BC 6. Fettsäurestoffwechsel

Fettsäuren: lange unverzweigte Monocarbonsäuren

ungesättigt: nicht konjugierte Doppelbindung(en) - cis-Konfiguration

• Palmitoleat, Linoleat

gesättigt: keine Doppelbindung(en)

• Palmitat, Stearat

• Lipidaufnahme als Triacylglycerine

• Micellen aus Gallensalzen (in Leber aus Glycerin synthetisiert) umgeben Triacylglycerine im Dünndarm

• Pankreas sezerniert Lipasen

• Hydrolyse von Triacylglycerinen in Fettsäuren & Monoacylglycerin

• Produkte durch Dünndarmepithel absorbiert

• Interagieren mit Lipiden -> Transport in Blut & Gewebe

• binden an membrangebundene Lipoprotein-Lipasen im Fettgewebe & Muskel -> Abbau Lipide

• Bsp: Chylomikronen

Mobilisierung TAGs: Hormostimulierte Hydro-/Lipolyse induziert durch Glucagon & Adrenalin, Abbau zu FS und Glycerin

Adrenalin & Glucagon stimulieren Fettzellen & hormonsensitive Lipasen -> Fettsäuren im Blut unlöslich von Serumalbumin zu anderen Geweben transportiert

Aktivierung FS in peripheren Geweben: Transport FS in Mitochondrien (Carnitin-Shuttle)

Oxidation von Fettsäuren: Umwandlung in Acetyl-CoA

• in Lipolyse entstandenes Glycerin von Leber absorbiert & in Glycerinaldehyd-3-phosphat umgewandelt

Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O > 8 Acetyl-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+

• 7 FADH2 -> 10,5 ATP

• 7 NADH + 7 H+ -> 17,5 ATP

• 8 Acetyl-CoA -> 80 ATP

• abzüglich 2 ATP für die Aktivierung

-> 106 cytoplasmatisches ATP

Pro Reaktionszyklus (Verkürzung um 2C Atome)

• 1 FADH2 > 1,5 ATP

• 1 NADH + H+ > 2,5 ATP

• 1 Acetyl-CoA > 10,0 ATP (Citratcyclus)

zusätzlich zu den 6 Enzymen der ß-Oxidation gesättigter FS

• Abbau ungesättigter FS: cis-∆³-Enoyl-CoA-Isomerase

• Letzter Schrit der ß-Oxidation liefert Acetyl-CoA (C2) und Propionyl CoA (C3)

• Propinyl-CoA wird zu Succinyl CoA umgewandelt

• Succinyl-CoA wird in den CC geschleust

• CoFaktoren Biotin & Vitamin B12 (Cobalmin)

• Planzen & Bakterien

• Tiere können Fettsäuren nicht in Glucose umwandeln

• Acetyl-CoA & Glyoxylat über Malat in Oxalacetat umgewandelt

Ketonkörper = wasserlösliche, transportable Form von Acetyleinheiten

Bei Glucosemangel (Fasten oder unbehandelter Diabetes) liefert die Leber Ketonkörper an periphere Gewebe

AcetylCoA -> Citratzyklus

1. Aktivierung - Bildung Thioesterbindung mit Coenzym A über Acyl-CoA-Synthetase an äußerer Mitomembran

   Fettsäure + CoA + ATP <-> Acyl-CoA + AMP + PPi

1. Transport - in mitoMatrix über Carnitin-Acyltransferase (Carnitin-Shuttle) aus Mito cytoplasma in Matrix, Bildung Acylcarnitin geschwindigkeitsbestimmender Schritt (mittlere Fettsäuren C8 & C10 kein Carnitin benötigt, >C18 -> Peroxisomen)

   Carnitin + Acyl-CoA <-> Acylcarnitin + CoA

2. Oxidation - Acyl-CoA-Dehydrogenasen, FAD Co-Faktor

   Acyl-CoA + E-FAD -> trans-∆²-Enoyl-CoA + E-FADH2

3. Hydratisierung - der DB zwischen C2 & 3, Enoyl-CoA-Hydratase

   trans-∆²-Enoyl-CoA + H2O <-> L-3-Hdroxyacyl-CoA

4. Oxidation - L3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, Umwandlung Hydroxylgruppe C3 in Ketogruppe, NADH ensteht

   L-3-Hydroxyacyl-CoA + NAD+ <-> 3-Ketoacyl-CoA + NADH + H+

5. Spaltung - ß-Ketothiolase

   3-Ketoacyl-CoA + CoA <-> Acetyl-CoA + Acyl-CoA

• Keine Neusynthese von Kohlenhydraten aus Acetyl-CoA

• Acetyl-CoA wird im Citratzyklus vollständig oxidiert

• Enzyme des Glyoxylatzyklus fehlen, die in Pflanzen und Bakterien Acetyl-CoA und Glyoxylat über Malat in Oxalacetat umwandeln können

Hungerzustand -> Oxalacetat für Glucose Synthese zuständig -> steht nicht zur Kondensation mit Acetyl-CoA zur Verfügung

• Acetyl-CoA zur Bildung von Acetacetat, D-3-Hydroxybutyrat & Aceton umgeleitet (Ketonkörper)

• Acetacetyl-CoA reagiert mit Acetyl-CoA & H2O -> 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) & CoA

• HMG-CoA wird in Mitos in Acetyl-CoA und Acetacetat gespalten, Im Cytoplasma zu Mevalonat

1) Schrittmacherreaktion: Bildung Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA via Acetyl-CoA-Carboxylase mit Biotin als CoFaktor

Acetyl-CoA + ATP + HCO3- -> Malonyl-CoA + ADP + Pi + H+

2) Startmolekül: Acetyl-CoA & Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebunden, Acetyl-Transacylase

Acetyl-CoA + ACP <-> Acetyl-ACP + CoA

3) Verlängerungsbaustein: via Malonyl-Transacylase

Malonyl-CoA + ACP <-> Malonyl-ACP + CoA

4) Kondensationsreaktion: ß-Ketoacyl-Synthase

Acetyl-ACP + Malonyl-ACP -> Acetacetyl-ACP + ACP + CO2

5) Reduktion: ß-Ketoacyl-Reduktase

Acetacetyl-ACP + NADPH + H+ <-> D-3-Hydroxybutyryl-ACP + NADP+

6) Dehydratisierung: 3-Hydroxyacyl-Dehydratase

D-3-Hydroxybutyryl-ACP <-> Crotonyl-ACP + H2O

7) Reduktion: Enoyl-Reduktase

Crotonyl-ACP + NADPH + H+ -> Butyryl-ACP + NADP+

• Carnitin Shuttle (Carnitin-Acyltransferase) für aktivierte C12-C18 Fettsäuren

• Bildung Acylcarnitin Schrittmacherreaktion der Fettsäureoxidation

Acetyl-CoA aus der Fettsäureoxidation reagiert mit Oxalacetat und tritt in den Citratzyklus ein

• nur möglich wenn ausreichend Oxalacetat aus Kohlenhydratabbau vorhanden

• Propionyl-CoA + CO2 + ATP + H2O -> D-Methylmalonyl-CoA + ADP + Pi

  Propionyl-CoA-Carboxylase, ATP verbrauch, Biotin

• D-Methylmalonyl-CoA -> L-Methylmaolonyl-CoA

  Methylmalonyl-CoA-Racemase

• L-Methylmaolonyl-CoA -> Succinyl-CoA

  L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, Vitamin B12

• Mangel an Glucose/Pyruvat (Hungerzustand/Diabetie)

• aus Acetyl-CoA werden Ketonkörper (Acetacetat und D-3-Hydroxybutyrat) gebildet; Aceton entsteht durch spontane Decarboxylierung von Acetacetat

• Oxidation von D-3-Hydroxybutyrat zu Acetacetat entsteht NADH > 2.5 ATP

• Succinly-CoA > Succinat; eine Substartkettenphosphoylierung wird «geopfert» für die Bildung von Acetacetyl-CoA (Aktivierung von Ketokörper)!!!

• Acetacetat> 2 Acetly-CoA

• je Acetyl-CoA10 Moleküle cytoplamatisches ATP

• 21,5 ATP (cytoplasmatisch)

Schritt 1:

Acetyl-CoA + ATP + HCO3- -> Malonyl-CoA + ADP + Pi + H+

Katalysiert durch Acetyl-CoA-Carboxylase gebunden an Biotin als Co-Faktor

• Inaktivierung über Phosphorylierung bei geringer Energieladung, Glukagon & Adrenalin verstärken via Signalkaskaden Phosphorylierung, Insulin stimuliert PP2A - dephosphoryliert Carboxylase & Induziert dessen erhöhte Genexpression

• Allosterische Aktivierung durch Citrat (Polymerisierung), Viel Citrat wenn Acetyl-CoA & ATP hoch

ATP-Citrat-Lyase

Citrat + ATP + CoA + H2O <-> Acetyl-CoA + ADP +Pi + Oxalacetat