Teil 3

• GTMP: Gentherapeutika; die aktive Substanz ist eine rekombinante Nekleinsäure

• CTMP: Somatische Zelltherapeutika; Wirkungsweise über Zellen oder Gewebe (autolog oder allogen)

• TEP: Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte; Wirkungsweise über Zellen oder Gewebe

• GMC: Gentechnisch modifizierte Zellen; Wirkungsweise über genetisch veränderte Zellen

• cATMPs: Kombinations-ATMPs; Kombinationsprodukt aus Medizinprodukt + Zellen oder Gewebe (lebend und nicht-lebend)

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen sind T-Zellen, die genetisch verändert wurden, um einen künstlichen T-Zellrezeptor, der an Tumorantigen binden kann, zu exprimieren. Diese CAR-T-Zellen können dann zur Immuntherapie zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.

Die GMP-Anforderungen für ATMPs sind im EU-GMP leitfaden Teil IV geregelt.

• Es muss als individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten ärztlich verschrieben werden

• Es wird nach spezifischen Qualitätsnormen nicht routinemäßig hergestellt

• wird in einer speziealisierten Einrichtung der Krankenversorgung angewendet

• wird unter der dierekten fachlichen Verantwortung eines Arztes angewendet

• wird in so geringen Umpfang angefordert, hergestellt und angewendet, dass nicht zu erwarten ist, dass hinreichend klinische Erfahrung gesammelt werden kann, um das AM umfassend bewerten zu können

• ATMPs mit Marktzulassung: werden von der EMA zentral zugelassen

• ATMPs im Krankenhaus: nur nationale Zulassung durch das PEI

• ATMPs für klinische Studien: Antrag auf Genehmigung und Zulassung beim PEI

Das CAT verfasst zu jedem ATMP einen Gutachten-Entwurf für den Ausschluss von Humanarzneimitteln (CHMP), ist an der Zeertifizierung, von ATMPs für kleine und mittlere Unternehmen beteiligt. Zusätzlich verfasst das CAT wissenschaftliche Empfehlungen zu allen Fragen die ATMPs betreffen und gibt Einschätzungen zur Klassifizierung und Evaluation von ATMPs ab.

• eine aseptische Produktion ist meist unumgänglich

• geringe Haltbarkeit des ATMP

• geringer Herstellungsumpfang

• Standartisierung der Herstellungsverfahrens ist schwer umsetzbar, da Zellen und/oder Gewebe verarbeitet werden

• Unterschiedliche Qualität des Ausgangsmaterials

Der RBS erlaubt es dem Hersteller die organisatorischen, technischen und strukturellen Maßnahmen zu entwickeln und deren Umfang festzulegen, um GMP Prinzipien bei der Entwicklung/Herstellung von ATMPs einzuhalten. Dadurch wird die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von ATMPs sichergestellt.

Der Hersteller ist dafür verantwortlich ist, die Kontroll- und Vorbeugungsmaßnahmen zu treffen, die im Hinblick auf die spezifischen Risiken des Produkts und des Herstellungsprozesses erforderlich sind. Diese Risiken und die dazu getroffenen Maßnahmen werden über den PBS formal definiert und dokumentiert.

• Die Räumlichkeiten müssen für die Herstellung geeignet sein.

• Pausen und Toilettenräume müssen separiert sein.

• Es sollte ein Sperrlager vorhanden sein.

• Die Lagerräumlichkeiten sollten in die verschiedenen Bereiche, u.a. in die Bereiche Waren in Quarantäne, freigegebene Waren, zurückgewiesene Waren und gesperrte Waren unterteilt sein.

• Räume der Qualitätskontrolle müssen von der Produktion separiert sein und für die vorgesehenen Prüfungen geeignet sein.

• Die Produktion muss räumlich oder organisatorisch von anderen Bereichen getrennt sein.

• Die aseptischen Bearbeitungsschritte müssen in Reinraumklasse A erfolgen, die von Reinraumklasse B umgeben ist.

Für jede einzelne Charge muss ein Herstellungsauftrag vorliegen.

Es muss eine vollständige Chargen-Dokumentation vorliegen.

Die Spezifikationen müssen an den Entwicklungsstand des Produktes angepasst sein, wobei für zugelassene Produkte eine umfassende Spezifikation vorliegen muss.

Die Qualität von Materialien, Ausgangs- und Rohstoffe müssen über 30 Jahre vollständig nachverfolgbar dokumentiert sein.

Eindeutige dokumentierte Quelle

Eindeutige dokumentierte Kultivierungsbedingungen, Methodenbeschreibung bei Isolation von Zellen, Prozessbeschreibung zur Generierung von Zellen/Zelllinie

Dokumentiert kontrollierbare Risiken

Angemessene Qualität für den Produktionsprozess

Besondere Anforderungen an Zellbanken (falls verwendet)

Die Verwendung von Zellen, die außerhalb einer GMP-Umgebung separiert/isoliert und konserviert wurden, ist möglich, wenn die Qualität des Ausgangsmaterialien über eine Risikoanalyse und entsprechende Maßnahmen abgesichert wird.

Nicht unter GMP Bedingungen erstellte, aber bestehende Zellbanken und eingelagerte Virus-Herstellungen sind in der Entwicklung zulässig, wenn fehlende Information durch ausreichende Charakterisierung ersetzt werden kann.

• Durch eine Prozessvalidierung der Routineproduktion mittels 3 aufeinanderfolgender Chargen.

• Durch Validierung mit Ersatzmaterial, beispielsweise repräsentativen Zellen.

• Durch eine Prozessbegleitende Validierung in begründeten Fällen (z.B. bei saisonaler Verfügbarkeit).

• Durch eine kontinuierliche alternative Validierung mit Qualitätsmarkern, die kritische Qualitätsattribute des Freigabeprozesses widerspiegelt.

(A) Endotoxintest

(B) Serologie

(C) Mykoplasmentest

(D) Gram-Färbung

(E) Virus NAT

(F) Funktionstest

(G) Sterilitätstest

Mit dem Begriff Spezifikationen sind Festlegungen von Anforderungen bzw. Akzeptanzkriterien gemeint, denen das Produkt selbst, aber auch die Ausgangsstoffe und die Zwischenprodukte entsprechen müssen.

• Identität

• Reinheit

• „Funktion oder Potency“

• Verunreinigungen

• Lebensfähigkeit (nach dem Auftauen)

• Zellzahl/Dosis

• Prozentsatz der genetisch modifizierten Zellen (bei Ex-vivo-Ansätzen)

• Vektor/Plasmid-Kopienzahl pro Zelle

• Zytotoxizitätstests (CD107 (T-Cells, Vesikel),( Zell-Assays)

• Zelldifferenzierung (FACS, Zell-Assays / ELISA, PCR)

• Suppression (Mixed Lymphocyte Reaction (MLR), MSC-Induced Suppression)

• Migration (Scratch Assay, CCR7 (DC + T-Cells)

• Was wird produziert?

• Wieviel wird produziert?

• Welche Raumgrößen sind für die Prozesse notwendig?

• Wie sind Räume und Prozesse bestmöglich aufeinander abzustimmen?

• Welche Geräte werden benötigt?

• Wie kann man die Raum Kaskade optimieren?

• Welche Warenflüsse, Personalflüsse, Produktflüsse, Abfall und Entsorgungsflüsse müssen berücksichtigt werden?

Apherese, Zellseparation, Stimulation und Expansion, Genetische Modifikation, Charakterisierung und Reinfusion