantes Allel vorhanden ist (homozygot)

Mutationen

Eine Mutation ist eine vererbbare Veränderung oder Veränderung im genetischen Material

-> die Evolution vorantreiben

-> potenziell pathogen

▪︎ Die meisten Mutationen entstehen spontan durch Fehler bei der DNA-Replikation und -Reparatur

▪︎ gelegentlich durch mutagene Agenzien

Polymorphismus: Sequenzvariante ohne offensichtlichen phänotypischen Effekt somatische Mutationen vs. Mutation im Gonadengewebe oder einem Gameten (übertragbar auf Nachkommen)

SNPs: Einzelnukleotidpolymorphismen: Veränderung einer einzelnen Base (häufigste Form der Variation in Genomen)

• Substitution

• Deletion

• Insertion

  
  

• Missense or nonsense = 56%

• Small deletions, insertions or indels

• Splicing = 9%

• Gross deletions or insertions

• Regulatory = 2 %

  
  

• SNP microarrays

• Exome Sequenzierung

• Sequenzierung des gesamten Genoms

▪︎ Vergleich der Häufigkeit einer bestimmten Variante bei betroffenen Patienten mit der Kontrollgruppe

▪︎ diskrete Phänotypen vs. quantitative Merkmale (QTLs)

▪︎ oft nicht replizierbar (geringe Stichprobengröße, schwache statistische Unterstützung, Fokus auf ein Gen: geringe Wahrscheinlichkeit, dass ausgewählte Varianten tatsächlich mit einer Krankheit assoziiert sind)

▪︎ Es wurde gezeigt, dass das HLA-A1-Gen in der Bevölkerung von San Francisco mit der Fähigkeit, Essstäbchen zu verwenden, assoziiert ist! (Erklärt dadurch, dass HLA-A1 bei Chinesen häufiger vorkommt als bei Europäern)

-> Das internationale HapMap-Projekt zielt darauf ab, SNP-Häufigkeiten und Haplotypen in verschiedenen Populationen zu identifizieren

▪︎ wahrscheinlich 10 Millionen SNPs im menschlichen Genom, viele davon gemeinsam vererbt

▪︎ Haplotyp: Region verknüpfter SNPs, gemeinsam vererbt, wahrscheinlich auf einem einzelnen Chromosom

▪︎ Ein quantitativer Trait-Locus (QTL) ist eine DNA-Region, die mit einem bestimmten Phänotyp oder Merkmal verbunden ist, das kontinuierlich ist (z. B. Größe).

▪︎ ➡ Oftmals der erste Schritt bei der Identifizierung von Genen, die zu dem Merkmal beitragen (es kann mehr als eines sein!)

▪︎ Ein Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) ist eine DNA-Region, die die mRNA-Transkriptmengen (oder Proteinkonzentrationen) eines bestimmten Gens bestimmt.

▪︎ Jenseits monogener Erkrankungen: GWAS-Studien zur Identifizierung multifaktorieller Erkrankungen

▪︎ gleichzeitige Berücksichtigung von Varianten im gesamten Genom

▪︎ Tausende reproduzierbare Assoziationen von SNPs mit häufigen Krankheiten oder Merkmalen gefunden

▪︎ Typischerweise werden in einer Studie 500.000 bis 1.000.000 SNPs in jedem Probanden mit einem einzigen Microarray („SNP-Chip“) genotypisiert.

▪︎ Vorteil: hypothesenfreies Screening

▪︎ Bei 1.000.000 statistischen Tests sind Anpassungen von p erforderlich. Ein Wert von p=5x10^-8 ist ein akzeptiertes Signifikanzniveau

Mendelsche Randomisierung

Das Problem: Störfaktoren in der epidemiologischen Forschung.

-> Beispielsweise scheinen Raucher früher zu sterben als Nichtraucher.

Aber: Ist Rauchen die Ursache?

Raucher neigen möglicherweise auch dazu, mehr Alkohol zu trinken und sich ungesund zu ernähren.

-> Dies sind begünstigende Faktoren, die ebenfalls zur Beobachtung beitragen könnten

Besseres experimentelles Design

Weisen Sie 50.000 Menschen dem Rauchen und 50.000 Nichtrauchern zu und überwachen Sie deren Gesundheit im Laufe der Zeit.

Dies würde alle anderen Faktoren ausschließen (ist aber unethisch und unpraktisch)

Was wir tun könnten ...

▪︎ Gene bestimmen unsere Vorliebe für Essen, Lebensstil einschließlich Rauchen.

▪︎ Sie werden von keiner unserer Entscheidungen beeinflusst!

➡ steht in keinem Zusammenhang mit Störfaktoren!

▪︎ Gruppieren Sie die Probanden entsprechend ihrer genetischen Ausstattung

Genetische Beratung in Praxen seit > 50 Jahren:

Ein Kommunikations- und Aufklärungsprozess, der Bedenken im Zusammenhang mit der Entwicklung und/oder Übertragung einer Erbkrankheit anspricht

1. Medizinische Diagnose und ihre Auswirkungen auf Prognose und mögliche Behandlung

2. Die Art der Vererbung der Störung und das Risiko, sie zu entwickeln und/oder zu übertragen

3. Wahlmöglichkeiten bzw. Optionen zur Bewältigung der Risiken

Eine genetische Beratung sollte ein starkes kommunikatives und unterstützendes Element beinhalten, damit Informationssuchende ohne übermäßigen Druck oder Stress ihre eigenen, fundierten Entscheidungen treffen können.

Schritte in der genetischen Beratung

▪︎ Diagnose: basierend auf einer genauen Familienanamnese, Krankengeschichte, Untersuchung und Untersuchungen

▪︎ Risikobewertung

▪︎ Kommunikation

▪︎ Diskussion der Optionen

▪︎ Langfristiger Kontakt und Support