BC 9. Signaltransduktion

• Bindung Ligand führt zur Konformationsänderung der intrazellulären Schleifen & des C- terminalen Endes

• aktivieren heterotrimere G-Proteine: Ga katalytische Untereinheit, Gß/y regulatorische Untereinheiten

• G-Protein Familien: Gs - Aktivierung Adenylatcyclase, Gi - Inhibition der Adenylatcyclase, Gq - Aktivierung der Phospholipase C, G12/13 - Aktivierung der Rho-Proteine & Rho-Kinasen

• Adrenalin Ligand bindet an 7 TM-Rezeptor -> Aktivierung G-Protein -> Aktiviert Adenylatcyclase (ATP -> cAMP) -> cAMP aktiviert Proteinkinase A

C-katalytische Untereinheit, R-regulatorische Untereinheit mit cAMP Bindedomänen

• inaktiv Tetramer R2C2 -> + 4 cAMP -> aktiv 2 freie C-Untereinheiten & cAMP-R2 Komplex

• Regulation Glykolyse (Leber) durch Tandem Enzym

• Mobilisierung Triacylglyceride im Fettgewebe

• Aktivierung Transkriptionsfaktoren (Bsp: CREB)

• 7 TM-Rezeptoren aktivieren PLC

Angiotensin + Angiotensin II Rezeptor -> aktivierter Rezeptor -> aktiviertes G-Protein (Gaq) -> aktivierte Phospholipase C -> Erhöhte DAG & IP3 -> -> Regulation Blutdruck

• Katalysereaktion PLC:

Phosphatodylinositol (Phospholipid) -> PIP2 (über Lipidkinasen)

PIP2 -> DAG (Diacylglycerin) + IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) (über Phospholipase C

• Phosphoinositidkaskade:

IP3 löst die Freisetzung von Ca2+ -Ionen aus -> PKC wird durch DAG und Ca2+ aktiviert

Insulinrezeptor: Extrazelluläre Ligandbindedomäne, Transmembrandomäne, Intrazelluläre Domäne mit Kinaseaktivität

• Insulin + Insulinrezeptor (gegenseitige Phosphorylierung) -> aktivierter Rezeptor

• Rezeptor phosphoryliert IRS Proteine -> Bindung Phosphoinositid-3-kinase (PI3K)

• PI3K: PIP2 -> PIP3 -> PIP3 aktiviert PDK1 (PIP3-abhängige Proteinkinase) -> phosphoryliert & aktiviert Akt-Proteinkinase

• -> erhöhter Glucosetransport auf Zelloberfläche

Mitogen-activated protein kinase pathway:

• EGF + EGFR (Auto-&transphosphorylierung) -> phosphorylierter EGFR -> Bindung Grb2 & Sos (Guaninexchangefactor)

• Austausch GTP gegen GDP -> Aktivierung Ras (GTPase)

• Aktivierung Raf -> aktivierung MEK -> Aktivierung ERK

• phosphorylierung TFs

• Negative feedback Erk inhibiert Sos-Komplex

• Onkogene konstitutiv aktivierte Mutanten von zellulären Proto Onkogenen

• kodieren für Signalmoleküle, Wachstumfaktoren, RTK, GTPasen, PK, TFs

• Aktivierung durch Punktmutationen (Ras, Raf), Deletionen (Src), Genamplifikation (EGFR, Myc), Chromosomentranslokationen, Integration Promotor/Enhancer long-terminal repeat LTR in Retroviren

Heterotrimere G-Proteine: Heterotrimer (a: katalytische UE, b und g: regulatorische UE), Effektoren von GPCR

Monomere G-Proteine: Monomer, Effektoren von RTK

Gemeinsamkeiten: GTPase Aktivität

→ aktiv im GTP gebundenen Zustand

→ inaktiv im GDP gebundenen Zustand4

cAMP -> Proteinkinase A (PKA)

DAG/ IP3/Ca2+ -> Proteinkinase C (PKC)

Phosphatgruppe führt zwei negative Ladungen in das Substratprotein ein -> Konformationsänderungen, neue Bindungseigenschaften & veränderte Aktivität

→ Ausbildung neuer Wasserstoffbrückenbindungen

→ Regulation der biologischen Funktion eines Proteins

• Phosphorylierung / Dephosphorylierung

• intrazelluläre Lokalisation

• Feedback Mechanismen (positiv/negativ)

• Signaldauer

• Signalintensität

• Adaptorproteine

• Gerüstproteine

• Wechselwirkung zwischen Signalwegen

Phosphorylierung -> Ser, Thr, Tyr

Acetylierung -> Lys

Methylierung -> Lys

Ubiquitinierung -> Lys

Carboxylierung -> Glu

Hydroxylierung -> Pro

Myristoylierung -> Gly