Die Krebsarten
- Sarkome = aus mesenchymalem Gewebe
- Karzinome = aus epithelialem Gewebe
- Melanome = aus Melanozyten
- Retinoblastome = aus Zellen der Retina
- Neuroblastome = aus Neuronen
- Glioblastome = aus Gliazellen
- Leukämien = aus hämatopoetischen Zellen
- Lymphome = aus hämatopoetischen Zellen
Ursachen der Krebsentstehung
- Resultat einer Serie somatischer Mutationen
- in einigen Fällen mit ererbter Prädisposition
- jeder Tumor ist individuell
=> kann als natürlicher evolutionärer Prozess auf Körperebene angesehen werden
Die Entwicklung von Krebs
- Mehrschrittiger Prozess
- Grund: Überlappende Schutzmechanismen (z.B. DNA-Reparatur oder Apoptose)
=> Durchschnittlich 6 -7 Mutationen in einer Zelle nötig um Epithelzelle => invasives Karzinom
=> Daher Tumore meist erst im fortpflanzungsfähigen Alter
- Die Wahrscheinlichkeit für 6 solcher Mutationen liegt theoretisch bei 10-29 => sollte also super selten sein
=> Begünstigende Mechanismen für Tumorentstehung
a) Mutationen verstärken Zellproliferation
-> Vergrößern Zielpopulation für weitere Mutationen
b) Mutationen verändern Genomstabilität
->Z.B. Mutation in DNA-Reparaturmechanismus
Erhöhte Mutationsrate auf DNA Niveau und chromosomalem Niveau
Tumorentwicklung
Entwicklung geschieht in Stadien
Tumore weisen eine starke zelluläre Heterogenität auf => wichtig für genetische Untersuchungen
Welche Zielgene gibt es für die Tumorentstehung?
- Onkogene
- Tumorsupressorgene
- DNA-Reparaturgene (Mutatorgene)
Mutationsarten in Krebszellen
- Aneuploidie
- Translokation
- Chromosomale DNA-Amplifikation
- Somatische Punktmutation
- Insertion exogener viraler Sequezen
- Epigenetische Veränderungen => können durch Medikamente beeinflusst werden
Onkogene
- Aktivieren Zellteilung => Tumorentstehung
- Dominant
- Aktivierende (gain-of-function) Mutationen
- Proto-Onkogene (zelluläre Onkogene) = Gen ohne Mutation => normale Funktion
Achtung Neu:
- Onkogene óaktivierte Onkogene
Tumorart: Virus induzierte Tumore
- Spielen beim Menschen nur untergeordnete Rolle
- Ausnahmen:
o Pipilloma-Virus (HPV) bei Zervixkarzinom
o Leberkarzinom nach Hepatitisinfektion
Funktionen von Onkogenen
- Kontrolle der Zellteilung durch Wachstumsfaktoren
- Onkogene haben Einfluss auf die Checkpoints der Zellteilung
o G0 à G1
o G1 à S
o Antagonisten
- Stimulierung der Zellteilung durch Wachstumsfaktoren
- Inhibition durch Antagonisten
Die 6 funktionellen Klassen der Onkogene
I. Wachstumsfaktoren (PDGF)
II. Wachstumsfaktorrezeptoren (PDGF)
III. Transducer (Protein-Kinasen)
IV. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc)
V. Komponenten des Cyclin-Netzwerkes (MDM2)
VI. Apoptoseinhibitoren (BCL2)
Angriffsstelle: Aktivierung eines Wachstumsfaktorrezeptors
Normalerweise löst sich Wachstumsfaktor wieder => viele Mutationen können zu dauerhaft gebundenem Wachstumsfaktor führen
Bsp: Ras-Proteine als Signalüberträger
Mechanismus der Onkogen-Aktivierung
Punktmutationen
- HRAS (Blasen-, Lungen-, Kolonkarzinom, Melanom)
- KIT (Gastrointestinale Tumore)
Ret-Proto-Onkogen
Beispiele der Klinisch interessanten Onkogen-Mutationen
Ph1-Translokation [t(9;22) (q34;q22)]
- Bruchstelle liegt in Onkogen
=> Chronische myeloische Leukämie (90%)
=> Akute lymphatische Leukämie (30-40%)
- Führt zu Fusion zweier Gene
o Chromosom 22: BCR Gen (überall exprimiert)
o Chromosom 9: ABL-Gen (Onkogen)
- Kommt durch Inversion zu Fusionsprotein => ABL-Anteil ist noch aktiv => erhöhte Proliferation
Burkitt-Lymphom
- Durch Translokation hervorgerufen
- MYC auf Chromosom 8 und IGH auf Chromosom 14
- Verlust von Exon 1 von MYC => für Proteinfunktion egal
- Wird nun zusammen mit IGH exprimiert
=> Expression in B-Zellen
Double minutes
- Minichromosomen
o Chromosomenbereiche die 100fach vorliegen
=> Problem wenn es Onkogene sind
Tumorsuppressorgene: two-hit-Hypothese
- Wenn eine Mutation in Keimbahn vorliegt, nur noch eine somatische Mutation für Verlust des Allels (Tumorsupressorgens) benötigt
- Funktionsverlustmutationen
- Rezessiver Effekt – dominanter Erbgang
- Vererbt:
o Keimbahnmutation + somatische Mutation
o Multiple Tumore
o Bilateral
o Frühes Auftreten
- Sporadisch:
o 2 somatische Mutationen
o Einzelne Tumore
o Unilateral
o Spätes Auftreten
CpG-Inseln
- Vor ca. 60% aller Gene (normalerweise unmethyliert)
- Wenn sich Methylierung ausbreitet und Promotor betroffen => silencing der dahinter liegenden Gene
- Mechanismus in Tumorzellen für Inaktivierung von Tumorsupressorgenen
- Hypermethylierung von CpG-Inseln
o In fast allen Tumorgarten nachgewiesen
o Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (BRCA1)
- Genomweite Hypomethylierung
o In verschiedenen Krebsformen nachgewiesen
o Aktivierung unterschiedlicher Onkogene
Gene der DNA-Reparatur
HNPCC, Lynch Syndrom = Dickdarmkrebs
- Autosomal-dominant
- 5-6% der Kolokarzinome
Mikrosatelliteninstabilität
- in Tumoren gibt es vermehrt Mikosatelliten mit unterschiedlichen Längen
Ansammlung von Mutationen
- Mismatch repair
Familiäre Krebssyndrome: Neurofibromatosis
- NF1-Gen ist betroffen
- Autosomal dominant
- 50% Neumutationen
- NF1 Gen
- Erhöht GTPase Aktivität von Ras => wichtig für die negative Regulation der Zellteilung
- NF1 hat sehr hohe Mutationsrate, weil sehr groß (79 Exons)
Familiäre Krebssyndrome: Li-Fraumeni-Syndrom
- Familiäre multiple Tumoren durch Mutationen im TP53 Gen
- Funktionen des TP53 Genproduktes
Familiäre Krebssyndrome: Brustkrebs
- 5% mit genetischer Ursache
- Mutationen in BRCA1, BRCA2, RAD51C, P53 => Mamma- und Ovarialkarzinom
- 25% der familiären Fälle Mutation in BRCA 1 o. 2
- Auch weitere Tumorarten können vorkommen
- Risiko mit BRCA 1 oder 2 Mutationen an Brustkrebs zu erkranken steigt mit Alter
o Mit 80 Jahren ca 80%ige Wahrscheinlichkeit
Familiäre Krebssyndrome: Familiäre adenomatöse Polyposis Coli (FAP)
- Mutationen im APC Gen auf Chromosom 5q => autosomal-dominanter Erbgang
- 95% APC Genmutationen
- Tumorsuppressorgen
Ist Tumorgenese von einer Mutation abhängig?
Nein:
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