VL 5 "Immunpathologie"

• Antigenpräsentierende Zellen (APC)

  • „professionell” – dendritische Zellen (DC), Makrophagen

• Antigen-erkennende Zellen:

  • T- und B-Lymphozyten mit antigenspezifischen Rezeptoren

• Effektorzellen:

  • Spezifische: T-zytotoxische (CD8)- und Helferlymphozyten (CD4), Plasmazellen

  • Angeborene: NK-Zellen, Granulozyten, Mastzellen, Monozyten/Makrophagen

Mustererkennungsrezeptoren

Pathogen Associated Molecular Patterns

• PRR

• PAMPs

• Mannose-Rezeptor, Glycan Rezeptor (CLRs)

• TLR

• N-formyl-Met-Rezeptor (bakterielle mRNA)

• Komplement-rezeptoren (CR)

• Scavenger Rezeptoren (Rezeptoren, die u.a. modifizierte Lipoproteine und Lipide binden)

• Makrophagen (PRRs)

• Neutrophile (PRRs)

• Mastzellen (PRRs)

• Dendritische Zellen

• Oberflächen TLRs

• Endolysosomale TLRs

• CLRs

• RLHs

• NLRs

• Ligand welcher mikrobielle Kohlenhydrate bindet (bspw. Mannose)

• Vorkommen: auf Makrophagen und dendritischen Zellen

• Funktion

  • Gezielte, antigenunabhängige Phagozytose (mit anschließender

    Antigen präsentation und Modulation der unspezifischen und spezifischen

    Immunantwort)

• Ligand: Ins Zytosol gelangte bakterielle Bestandteile

• Vorkommen: Insb. in Makrophagen, dendritischen Zellen und Epithelzellen an den Grenzen zur „Außenwelt“

• Funktion: Verstärkung der Entzündungsreaktion und vermehrter Zelltod

• Ligand, der v.a Bestandteil bakterieller Zellwände ist

• Vorkommen: Auf Makrophagen

• Funktion:

  • Erleichterung der Phagozytose

  • Vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Cytokine

• Besteht aus:

  • NLPR

  • ASC

  • Pro-Caspase 1

  • pro-L-1B > 1L-B

• Aufgabe: Aktiviert Caspase - 1

1. NLP3 (Sensorprotein)erkennt Gefahr und wird aktiviert

2. NLP3 oligomerisiert und Rekrutiert weitere Proteine z.B ASC

3. ASC bildet Specks die an Pro-Caspase 1 binden

4. Caspase 1 rekrutiert zytokine, welche dann freigesetzt werden

• ATP- Freisetzung gestresster Zellen aktiviert den purinergen Rezeptor

  P2X7

• Toxine (α-, β-, γ- Hämolysine) aus Erreger

• MHC I = Proteine von intrazellulären Proteinen

• MHC-II = Peptide des extrazellulären Raumes, der Zellmembran und des endosomalen/lysosomalen Kompartiments

Bei der Autophagie werden Teile des Zytoplasmas in sogenannte Autophagosomen aufgenommen, die mit Lysosomen verschmelzen und als Autolysosomen Anschluss an das MHC-II-Kompartiment (MIIC) erhalten

• Endocytose

• LC3-assoziierte-Phagozytose-LAP

• Autophagie

• fasst Schädigungen des Organismus durch

  fehlende, fehlgeleitete oder überschiessende

  Immunreaktionen zusammen.

• Verantwortlich dafür sind:

  • Entzündungsprozesse (überschiessende, chronische),

  • Allergien

  • Autoimmunkrankheiten

  • Transplantat-Abstoßung

Im Allgemeinen lokal begrenzte unspezifische Antwort vom Gewebe auf äußeren / inneren Schädigungsreiz mit dem Ziel, diesen zu neutralisieren / beseitigen und das Gewebe zu reparieren

• Freisetzung von Entzündungsmediatoren:

  • Vasoaktive Amine (Histamin, Serotonin)

  > Venolenkonstriktion, Arteriolendilatation; Erhöhung der Kapillarpermeabilität; Kontraktion der glatten Muskulatur

  • Arachidonsäureprodukte (bronchokonstriktiv)

  • Bradykinin (vasodilatatorisch, permeabilitätssteigernd)

  • Anaphylatoxine (Komplementkomponenten C4a, C3a und C5a)

  • Anaphylaxie = akute, pathologische Reaktion des Immunsystems auf chemische Reize

• Klassicher Weg

• Alternativer Weg

• Lektinweg

• Defizite im mannanbindenden Lektin führen zu einem erhöhten Infektionsrisiko, besonders bei Kindern

• Defekte der Komponenten C5, C6, C7 und C8 führen zu gehäuft auftretenden Infektionen mit Neisserien und zu deren weiträumiger Verteilung.

> Bedeutung der komplementvermittelten Bakteriolyse für die Neisserienkontrolle

• Entsprechend der zentralen Rolle von C3 im Komplementsystem

  kommt es bei C3-Defekten wiederholt zu weiträumiger verteilten Infektionen mit Eitererregern

• Erreger, das humane Immundefizienz-Virus (HIV), benutzt das CD4- Molekül als Rezeptor und befällt daher in erster Linie CD4-Helfer-T-Zellen

> Absinken des Verhältnisses von CD4/CD8-T-Zellen

im peripheren Blut

> Chronische Infektionen mit Opportunisten, die normalerweise unter

der Kontrolle zellulärer Immunmechanismen stehen

> Tuberkulose (Mycobakterium tuberculosis) häufigste

Begleiterkrankung von AIDS-Patienten in Afrika

• Die professionellen Phagozyten vermögen nicht die zur Keimabtötung benötigten reaktiven Sauerstoffmetaboliten zu bilden

• Bakterien, die normalerweise nur extrazellulär überleben und Katalase produzieren, können sich in den Phagozyten ungestört vermehren.

  > Induktion von Granulomen ohne die damit normalerweise verbundene Keimabtötung

• Typ 1: allergische IgE-anhängige Erkrankungen

• Typ 2: AK gegen Zellmembran, Blutgruppenantigene oder andere Autoantigende

• Typ 3: Immunkomplexkrankheiten, übermäßige Antigen-AK-Komplexe lagern sich an Basalmembranen ab und verursachen über Komplementaktivierung und Entzündungsreaktionen oft chronische Krankheiten

• Typ 4: Zelluläre Immunpathologie als Folge übermäßige T-Zell-Abwehr bei sonst wenig pathogenen bis apaothogenen Infektionen oder gegen fremde Organtranspalnate

Anaphylaktische Reaktion oder Sofortallergie

IgE gegen Umweltantigene stimulieren nach Antigenkontakt

Degranulation von Mastzellen und basophilen Granulozyten.

Durch Bindung von IgG an körpereigene Zellen wird deren Lyse oder

Phagozytose induziert (z. B. Goodpasture-Nephritis durch

Autoantikörper).

• kann NK aktivieren

• wird über Komplementkaskade aktiviert

Kleine, lösliche Antigen-Antikörper (IgG)-Komplexe lagern sich in

Organen ab; es kommt zu Urtikaria (Nesselsucht) , Albuminurie,

Ödembildung, Arthritis.

T-Zellen aktivieren lokal Makrophagen, es kommt zur Hautreaktion

(z. B. Tuberkulintest, Kontaktdermatitis) oder Schleimhautreaktionen

(chronische Darmentzündungen).

• benötigt Kostimulation der DC

• Autoimmune hämolytische Anämie

  • bildet AuA gegen Oberflächenantigene der Erythozyten

    > führt zu Zerstörung der Antigen-tragenden Zellen

• Morbus Basedow (Überproduktion)

  • Der Thyroetropo-Rezeptor-AK bindet an Hormonproduzierende Zellen der Schilddrüse

    > Aktivierung der Antigen-tragenden Zellen

• Myastehnia gravis

  • Bei der neurologischen Erkrankung Myasthenia gravis binden Autoantikörper anstelle

    des Liganden Acetylcholin an Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatten.

    Dadurch wird die Signalübertragung zwischen Nerv und Muskeln unterbrochen. Eine

    Folge ist Muskelschwäche, die zur raschen Ermüdung bei sich wiederholenden

    Bewegungen führt.

Ist eine spezifische, adaptive Immunantwort gegen Zellen

• Immunantwort gegen Selbstantigene

  Folge eines chronischen entzündlichen

  Prozesses, z.B. Rheumatoide

  Arthritis

Zerstörung oder Schädigung von körpereigenem Gewebe durch einen Autoantigen-getriggerten Prozess

• Autoantigen löst chronische

  entzündliche Immunantwort

  aus, z.B. Myasthenia gravis*)

• Disruption of cell or tissue barrier

• Infection of antigen-presenting cell

• Binding of pathogen self protein

• Molecular Mimikry

• Superantigen

1. Ähnliche Strukturen entwickeln: Mikroorganismen entwickeln Oberflächenstrukturen oder Moleküle, die strukturell ähnlich sind wie solche, die im Wirtsorganismus vorkommen. Diese können Proteine, Kohlenhydratstrukturen oder andere Moleküle umfassen.

2. Tarnung vor dem Immunsystem: Indem sie diese ähnlichen Strukturen verwenden, können die Mikroorganismen dem Immunsystem des Wirts vorgaukeln, dass sie harmlos sind oder zum Körper des Wirts gehören. Das Immunsystem kann sie daher möglicherweise nicht als fremd erkennen und angemessen bekämpfen.

3. Vermeidung der Immunerkennung: Da das Immunsystem nicht in der Lage ist, die mimikryähnlichen Moleküle als fremd zu identifizieren, können die Mikroorganismen eine Immunerkennung und -antwort vermeiden. Dies ermöglicht es den Mikroorganismen, im Körper des Wirts zu überleben und sich zu vermehren, ohne dass eine starke Immunantwort erfolgt.

4. Fortgesetzte Infektion und Krankheit: Durch diese Tarnungstaktik können die Mikroorganismen eine chronische Infektion im Wirtsorganismus verursachen oder andere schädliche Wirkungen auslösen, die zur Entwicklung von Krankheiten führen können.

1. Initiale Immunreaktion: Die Autoimmunreaktion beginnt normalerweise mit der Erkennung und Bekämpfung eines bestimmten Epitops auf einem körpereigenen Protein oder Gewebe durch das Immunsystem. Dies kann aufgrund von genetischen, umweltbedingten oder anderen Faktoren geschehen, die dazu führen, dass das Immunsystem die Toleranz gegenüber dem eigenen Gewebe verliert.

2. Entwicklung zusätzlicher Epitope: Im Laufe der Zeit kann die anhaltende Entzündung und Schädigung des Gewebes dazu führen, dass weitere Epitope auf anderen Proteinen oder Geweben freigelegt werden. Diese Epitope können ähnliche strukturelle Merkmale wie das ursprünglich erkannte Epitop aufweisen oder sich durch Kreuzreaktionen mit diesem verbinden.

3. Aktivierung von autoreaktiven Zellen: Die zusätzlichen Epitope können autoreaktive B-Zellen und T-Zellen aktivieren, die spezifisch gegen diese neuen Epitope gerichtet sind. Dies führt zu einer Ausweitung der Autoimmunreaktion auf verschiedene Ziele im Körper.

4. Verstärkung der Immunantwort: Durch das Epitop-Spreading verstärkt sich die Immunantwort gegen das körpereigene Gewebe weiter, was zu einer verstärkten Entzündung, Gewebeschädigung und möglicherweise zu einer Verschlechterung der Autoimmunerkrankung führen kann.

1. Primäre Schädigung: Die primäre Schädigung tritt bei Zellen auf, die direkt mit einem schädlichen Stimulus in Kontakt kommen, sei es durch Strahlung, chemische Substanzen oder andere schädliche Einflüsse. Diese Zellen können DNA-Schäden, oxidative Schäden oder andere Arten von Schädigungen erfahren, die letztendlich zu ihrem Tod führen können.

2. Freisetzung von Signalmolekülen: Die geschädigten Zellen können verschiedene Signalmoleküle freisetzen, darunter reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Zytokine oder andere Moleküle, die als Signale dienen, um benachbarte Zellen auf die Schädigung aufmerksam zu machen.

3. Reaktion der benachbarten Zellen: Die benachbarten Zellen, die nicht direkt geschädigt wurden, können auf die freigesetzten Signalmoleküle reagieren. Dies kann dazu führen, dass sie ähnliche Stressantworten wie die geschädigten Zellen auslösen, um sich vor der schädlichen Umgebung zu schützen.

4. Kaskadenreaktion: Die Reaktion der benachbarten Zellen kann eine Kaskadenreaktion auslösen, bei der weitere Zellen in der Umgebung aktiviert werden. Dadurch können mehr Zellen geschädigt werden, als es durch den direkten Einfluss des schädlichen Stimulus allein der Fall wäre.

5. Ergebnis: Das Ergebnis dieses Prozesses kann eine Ausweitung der Schädigung auf einen größeren Bereich sein, der über die unmittelbar betroffenen Zellen hinausgeht. Dies kann zu einem verstärkten Zelltod oder anderen negativen Folgen führen, die letztendlich die Funktion und das Überleben des Gewebes oder der Population beeinträchtigen können.

(Exotoxine von verschiedenen Bakterien) binden

außerhalb der Antigenbindungsgrube des MHC-II und außerhalb

der Antigenerkennungsstelle des T-Zell-Rezeptors (TCR), werdenalso nicht prozessiert.

Somit ist die Bindung des Antigens unabhängig vom Antigen

und der Antigenspezifität des TCR.

Superantigene können an die α- oder β-Kette des MHC-II binden.

Am TCR binden Superantigene an konstante Regionen des

variablen Elements der β-Kette (Vβ), also nicht antigen- sondern

Vβ-spezifisch.

Darüber hinaus können manche Superantigene auch an MHC-I

binden. Über diesen Mechanismus können sowohl CD4+ als

auch CD8+-T-Lymphozyten aktiviert werden

Durch die hohe Affinität und die antigenunabhängige Bindung

aktivieren Superantigene CD4+ und CD8+ T-Zellen und

unterliegen somit keiner Restriktion.

• modulieren das IS, wird nicht schnell erkannt

• Rubor (Rötung)

• Calor (Erwärmung)

• Dolor (Schmerz)

• Tumor (Schwellung)

• Functio laesa (Funktionseinschränkung)