Karteikarten Sophia

Sicherheit des Arzneimittels

Schnell auf dem Markt

Deletion : Verlust von Chromosomenstücken

Duplikation: Verdopplung

Inversion: Umkehrung um 180 Grad

Insertion: Einschub

Translokation: Umlagerung, Austausch

Ringchromosomen: Folge einer Reparatur von Bruchenen innerhalb eines Chromosoms

Isochromosomen: Chromosomen mit kurzen oder langen Armen

Von prominenten Ärzten aufgrund von eigener und überlieferter Erfahrung empfohlen

Frühes Beispiel für “Eminenz-based-medecin”

Heute nachweislich keinen Stellenwert mehr

Ursachen für Fehleinschätzung:

Historische Überlieferung (Tradition kann nicht falsch sein)

Selektives Gedächtnis für erfolgreiche Heilungen (Erinnerungsbias)

Sedation: subjektive Besserung bei PatentInnen (aber höhere Mortalität)

Placeboeffekt

Erfindung der klinischen Studie:

Retrospektive statische Analyse (Corbett)

Randomisierte prospektive Vergleichsgruppen (Hamilton)

Früher vs später Aderlass (Louis)

Expertenmeinung vs systematische Analyse

Tödlich oder lebensbedrohend

Führt zu Arbeitsunfähigkeit oder dauerhafter Behinderung

Erfordert Stationäre Behandlung

führt zu kongenitalen Anomalie/Geburtsdefekt

Normalerweise können Bakterien Histidin zur Preoteinsynthese selbst herstellen.

Man nimmt Bakterien die aufgrund einer Mutation kein Histidin herstellen können.

Auf einem Medium ohne Histidin können diese nicht wachsen.

Wenn der beigefügte Arzneistoff mit der DNA iinterargiert, kommt es irgendwann zur Rückwärtsmutation, bei der die Histidin-los Funktion rückgängig gemacht wird.

Um auszuschließen, dass es von Natur aus zu einer Rückwärtsmutation gekommen ist wird eine positiv und negativ Probe durchgeführt.

Meerschweinchen, Hunde, Frettchen, Kanninchen, Affen

Nicht an Mäusen und Ratten, da diese wenig bis keine hERG Kanäle besitzen und die Erregungsweiterleitung anders stattfindet

Kardiovaskuläres System: Blutdruck, Herzfrequenz, EKG

Respiratorisches System: Stemfrequenz, Sauerstoffsättigung

ZNS: Aktivität, Verhaltensänderung, Koordination, Körpertemperatur

Akute Effekte auf die Funktion vitaler Organsysteme vor Beginn der Phase-I-Studien

Chronische Effekte auf die Struktur vitaler Organe Vor und während der klinischen Entwicklung

Querschnittsstudie: Wie viel % der Pharmaziestudierenden haben einen Vitamin D Mangel?

Fall-Kontrolle-Studie (case-control-study)

Kohortenstudie (cohort study): z.B. Framingham Study, Welche Risikofaktoren führen zu einer kardiovaskulären Erkrankung?

Herzinsuffizienz ist 20% weniger als relatives Risiko

Seltene weniger schwere Krankheit: 1 Person von 100 bekommt die Krankheit, betrifft sehr wenige Personen, 20% Risikoreduktion

Deshalb NNT: Wie viele Patienten muss man behandeln bis eine Person nicht den primären Endpunkt nicht erreicht?

Randomized

method used to generate Sequenz of randomization

Double blind

Method of Double blinding

Description of withdrawals and dropouts

Punkt Abzug if method of randomization und if method of Double blinding was inappropriate

Double dummy Prinzip z.B. orales Placebo, intravenös Wirkstoff und anders herum

Hilft bei Reizdarmsyndrom selbst wenn der Patient weiß, dass er ein Placebo bekommt?

Hilft besonders bei subjektiv einschätzbaren Symptomen z.B. Angst, Depression

Selbst Beschäftigung mit Patienten kann Placeboeffekt bewirken

Homöopathie

Diabetes mellitus: Inhibition von SGLT2 Kanälen hemmt die Rückresorption von Natrium und Glucose aus dem Harn ins Blut. Positive kardiovaskuläre Effekte

SGLT2 Inhibitor Canaglifozin wurde inspiriert von Phlorizin aus Äpfeln, Kirschen und anderen Rosaceaen. Phlorizin blockiert SGLT2, aber auch SGLT1.

Ist SGLT2 in der Niere blockiert wird Glucose nicht rückresorbiert. Wird SGLT1 im Darm blockiert, kann Glucose erst gar nicht resorbiert werden und man hat weniger Energie.

Ziel ist nur SGLT1 zu blockieren.

Isolierte Kardiomyozyten die Ca2+ binden und es zur Fluoreszenz kommt. Beispiel Epineprin und Lodocain

Vorteil: hoher Troughput, Messung vieler Zellen gleichzeitig, Auswertung mit KI

In vitro: Zellkulturen

In vivo: Erythrozyten aus dem Knochenmark

Im Stadium der Metaphase

Zugabe einer hypotonen Lösung, welche die Zellen aufquellen lässt und beim Auftropfen auf den Objektträger zum Platzen bringt. Gestreut und wenig überlappend

Einfärben

Absolutes Risiko

Relatives Risiko

Oder Ratio

NNT (Number needed to treat)

NNH (Number needed to harm)

Dauer toxikologischer Studien:

Akut: 1 Einzeldosis

Subakut: 2-4 Wochen

Subchronisch: 13 Wochen

Chronisch: 6-12 Monaten

Kanzerogenitätsstudien: 2 Jahre (gesamte Lebenszeit der Tiere)

Die Dauer ist so lang (oder länger) wie der beabsichtigte klinische Einsatz.

Energiemanagement

Mentale Störungen beim Fötus, da plazentagängig

QT-Intervall steht für Depolarisation und Repolarisation

Je schneller das Herz schlägt, desto kürzer QT-Intervall

Qt-Intervall bei Männern <430ms

QT-Intervall bei Frauen <450ms

Frauen sind anfälliger für das Long QT Syndrom und erleiden mehr stille Herzinfarkte und Schlaganfälle

1. Auswahl der Teilnehmer (Selektionsbias): Bedeutung von Randomisierung

2. Erhebung der Endpunkte (measurement bias oder Messungsbias) -> multizentrische Studien

3. Verlust von Teilnehmern in Studie (attrition bias oder Verschleißbias)

4. Datenanalyse (zb Auschluss bestimmter Datensätze)-> kleine Firmen sind verleitet zu schwindeln

5. Dateninterpretation, darstellung (reporting bias)-> zb Arzneimittelstudie einer Firma

6. Publikationsbias zb häufig nur erfolgreiche Studien publiziert-> jede Studie muss vorab registriert werden

Führen zu Magen-Darm Ulzera und saueres Aufstoßen.

Studie durchgeführt, bei den Schmerzpatienten sind mehrere Herzinfarkte aufgetreten

FDA führte eine Metaanalyse durch: das neue Medikament (Orphicoxid, mittlerweile vom Markt genommen) führte zu kardiovaskulären Erkrankungen

Unternehmen wurde gezwungen von der EMA eine Studie durchzuführen, in dessen Mittelpunkt das cardiovasculäre Risiko stand. Die Studie musste abgebrochen werden, weil sie zeigte, dass das Arzneimittel zu Herzinfarkten führt.

Verapramil (Ca2+-Kanalblocker) führt zu einer Verkürzung des AP

Verapramil blockiert auch den hERG-Kanal

da es auch Ca2+ blockiert, führt das zu keinen kardialen Nebenwirkungen (Multikanaleffekt)

Durch Vorwärtsmutation oder Rückwärtsmutation (gain of function mutation)

Am häufigsten wird der Ames Test angewendet

EBM ist die Überschneiding von dem Wissen aus Studien, Expertenmeinung vom Arzt und Erfahrung der Patienten.

Asking

Acquiring

Appraising

Applying

Assess

Numerische: Monosomie, Trisomi, Polyploedie

Strukturell: Deletion, Duplikation, Inversion: Umkehrung um 180°, Insertiono Translokation, Ringchromosomen, Isochromosomen

Die meisten Arzneistoffkandidaten scheiden vor Phase 1 aus.

Phase 0: 10-15 Personen, Test mit subtherapeutsichen Dosen (Microdosing)

Phase 1: 20-100 Personen, Erstmalige Anwendung an gesuunden Probanden

Phase 2: 100-500 Personen, Überprüfung des Therapiekonzepts, Bestimmung der geeigneten Therapiedosis

Phase 3: 1000 Personen, Signifikanter Wirksamkeitsnachweis und Marktzulassung der Therapie

Phase 4: 1000 bis Millionen

alle schweren UAW

UAW von neu eingeführten Subastanzen (bis fünf Jahre nach Zulassung)

alle bisher unbekannten UAW

alle UAW bei Kindern

verzögert auftretende UAW

zunehmend häufiger auftretende UAW

Medikationsfehler

Erythrozyten (in vivo) aus dem Knochenmark oder Zellkulturen (in vitro), werden unter dem Mikroskop -> Chromatogramm wird untersucht

Experimentelle Studien:

Randomisiert-kontrollierte Studie

Nicht Randomisiert 

Beobachtungsstudien/Epidemiologische Studien:

Deskriptive Studien= Fallberichte

Analytische Studien: Kohorten Studie, Case-Controll-Studien, Querschnittsstudien

Studien untersuchen die Sicherheit in Pase II und die Wirksamkeit in Phase III.

kontrolliert

randomisiert

mono- und multizentrisch

verblindet (einfach oder doppelt blind)

Ein- und Ausschlusskriterien für die Teilnahme

primärer Endpunkt (Outcomeparameter)

sekundärer Endpunkt

Die Anzahl an Patienten, die man behandeln muss, bis einer geheilt ist. Diese Zahl beträgt fast nie 1.

Placebo: impliziert erwünschte Wirkung

Nocebo. impliziert unerwünschte Wirkung

Placeboeffekt bei subjektiven Eindrücken, persönlichen Eindrücken/ Einschätzung z.B. Migräne, Stärke des Schmerzes (Opioid- und Cannabinoid-System), Depressionen, Schlafstörungen, Gefühle wie Angst.

Kein Placeboeffekt zu beobachten bei: Cholesterinsenkern, Blutdrucksenkern oder Tumortherapeutika

Zusammenfassung: Placeboeffekt bei subjektiver Datenerhebung

zusätzliche, vom Zellkern getrennte Kerne, die während der Telophase der Mitose oder Meiose aus Chromosomen-Bruchstücken durch spontane oder experimentiell herbeigeführte Strukturänderungen entstehen

Man stell den S9 Extrakt her. Man entnimmt die Leber einer Ratte homogenisiert sie, sodass die Leberenzyme frei vorliegen. Dieser Leberextrakt wird zusammen auf das Medium ohne Histidin in die Petrischale gegeben und der Arzneistoff wird auch hinzugefügt.

Nachteile:

• Dieser Test liefert häufig verzerrte Ergebnisse, weil die Enzyme in der Leber nicht alle gleichermaßen stark freigesetzt werden würden.

• Bakterien sind nicht diploid -> Es könnte nicht nur ein Gen mutieren sondern es könnte zu einer Chromosomenabberation kommen.

• Non coding Bereiche-> man weiß nicht was damit passiert, man weiß nicht was Mutationen darin bewirken, Inrtons -> viel Mutation und Polymorphismen

o Introns -> non coding

o Exons -> coding 

Vorteile: sehr billig, sehr schnell, upscaling

Human Ether-a-Go-Go channel (HERG) 

Hyperaktivität der Motoneuronen in den Beinen von Drosophila (aktiviert durch Ether)

HERG ist verantwortlich für die Depolaristation der Membran.

HERG -> Bindung hERG-centric approach -> Arzneimittel kommt gar nicht auf den Markt wenn es hERG hemmt!

• präklinische Studien: Studienautoren müssen primäre Pharmakodynamik nachweisen = wo an welchem Target wirkt das Arzneimittel

• schon bei in vitro und Tierexperimenten muss der Zulassungsbetreiber Evidenz liefern für die primäre Pharmakodynamik, d.h. an welchem Target und wie wirkt der Arzneistoff. 

• Sekundäre Pharmakodynamik = weitere Targets (off Target Effekte) (nicht die beabsichtigte Wirkung, sondern eine andere), z.B. Opiate führen zur Sedierung (kann gewünscht sein Beruhigung des Patienten, oder unerwünscht keine Fahrtauglichkeit im Straßenverkehr) z.B. Rophikoxid hemmte die Cyclooxigenase (primäre Pharmakodynamik) aber auch off Target Effekte

Während eines langen QT-Intervalls kommt es zu einer sehr schnellen Kontraktion. Das führt zu keiner oder zu einer sehr schnellen Depolarisation der Cardiomyozyten und das führt zu einer kontinuierlichen Kontraktion. D.h. das Herz pumpt nicht mehr sondern ist dauerhaft kontraheirt.

Ermöglicht Testung auf Organebene. Ein isoliertes Herz wird zum Pumpen gebracht. Währenddessen messen Sensoren die Herzfrequenz, Schlafvolumen, Herzminutenvolumen, Auswurfsfraktion, Blutdruck. Warum wird dieser Test durchgeführt? -> Wenn man isolierte Cardiomyozyten betrachtet, kann man nicht sagen, ob der Arzneistoff nicht einen Effekt auf den Sinusknoten oder den AV- Knoten hat.

Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay

Drug effects on multiple human cardiac currents

in silico reconstruction celluar human ventricular electrophysiology

in vitro effects human stem cell derived ventricular myocytes

clinical evaluation unanticipated electrophysiology

Weil schon Tierexperimente eine Reproduktionstoxizität gezeigt hatten

1. Das Knochenmark ist sehr stark durchblutet (hoch vaskularisiert). Dort haben die Erythrozyten eine hohe Exposition gegenüber dem mutagenen Arzneistoff (in wenig Zeit). Frage -> Aber Erythrozyten werden doch mit dem Blut durch den ganzen Körper gepumpt? Gibt es Erythrozyten, die mehr Arzneistoffexposition bekommen können als andere? (4,5 bis 5,5 Liter bei einem, HMV 4-6 L pro min) 

2. Knochenmarkzellen (hämatopoetische Stammzelle) teilen sich sehr schnell. Deshalb sind diese Erythrozyten sehr sensitiv/anfällig für Veränderungen. 

3. Mikronukleus: Anfangs haben die Konchenmarkszellen einen Nukleus. Später geht dieser bei der Ausdifferenzierung von Erythrozyten (Erythroblasten -> Retikulozyten, bei diesem Schritt verlieren sie den ZK). Gibt es jedoch Probleme bei der Teilung der Chromosomen, so bleiben Mikronuklei zurück. Der Maus wird Blut abgenommen und die Mikronuklei sind neben den Erythrozyten unter dem Mikroskop sichtbar. 

4. Weiters wird der Anteil an ausdifferntierten und nicht ausdifferenterten Erythrozyten verglichen.

• Ein Allel gesund

• Ein Allel mutiert

-Wenn TFT das gesunde Allel mutieren lässt, können verscheidene Mutationen entstehen und die Zellen sterben aber in den meisten Fällen nicht ab

-Wenn die Mutation am schon mutieren Allel stattfindet, sterben die Zellen Wären diese Zellen nicht heterozygot sondern homozygot, müsste man beide Allele mutiern lassen um eine loss of function zu erreichen. 

• Glatte Kante nur leichte Mutationen wie Punktmutationen, Basendilatation

• Unebene Kante Chromosomenaberrationen

-genetische Toxikologie misst die Auswirkungen von Schäden oder Veränderungen in der DNA

-wenn DNA beschädigt, kann es:

-> ordnungsgemäß repariert werden, ohne genetische Konsequenzen

->führt zum Zelltod, ohne genetische Konsequenzen

-> DNA wird repliziert, obwohl der Schaden falsch repariert wurde

->nur dritte Konsequenz führt zu Mutationen, DNA-Veränderungen, die durch nachfolgende Generationen von Zellen oder Individuen weitergegeben werden

Weil aus der Luft gegriffene Information, gefährlich ist. vgl. Contergan (Contergan wurde von der EMA zugelassen von der FDA jedoch nicht)

einfach durchzuführen, billig, effizient

ABER: Viele Arzneimittel führen zu positiven Ames Test Ergebnissen z.B. Paracetamol, Aspirin. Dhaer werden immer 3 Tests durchgeführt oder 1 Bakterientest und ein aufwändiger Test auf in-vivo Genotoxizität

Um Veränderungen an Chromosomen aufzuzeigen, dazu muss die Substanz nicht zwingend mit der DNA interagieren, es reicht auch eine Interaktion mit dem Spindelapparat währen der Teilung. 

1. Zellen werden mit Trifluorthymidin behandelt (TKT)

2. Trifluorthymidin wird normalerweise von TK der Thymidin-Kinase metabolisiert, d.h. es wird in die DNA eingebaut und die Zellen sterben ab. 

3. Wenn aber die TK mutiert ist. überleben die Zellen

-genetische Mutationen

-drug induced

-> Skelettmuskulatur: ein AP ist noch nicht zuende, aber es beginnt schon das 2. AP

-> Herzmuskulatur: nur ein AP auf einmal

augmented (dosisabhängig)

bizarre (dosisunabhängig) -> unvorhersebar, hohe Mortalität

chronic (dosis-, zeitabhängig)

delayed (zeitabhängig)

end of use (Therapieabbruch) -> z.B. Opiatentzug

failure (unerwarteter Misserfolg) -> Dosierung erhöhen

Alte Patientin erlitt einen Herzstillstatt Defibrilator QT Intervall betrug 200 ms mehr als der Normalwert Einlieferung in das Krankenhaus QT-Intervall betrug nach 9 Tagen weniger QT Intervall war nach 3 Monaten normalisiert. Das Arzneimittel, welches ein Kaliumkanalblocker war, war dafür verantwortlich gewesen, es hatte eine Halbwertszeit von 10 Tagen. K+-Kanäle sind verantwortlich für die Repolarisation.

Arzneimittelinduziertes Long QT-Syndrom. Aber das Long QT-Syndrom tritt bei Cisapride nur auf, wenn der Patient zusätzlich an einem Polymorphismus an den K+ Kanälen leidet.

Eine 85-jährige Frau nahm 400mg Moxifloxacin oral gegen ihre Unterarm Cellulitis. Nach sechs Tagen zeigte sich ein verlängertes QT Intervall von 523ms mit eienr Hersfrequenz von 40 beats/min. Davor zeigte sich ein normales Intervall von 460ms mit einer Herzfrequenz von 72 beats/min. Sechs Tage nach der Therapie zeigte sich erneut das normale Intervall.

Mit dieser Methode misst man die elektrische Spannung eines oder mehrerer Ionenkanäle.

Man injeziert eine Micropipette in die Zelle und entfernt eien Ionenkanal.

normalerweise Vorwärtsmutation

Basenpaar-Substitution und Frameshift

Messungen sind aufgrund der größeren Komplexität im Vergleich zu Prokarioten erforderlich.

diploid (zwei Kopien jedes Gens)

enthalten codierende und nicht-codierende Zellen

dominate Form kann expremiert werden, während rezessiv nicht exprimiert wird

homozygot, heterozygot, hemizygot

Option 1

Chromosomenschäden: in vitro Metaphasen-Chromosomen-Abberationstest oder Mikronukleustest oder Maus-Lymphom-TK-Gen-Mutations-assay

Option 2

in vivo Genotoxizität in zwei verschiedenen Geweben testen:

Mikronuklei in hämatopoetischen Zellen und ein DNA-Strangbruchassay in der Leber

Vorteil von Stammzellen bei den in vitro Experimenten: gleiche Proteinsequenzen wie bei Menschen, weil es sich um menschliche Zellen handelt. 

Mäuse: 20c pro Tag kostet das Futter, der Käfig und die Reinigung des Käfigs pro Tag -> bei ein paar 1000 Mäusen ca. ein paar Hundert Euro pro Tag. 

• Mäuse und Ratten -> Metabolismus 

• Meerschweinchen und Hunde -> Kardiotoxizität

in vitro:

Vorteile:

ethisch akzeptiert

relativ günstig

relativ kurze Durchführungszeit

möglicher Einsatz von HTS

geringe Mengen an Testmaterial

Nachteile:

chronische Effekte können nicht untersucht werden

kinetische Effekte sind ausgeschlossen

1. Na+ Einstrom in die Zelle -> -80-> +60 mV

2. Sannungsabhängige Ca2+ Kanäle -> Ca+ strömt in die Zelle, Muskelkontraktion und Verlängerung des AP! -> z.B. kann durch Arzneimittel induziert sein

3. K+ Kanäle -> mehrere Typen Ikr (r= Repolarisation) K+ fließt aus der Zelle, Das stoppt das Aktionspotential

Das Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung nimmt ab, gleichzeitig nimmt das Risiko für gastrointestinale Blutungen zu. wenn kerngesunde Personen ohne Risikofaktoren für KHK Aspirin präventiv nehmen -> ist die NNH (number needed to harm) größer als die NNT!

Ja das Cannabinoid- und Opioidsystem sind am Placeboeffekt beteiligt. Erwartungshaltung hat molekulares und anatomisches Korrelat im Gehirn

Wir betrachten funktionale Kardiotoxizität: Kontraktion, Herzfrequenz, Arrhythmie… aber z.B. Remodelling und Entzündung ist systemisch bedingt Der in vitro Cardiotoxizitätstest wird als erstes durchgeführt! 60% der Arzneimittel wurden aufgrund von Cardiovaskulären Nebenwirkungen vom Markt genommen. Die anderen Anteile entfallen auf Leber oder Nierenschäden und Andere

systematische Reviews von RCTs

individueller RCT in hoher Qualität

systematsiche Reviews von Kohortenstudien

individuelle Kohortenstudie oder RCT geringer Qualität

systematsiche Reviews von Case-Control Studien

individuelle Case Control Studie

Fallstudie oder Kohorten/Case Control Studie von schlechter Qualität

Expertenmeinung

-in Frankreich

-Medikament zur Behandlung von Schilddrüsenhormonmangel

-veränderte Zusammensetzung, die nicht genügend kommuniziert wurde + mediale Verbreitung über das Auftreten ungewöhnlicher Symptome-->Abschwächung des Placeboeffekts und Auftreten neuer Symptome bzw Verschlimmerung leichter Symptome

1. Bestimmung von NOAEL

2. Umrechnung von NOAEL in HED

3. HED aus dem am besten übertragbaren Tiermodell

4. Auswahl der Sicherheitsfaktoren und Berechnung HED x SF = MRSD

5. überlegen ob MRSD verkleinert werden sollte

Nein, das hängt vom Arzneimittel ab. Z.B. Loakalanästhätika sind nicht für den chronischen Gebrauch vorgesehen.

Terodiline (Anti-Muscarin-Rezeptor)

Astemizole (Anti-Histamin-Rezeptor)

Miberfradil (Anti-Hypertensive)

Terfenadine (Anti-Histamin)

Grepafloxacin (Antibioticum)

Cisapride (Promotility)

Levomethadyl (Analgesic)

Menschen, die keine Schilddrüsenfunktion haben, aufgrund von einer Autoimmunerkrankung oder weil die Schilddrüse wegen eines Tumors entfernt werden musste, müssen lebenslänglich Schilddrüsenhormonpräparate nehmen. Die Therapeutische Breite, der Schilddrüsenhormone ist sehr gering. Es kam zu einer Änderung der Hilfsstoffzusammensetzung, das führte zu zahlreichen Beschwerden seitens der Patienten. Die Wirkstoffkonzentration im Blut der Patienten war unverändert, aber es kam zu Nebenwirkungen. Wahrscheinlich handelte es sich um einen Noceboeffekt.

-größter Anteil der Chromosomenveränderungen 

-Monosomien (Fehlen eines einzelnen Chromosoms zb Turner-Syndrom)

-Trisomien (Auftreten eines zusätzlichen Chromosoms zb Down-Syndrom)

-Polyploidien (Vervielfältigung des Genoms zb Ullrich-Turner-Syndrom)

Suche nach Wirkstoff oder Target

Vorraussetzung Wirkstoff:

nur Interaktion mit Zielstruktur

keine Interaktion mit menschlicher DNA

gute pharmakokinetische Eigenschaften

Screening tausender Moleküle (HTS)

Modifizierung für bessere Aktivität und weniger UAW

Potentiell neue Subastanzen:

Labortests zur Untersuchung von Reinheit, Stabilität, Haltbarkeit

Toxikologiestudien (Tierstudien)

Ziele:

Identifizierung möglicher Toxikologischer Effekte

Übertragung der nicht-klinischen Daten aus Tierstudien auf Menschen

Hilfestellung beim Umgang mit möglichen Risiken

Anforderungen:

Identifizierung von Organen mit Gefährdungspotential

Identifizierung klinischer Parameter für ein mögliches Monitoring

Identifizierung gefährdeter Populationen

Untersuchung des toxischen Wirkmechanismus

low dose :

niedrige Dosis die ausreicht um pharmakodynamische wirkung oder den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, die mit der beabsichtigten klinischen Verwendung vergleichbar ist

high dose:

hohe Dosis auf die die Zielorgan Toxizität begrenzt werden kann

für akute, subchronische und chronische Toxizitätsstudien werden Grenzdosierungen von 1000mg/kg/Tag für Nagetiere und Nichtnager als angemessen erachtet

intermediate dose:

das mittel aus hoher und niedreiger Dosis

Tierarten: most-human-like-species

Anzahl der Tierarten: bei wiederholter Verabreichung sind Toxizitätsstudien an zwei Säugetierarten durchzuführen, davon muss eine ein Nicht-Nagetier sein

Geschlechter: gleiche Anzahl männlich, weiblich