Molekulare Ursachen

• neuronale Regulation

• Humorale (hormonelle) Regultion

• Differenzielle Genexpression

• Regulation durch enzymaktivität

• regulation des Energiestoffwechsels erfolgt unter anderem Zentralnervös

• Parasympathisches, sympathisches und Enterisches Nervensystem

• Parasymp regt Aktivität von Magen und Darm an, stimuliert Pankreas, Symp hemmt

• enterisches NS: eigenes NS des Darmes

• Reguliert die Bewegung des Darmes

• Bestandteil der Darm-Hirn Achse

• Enges Zusammenspiel mit Darm-Immunsystem

• endokrines System: Kommunikation zwischen Organen durch Hormone

• Hormone binden selektiv an Rezeptoren

• Regulieren Genfunktion, Enzymaktivität und Ionenkanäle

• Hormone können sein: Peptide, Steroide, AS-Derivate

• Beispiele: Insulin, Glucagon, Leptin, Ghrelin, GLP 1 (glucagon like peptide 1)

• Enzyme steuern überwiegenden Teil biochemischer Reaktionen

• Mit enzymatischer Katalyse regulieren Zellen Energiefluss über von deren bevorzugte Stoffwechselwege

1. Kontrolle der Verfügbarkeit von Enzymen (Synthese und Abbau)

2. Kontrolle der Enzymaktivität (Regulatorsiche Moleküle, Cofaktoren, kompartimierung, feedback-Hemmung)

Hemmstoff bindet an aktives Zentrum des Enzyms

Substrat und Hemmstoff sind direkte Konkurrenten, haben eine ähnliche Struktur, da sie ans gleiche Enzym binden, Enzym kann beide unterscheiden

Wenn substratkonzentration steigt, wird Inhibitor (Hemmstoff) verdrängt und Substrat kann wieder an Enzym binden

• eine Art der nicht kompetetiven Hemmung

• Hemmstoff bindet dabei nicht an aktives Zentrum, sondern an allosterisches Zentrum

• Substrat und nicht kompetitiver Hemmstoff konkurrieren nicht miteinander, da Inhibitor an eine andere Stelle als das Substrat bindet

• Wenn Inhibitor an Enzym andockt, ändert sich die Form des aktiven Zentrums, sodass das Substrat nicht mehr binden kann

• Wenn sich Inhibitor wieder löst, nimmt Enzym wieder seine ursprüngliche Form an, Substrat kann wieder binden

• allosterisches Enzym hat 2 Bindungsstellen: Allosterisches Zentrum und aktives Zentrum

• Um ein Endprodukt herzustellen, sind häufig verschiedene Enzyme und somit auch Zwischenprodukte beteiligt

• Das Endprodukt (zB Isoleucine) wirkt beim ersten Enzym als Inhibitor und kann an das allosterische Zentrum binden

• Das Enzym wird somit gehemmt und die Produktion des Endproduktes wird verringert (Endprodukt- oder feedbackhemmung)

• Enzym 1. Schrittmacherenzym, nur dieses kann die Produktion des Endproduktes beginnen

• Endprodukt hemmt die eigene Produktion

• ATP ist ein allosterischer Inhibitor für einige Enzyme, die an Zellatmung beteiligt sind

• ADP ist ein positiver allosterischer Inhibitor für einige der gleichen Enzyme, die durch ATP gehemmt werden

• ATP hemmt, ADP stimuliert

• Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen

• Homöostase aufrecht erhalten

• Dysregulation können zu Stoffwechselstörungen und Erkrankungen führen

• Aktivierung parasymp (Acetylcholin): Insulinsekretion in ß-Zellen wird durch Gehirn aktiviert

• Aktivierung Symp (Noradrenalin): Hirn hemmt Insulinsekretion und verhindert insulinabhängige Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe

• So wird sichergestellt, dass Glucose vor allem für den neuronalen Stoffwechsel zur Verfügung steht

• übermäßige Entzündungsreaktionen können schädliche Folgen für den Organismus haben

• Aktivierung einer Immunantwort ist immer mit der Schädigung/Zerstörung von Gewebe verknüpft

• Dysregulierte Entzündungsmechanismen sind ein zentraler Faktor für chronische Erkrankungen

• Deswegen müssen Entzündungsreaktionen streng reguliert werden

• verschiedene Zytokine regulieren Immunantworten (Hemmend oder anregend), regulieren das gesamte Immungeschehen

• Zytokine: Zellenbotstoff, der über spezifische Rezeptoren auf andere Zellen und deren Verhalten einwirken kann

• Einteilung meist nach Wirkung:

• Proinflammatorisch: Anlocken von Immunzellen zu Infektionsort, stärkere Durchblutung, Aktivierung Immunzellen

• IL4

• Antiinflammatorisch: Hemmen der Immunantwort nach getaner Abwehr

• IL10 (wichtigstes hemmendes Zytokin), TGFß

Durch das Wechselspiel zwischen entzündungsfördernden und hemmenden Zytokinen entsteht eine wirksame Immunabwehr

• häufig Unterteilung in 2 Klassen (M1 aktivierend, M2 hemmend)

• M1: Schlüsselzellen zur Aktivierung der akuten Entzündung, werden durch entzündungssteigernde Moleküle aktiviert

• Typ M2: löst Entzündungen auf und koordiniert die Gewebereparatur

Entscheidende Faktoren:

• reaktionslosigkeit gegenüber körpereigenen Strukturen

• Toleranz des Immunsystems gegenüber ungefährlichen Mikroorganismen und Fremdantigenen

• Terminierung von Immunreaktionen und Reparaturmechanismen

Beispiele für metabolische Störungen, die die Immunaktivität beeinflussen

• Fettleber: vermehrte Aktivierung von entzündungsfördernden Makrophagen, kann zu Insluinresistenz und Glucoseintoleranz führen

• prädiabetes und Diabetes: Makrophagen erhöht, IL1ß erhöht, unterschwellige, chronische Entzündungsreaktion

• fettleibigkeit: Adipozyten durch Überladung mit Lipiden entzündlich aktiviert, aktivierte Adipozyten produzieren Immunmediatoren, wodurch vermehrt Makrophagen und Monozyten in Gewebe rekrutiert werden, diese produzieren dann weitere entzündungsfördernden Immunmediatoren

• Dadurch auch Aktivierung von Leukozyten, Entzündung wird verstärkt

• Adiponectin, Leptin, Resisting

• Regulierende Funktion auf Stoffwechsel und Nahrungsaufnahme

• Einfluss auf adaptive Immunreaktionn

• Resisting ist ein Adipokin aus Makrophagen, daher entzündungsfördernd

• durch metabolischen Stress bei Adipositas kommt es zu Reduktion der Darmbarriere

• Entzündungsfördernde MAMPs und Antigene aus dem darmlumen gelangen in tiefere Gewebsschichten des Organismus

• Einströmt von Membranbestandteilen gramnegativer Bakterien (Endotoxinen) aus Darm ins Blut

• Endotoxine bilden Toll-Like Rezeptoren und verursachen Entzündungen

Persistierende und niederschwellige Entzündungsreaktion, die den gesamten Organismus betrifft

Risikofaktor für diverse Folgeerkrankungen

• Metainflammation: low grade inflammation, durch Metabolismus ausgelöste Entzündung

• Schwer erkennbar und unterschwellig, Verhmehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffen und Stickstoffverbindungen, diese greifen als sehr reaktionsfähige Bindungen andere Körperstrukturen an

• Wesentliche Rolle im Krankheitsprozess

• Auslöser: Lebensstil, äußere Umwelteinflüsse. Geht einher mit oxidative Stress, Dysfunktion des Metabolsimus, führt zu Krankheiten

• Klassische Immunreaktion: ausgelöst durch pathogenen erreger zB, Entzündung (akut), klingt nach Bekämpfung des Erregers wieder ab

• Gemeinsamkeiten: Immunreaktion (Entzündung) jedoch bei Meta unterschwelliger, dafür chronisch

• Adipozyten im Fettgewebe sind durch Überladung mit Lipiden entzündlich aktiviert

• Produzieren zahlreiche Immunmediatoren (IL6, MCP1), dies führt dazu dass vermehrt Makrophagen und Monocyten ins Gewebe rekrutiert werden

• Aktive Immuneffektorzellen produzieren ebenfalls entzündungsfördernde Immunmediatoren

• Aktivierung entzündlicher Signalwege, Aktivierung von Leukozyten, diese verstärken Entzündung

• Plasmakonzentration von entzündungshemmenden Adiponektinen nimmt bei fettleibigkeit ab

• Vermehrtes Fettgewebe führt zu fehlregulation von Adipokinproduktion, verändertes Adipozytokinprofil, dadurch werden lokale und systemische Entzündungsreaktionen verstärkt

• Dadurch können auch fettleibigkeitsinduzierte KHK und Stoffwechselerkrankungen entstehen

• Zytokine und andere Peptide, die in Muskulatur produziert werden

• Besitzen parakrine oder endokrine und Autokrine Effekte

• am besten erforscht: IL6 (proinflammatorisches zytokin)

• IL6 ist häufig stetig erhöht bei Personen mit silent inflammation

• Bei metabolischem Symptomkomplex ist IL6 erhöht

• bei Ausdauertraining kann der IL6 Spiegel auf das 100 fache ansteigen in kurzer zeit

• Dadurch kommt es zur Aktivierung antiinflammatorischer Prozesse

• Ausschüttung IL6 nicht nur abhängig von Aktivität, sondern auch von Glykogen, umso weniger Glykogen, desto mehr IL6

• Durch Ausschüttung IL6 wird ß Ox, neogenese vorangetrieben und Insulinsensitivität verbessert sich, damit Muskel genug Substrat zur Verfügung hat

• IL6 hat Einfluss auf Insulinsekretion in den ß Zellen, die Wirkung bestimmter Peptide die Insulinsekretion stimulieren ist von IL6 abhängig

• Stoffe die im Fettgewebe produziert werden

• Über Adipokine kommuniziert das Fettgewebe mit anderen Organen

• Verschiedene Adipokine haben verschiedene Auswirkungen auf Immunreaktionen

• über 100 Gene sind identifiziert, dass sie das Risisko für Übergewicht steigern können

• Seltene Form schwerer Fettleibigkeit: Mutationen aus einzelnen Genen oder Chromosomenregionen, monogene Form von fettleibigekeit

• Polygone Fettleibigkeit: kombinierte Wirkung mehrerer genetischer Variationen in Verbindung mit Umweltrisikofaktoren

• Rapider Anstieg FL: Veränderungen Lebensstil, manche Personen sind anfälliger für diesen Lebensstil, was auf genetische Komponente hindeutet

• Beispiel Leptin-Resistenz

• Wirkung von Leptin an seinen Rezeptoren bleibt aus, obwohl Leptinspiegel hoch ist, wird dem Hirn kein Sättigungsgefühl vermittelt

• Hungergefühl bleibt bestehen, Nahrungsaufnahme wird fortgesetzt

• entsteht meist asymptomatic über sehr langen Zeitraum

• Im Vordergrund meist die Entwicklung einer Insulinresistenz, diese betrifft vor allem Leber, Muskeln und Fettgewebe

• Weitere Mechanismen (zB Übergewicht) die zu Stoffwechselveränderungen führen, diese können bei Personen mit genetischer Prädisposition auch DMII verursachen

• Periphere Insulinresistenz

• Störung Insluinsekretion ß-Zellen

• Hepatische Insluinresistenz mit erhöhter Glucoseproduktion

• Lipidakkumulation in Skelettmuskel und Leber

• Veränderte Funktion im Mitochondrium

• Chronische Entzündungsreaktionen im Gewebe

• ER-Stress, dadurch vermehrte Upregulation

• Anzahl der Rezeptoren an Zelloberfläche wird variiert durch Plasmainsulinspiegel

• Downgregulation: hoher IS reduziert Anzahl der Rezeptoren, hyperkalorische Ernährung als Auslöser für hohe Insulinspiegel

• Daraus resultiert Insulinresistenz und Prädiabetes

• Up-regulation: im Hungerzustand, bei physischer Aktivität

• erhöhte Fettzufuhr und Lipolyse in Adipozyten führt zu Akkumulation von freien FS (mehr freie FS im Blut)

• Insulinresistenz im Zusammenhang mit intrazellulärer Anhäufung von FS

• Diacylglycerol (DAG, Vorstufe TAG) und Ceramide spielen zentrale Rolle

• Beide Stoffe wirken lipidtoxisch, Insulinsignaling wird gehemmt, dies führt zu einer geringeren Glucoseaufnahme über GLUT 4

• chronische Exposition von Glukose und Lipiden (Gluko- und Lipotoxizität)

• Kombination: Glukolipotoxizität

• Entsteht durch: oxidative Stress, ER Stress, hypoxischer Stress, Zytokininduktion

• chronische Glukoseexposition erhöht Glukosestoffwechsel in ß Zellen, citrat wird gebildet

• Citrat ist das Signal für die Bildung von Malonyl CoA im Zytosol, dadurch wird FS Ox gehemmt, es kommt zu Akkumulation von FS in ß Zellen

• GLUKOLIPOTOXIZITÄT

• Ox., ER und hypoxischer Stress, Zytokininduktion

• Weniger Zellteilung, Apoptose und Autophagie führen zu Abnahme Anzahl und Funktion der ß Zelle und letztlich zum ß Zellversagen

Verletzungsreaktionshypothese:

• atherogenese als Entzündungsraktion

• Reaktiver, inflammatorischer Prozess als Antwort auf Störung der Endothelfunktion

• Synthese von Adhäsionsmolekülen, diese rekrutieren Leukozyten und Monozyten

Lipidinfiltrationstheorie:

• Nach Verletzung des endothels lagern sich vermehrt Lipide der LDL Fraktion an der gefäßwand ab

• Oxidative Stress (durch aktivierte Makrophagen und chemische Reaktionen) führen dazu dass LDL oxidiert

• Oxidierte LDL werden von Makrophagen aufgenommen, dadurch entwickeln sich Schaumzellen

Pos.

• Ausgewogene, mediterrane Ernährung

• Körperliche Aktivität

• Wenig Stress, guter Schlaf, wenig Rauch und weitere Luftverschmutzungen

• N3

Neg.

• Faktoren, die Entzündungen beeinflussen: zb

• Stress, rauchen, Ernährung

• Visceral Adipositas, Hypertonie, Insulinresistenz, Sarkopenie

• Dysfunktion des endothels

Lebensstilfaktoren: Rauchen, Bewegung, Ernährung, Übergewicht, UV Strahlung

Umweltfaktoren: Kanzerogene (Asbest, Umweltgifte)

Krankheitserreger wie Viren

Genetische Faktoren

• Mutationen: Veränderung der DNA Bausteine

• Epigenetische Faktoren

• Krebsfördernde und krebshemmende Gene (erst wenn diese Gene verändert oder ausgeschaltet sind, wird eine Zelle zur Krebszelle)

• betroffene von Colitis Ulcerosa haben erhöhtes Risiko für Darmkrebs

• Bei anderen krebsfördernden Krankheitserregern spielt vermutlich auch chronische Entzündung eine Rolle, zB Magenkrebs und bestimmte Infektionen im Magen

• Metabolisches Syndrom als low grade inflammation, allg höheres Risiko

• Häufige Folge von Krebserkrankungen sind Mangelernährung und dadurch Abbau von Fett und Muskelmassen

• Ungewollter Gewichtsverlust in den letzten sechs Monaten von mehr als 5 %, BMI unter 20 und Gewichtsverlust von 2% in den letzten 6 Monaten (Kombi aus beidem)

• Starker Abbau von Muskulatur an armen, Beinen, Schulter, Beckengürtel und ungewollter Gewichtsverlust (letzte 6 Monate über 2%)

• maligne Tumore verursachen chronische Entzündungen und regen den Stoffwechsel an

• Zytokine beeinflussen Hormon und Stoffwechselhaushalt, trotz Gewchtsverlust bleibt Hungergefühl aus

• Zytokine fördern Abbau der Muskulatur, generell Kataboler Zustand, hohe Lipolyse und massiver katabolismus der Muskelproteine

• Fehler in der Energieproduktion (zu wenig ADP, zu viel Wärmeproduktion)

• Atherogenese als Entzündungsreaktion

• Entzündungsreaktion tritt aufgrund von Störung der Endothelfunktion auf (Inflammatorischer, reaktiver Prozess)

• Adhäsionsmoleküle werden synthetisiert, diese rekrutieren polymorphkernige Leukozyten und Monozyten

• Schaumzellen: Makrophagen, die durch Akkumulation mit oxLDL gekennzeichnet sind

• Schlüsselprozess der Atherogenese

• Monozyten differenzieren zunächst in Makrophagen

• Makrophagen nehmen im subendothelialen Raum oxLDL auf und speichern es in Form von Lipidtropfen

• Aufnahme erfolgt über Scavenger-Rezeptoren (SR Rezeptoren)

• Schaumzellen induzieren Bildung von proinflammatorischen Zytokinen, weitere Immunzellen werden rekrutiert

• sie sind unabhängig von Wachstumssignalen

• Sind unempfindlich ggü Signalen, die Wachstum und Vermehrung hemmen

• Kein programmierter Zelltod (Apoptose)

• Können die Bildung neuer Blutgefäße über das ausschütten bestimmter Wachstumsfaktoren auslösen

• Wachsen unbegrenzt

• tumorzellen können Merkmale auf der Oberfläche tragen, die Aktivität von T Lymphozyten herabsetzt

• Bilden Botenstoffe, die Aktivität oder Reifung von Immunzellen hemmen

• Mobiliseren regulatorische T Zellen: unterdrücken Immunreaktionen

• Regen Vermehrung von Knochenmarkszellen an, diese setzen ebenfalls Aktivität der T Zellen herab

• Prozess der Selbst und Fremdunterscheidung kann so unterdrückt werden

• Kachexien (Abbau von Fett und Muskelmassen) bei Tumorerkrankungen sind häufig

• Maligne Tumore regen Stoffwechsel an

• Zusätzlich: erhöhte Immunaktivität durch Tumore, dadurch auch vermehrt Zytokine

• Zytokine beeinflussen Hormonhaushalt und Stoffwechsel, trotz zunehmendem Verlust an Fett und Muskeln bleibt apettitsteigernde und hungerauslösendes Gefühl aus

• Zytokine fördern Abbau Muskulatur und Anabolismus neuer Proteine wird Verlangsamt

• Katabolismus überwiegt