G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

(= heptahelikale Membranrezeptoren, 7-Transmembran-R.),

z.B. adrenerge Rezeptoren, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren, Histamin-R., GABAB-R., Glucagon-R., Opioid-R., Cannabinoid-R.

Ligandengesteuerte Ionenkanäle

z.B. nicotinischer Acetylcholinrezeptor, GABAA-R.

Rezeptoren mit Enzymaktivität (Proteinkinasen, Guanylatcyclasen) z.B. Insulinrezeptor, ANP-Rezeptor (atriales natriuretisches Peptid)

Rezeptoren mit assoziierten Proteinkinasen

z.B. Prolactin-R., Erythropoietin-R., Wachstumshormon-R.

Ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren (= nukleäre Rezeptoren) z.B. Steroidrezeptoren, Schilddrüsenhormon-R., Retinoidrezeptoren

- am schnellsten Ionenkanäle -> gehen innerhalb von ms zu

- G-Protein gekoppelte Rezeptoren: wirken wesentlich langsamer, da hier mehrere Schritte durchlaufen werden müssen, Dauer ca. Einige Sekunden bis Minuten

- bei nukleären Rezeptoren: Bis Wirkungseintritt teilweise Stunden, dafür aber längere Wirkungsdauer; Grund: Sie müssen erst mRNA bilden, dann Protein und dann erst tritt Wirkung ein

Potency: 50%/halbmaximaler Wert

Efficacy: Maximum (der Wirkung)

Gleiche Efficacy, unterschiedliche Potency also niedrig- oder hochpotent

- Blau: bei niedriger Dosis maximale Wirkung, auch EC50 also Dosis bei der 50 % Effekt eintritt ist geringer, D.h. der blaue Wirkstoff ist potenter (nicht stärker, weil die maximale Wirkung bleibt gleich)

- Bei höher potenten Wirkstoffen ist weniger Dosis notwendig, um EC50 und die maximale Wirkung zu erzielen. Dennoch ist die Wirkung an sich nicht stärker, da die maximale Wirkung bei niedrig potenten und hoch potenten Wirkstoffen identisch ist.

• Rezeptor kann man nicht zu einem stärkeren Effekt bewegen, als wenn er maximal aktiviert ist, das sieht man an der Dosiswirkungskurve. Die Wirkung lässt sich nicht steigern, wenn man die Dosis immer weiter erhöht; es kommt nicht zu einer noch höheren Wirkung, wenn die maximale Wirkung bereits erreicht ist, eher zu vermehrten Nebenwirkungen

• Zweite Abbildung: logarithmiert (Dosis) wird gemacht, um den Wert genauer bestimmen zu können, an dem der Wirkstoff 50 % Effekt hat (liegt hier bei diesem Umschlag); zwei verschiedene Substanzen abgebildet: haben beide dieselbe Wirksamkeit aber von der zweiten Substanz braucht man mehr als von der ersten Substanz um die maximale Wirksamkeit zu erzielen -> Substanz 2 hat niedrigere Potenz als Substanz 1

• Je höher die Potenz, desto weniger Wirkstoff braucht man, um die maximale Wirkung zu erzielen

• Die steiler die Kurve, desto anfälliger ist das ganze für eine falsche Dosierung

Partialagonist Ist ein Wirkstoff, der an bestimmte Rezeptoren bindet und Wirkung auslöst, die im Vergleich zum reinen Agonisten aber nur eine maximale Wirkung erreicht

Die maximale Wirkung ist immer geringer als die von einem reinen Agonisten, auch durch Dosiserhöhung kann die Wirkung nicht gesteigert werden. (CEILING Effekt)

• Partialagonisten ist immer auch ein Partialagonist In Anwesenheit eines stärkeren Agonisten, da er (Partialagonist) ja verdrängt und weniger wirksam ist (siehe Dosis – Wirkung Kurven)

• Selbst wenn man noch so viel Buprenorphin gibt, kann man die Wirkung von Morphin nicht erreichen -> Partialagonist

• Man braucht bei Buprenorphin (Derivat von Morphin) weniger, um die gleiche Wirkung wie Morphin (50 %) zu erreichen

• Wenn man Morphin auf Buprenorphin umstellen will und Buprenorphin gleichzeitig zur normalen Dosis von Morphin gibt, wird die Wirksamkeit von Morphin gesenkt, da Buprenorphin Morphin teilweise verdrängt und insgesamt ja weniger wirksam ist -> partialagonistisch

• Die meisten Substanzen sind nie reine Antagonisten oder Agonisten (spielt meist aber keine Rolle)

Wird ein systemischer Wirkstoff intravenös verabreicht, dann ist im Moment der Freisetzung also Injektion in den Blutkreislauf die Plasmakonzentration des Wirkstoffes maximal. Von da an sinkt sie kontinuierlich, da der Wirkstoff nach und nach aus dem Blut abgegeben wird. In der Folge kommt es zum Absinken der Plasmakonzentration (Gründe: Aufnahme ins Gewebe, Speicherung, Metabolisierung, Ausscheidung).

Wird ein systemischer Wirkstoff durch eine andere Applikationsform verabreicht, ist seine Plasmakonzentration bei der Freisetzung zu Beginn gleich null und erst durch die Aufnahme in den Blutkreislauf an, Man spricht dabei auch von der Invasion des Wirkstoffs

Durch das Zusammenspiel von Invasion und Elimination ergibt sich ein charakteristischer Verlauf der Plasmakonzentration, diese Kurve wird nach einem britischen Mathematiker als Bateman Funktion bezeichnet. In der oberen Kurve dominiert die Invasion des Wirkstoff, in der unteren die Ellimination. Bei Überwiegen der Ellimination des Wirkstoff werden vergleichsweise nur niedrigere maximale erreicht. Die Kurve steigt zu Beginn weniger steil an und flacht schneller ab

Verhältnis Invasion / Ellimination

Wird beeinflusst durch Darreichungsform

Kompetitiver Antagonismus:

• Blockade der Bindung des Agonisten, konkurriert um den gleichen Rezeptor

• Verdrängung durch hohe Konzentration des Agonisten

• Rechts Verschiebung der Konzentrations Wirkung Kurve: Je mehr Antagonist, desto weiter nach rechts, wird die Kurve verschoben, da noch mehr Antagonist verdrängt werden muss, damit eine Wirkung eintritt

• Wenn man Antagonist dazu zugibt, muss man mehr Antagonist zugeben, damit der Agonist wirkt, das führt zur Veränderung der Potency (verringert Potenz des Agonisten)

• Das gilt nicht, wenn man Antagonist hat, der kovalent bindet -> Kurve Flacht ab, egal, wie viel Agonist man dazu gibt

Nicht kompetitiver Antagonismus:

Wenn maximale Wirkung nicht erreicht werden kann, verändert Antagonist den Rezeptor so, dass der Agonist keine oder nur eine geringe Wirkung am Rezeptor auslösen kann —> Senkung der Efficacy

Funktioneller Antagonismus:

Wirkung an verschiedenen Rezeptoren (zum Beispiel Wirkung von Acetylcholin und Adrenalin auf die Herzfrequenz) —> hat entgegengesetzte Wirkung des Antagonisten, wirkt aber über anderen Rezeptor

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

(= heptahelikale Membranrezeptoren, 7-Transmembran-R.),

z.B. adrenerge Rezeptoren, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren, Histamin-R., GABAB-R., Glucagon-R., Opioid-R., Cannabinoid-R.

• Ladung

• Funktion

• Esterrasen

Nicht mehr z.B Krebs-Medi + Placebo, sondern neues Medikament und bisheriger Standard

Liberation (Freisetzung)

Absorption (Resorption)

Distribution (Verteilung)

Metabolism (Bio Transformation)

Elimination (Ausscheidung)

a. Lipophil und hydrophob, wie ist Membran aufgebaut lipiddoppelschicht

b. Stoff über Haut aufgenommen, wenn dieser lipophil ist

c. EliminaIon wenn Stoff hydrophil ist

Phase-1-Reaktionen: Veränderungen der Struktur (Funktionalisierung)

Oxidation (z.B. Cytochrom p450-Isoformen)

Hydrolyse (z.B. Carboxylesterasen, Peptidasen)

Phase-2-Reaktionen: Konjugation mit hydrophilen Gruppen

Glucuronsäure

Sulfat

Acetat

Glutathion

Gylcin, Glutamat

• Benzolring ist sehr hydrophob -> wird erstmal oxidiert (ist schwer, macht P450 = Radikal) -> Benzolring mit OH verbunden -> dann Anhang/andere Modifikation —> kann dann über Niere ausgeschieden werden und nicht mehr rückresorbiert werden, da es sehr hydrophil ist

Anteil des applizierten Wirkstoffes, der den Blutkreislauf erreicht und systemisch wirkt

Pharmakokinetische Arzneimittel Wechselwirkung: Effekt von CYP – Inhibitoren auf Pharmaka mit hohem First pass Effect

Beispiel: von den 8 mg werden in der Leber 7,5 mg eliminiert durch das Enzym CAP.3A4 (Cytochrom P450 Isoform hydroxyliert)

-> dann muss man höher dosieren, aber das ist prinzipiell problematisch, da wenn das Enzym CAP3A4 ausfällt, hat man auf einmal eine 15 fache Überdosierung

—> besonders großes Risiko bei Medikamenten mit niedriger Bioverfügbarkeit

Ein hoher Verteilungskoeffizient heißt die Substanz ist lipophil, ein geringer dann hydrophil und positiv geladen

Substanzen wie Diazepan (hoher Verteilungskoeffizient also lipophil) geht hervorragend durch Bioembranen durch (Lipiddoppekschicht remember)

Ausnahme: Phenylalanin, D-Glukose und L-Dopa sind zwar hydrophil kommen aber trotzdem gut ins Gewebe also haben eine hohe Eindringtiefe, Grund: wegen Transportern

Verteilungskoeffizient bestimmt die Eindringtiefe

Eine geladene Substanz ist immer hydrophil

Bei hohem proponiertem Teil also positiv geladen d h geringer oh Wert haben wir eine geringere Eindringtiefe

Also je höher der basische Anteil (ungeladen, hoher pH) desto besser kommt die Substanz durch Biomembranen (höhere Eindringtiefe)

Pk wert entspricht pH wert wenn log aus Säue und base 0 ergibt (dh wenn quotient aus Säure zu base 1 ergibt)

Diffusion von organischen Basen durch Membranen:

Je höher der pK wert desto schlechter ist die organische Base membrangängig; aber solange sie in einem Gleichgewicht vorliegt also d h protonierte und deprotonierte Anteile liegen vor, ist sie trotzdem noch resorbierbar und kann durch BHS gehen

Diffusion schwacher Säuren und Basen durch Membranen:

Beim hohem pH wert also niedrige Protonenkonzentrationen wird das Proton abgegeben aus dem Gleichgewicht (BH)

D.h schwache Säuren bei niedrigen pH Werten hohen Protonenkonzentrationen sind besser membrangängig, genau umgekehrt wie bei den Basen

Je kleiner der pka wert, desto größer das Bestreben einer Säure, Protonen abzugeben!

Bsp Acetylsalicylsäure

Je mehr ungeladen also deprotoniert vorliegt desto besser membrangängig

• Analgetika

• Diuretika

• Sympathomimetika

• Antidiabetika

• Antiarrythmatika

• Etc

1. Stickstoff

2. Adrenalin

3. Emetikum

4. Parasympathikus Mimetika

a. Wie ins ZNS? Lipophil + Aminorest

5. NO-Donatoren

6. Antihistaminika

Aceytylsalicylsäure:

• Acetylierung von Serin-530 der Cyclooxygenase (irreversibel):

  ASS acetyliert Serin an Position 530 im katalytischen Zentrum von COX1/2

  —> Arachidonsäure kann nicht binden, damit ist die COX1 irreversibel gehemmt

  —> ASS hemmt sowohl die COX1 als auch COX2, aber hemmt die COX1 irreversibel durch Acetylierung

• Durch Acetylierung des Serins hemmt ASS die COX1 irreversibel (Arachidonsäure-Bindung an Serin kann nicht mehr stattfinden), ASS hemmt aber generell COX1 und COX2 !

  Lipoxigenasen Äste -> Orthokonstriktion, Spasmus zu Gefäßen der Gefäße/Lungen

  Cyclooxifenasen endoperoxine  pge prostcyclin thromboxane

  Funktionell antagonistische Wirkung bei der thromboxansynthese und prostacyclinsynthese (Prostacyclin hemmt thrombozyten-Aggreagtion während Thromboxan A2 die thrombozyten agrregation aktiviert)

• Es ist dann mehr Arachidonsäure für die Umsetzung durch Lipoxygenase --> mehr Leukotriene —> Asthmaanfall möglich

  In niedrigen Dosen (100mg/Tag):

• (spezifische) Hemmung der Thromboxansynsthese

• Hemmung der Thromozytenaggregation/-aktivierung

• Verringerung der arteriellen Thromboseneigung

• Kein Effekt auf die plasmatische Gerinnung

Indikation ASS:

Behandlung arterieller thromboembolischer Komplikationen, Sekundärprophylaxe (nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall), Occlusionsprophylaxe nach Bypass OP;

Zur venösen Thromboembolie Prophylaxe nicht geeignet (hier eher Antikoagulation)

NW: GI-Schleimhautläsionen, Ulzera, Mikroblutungen

ASS kann nicht durch andere NSAID ersetzt werden (da diese COX revesersibel hemmen)

Gleichzeitige Gabe von Ibuprofen zur Analgesie kann die Wirkung von los dose ASS mindern (Ibuprofen verhindert die irreversible langfristige Hemmung von COX1 auf Thrombozyten durch ASS, gilt auch für Indometacin, aber nicht für Diclofenac)

1. Freilegung von OH Gruppen durch Hydrolyse (Esterase)

2. Entstehung von Salicylsäure (hemmt auch noch COX, aber langsamer) —> Aktiver Metabolit, immer noch membrangängig

3. Phase zwei: Konjugation —> Glucuronid (Durch Metabolisierung und Glucuronsäure)– Wird ausgeschieden, nicht membrangängig, renal eliminiert

COX1:

Die Cyclooxygenase-1, kurz COX-1, ist ein Enzym, das Arachidonsäure zu Prostaglandin H2 (PGH2) umsetzt

Die Cyclooxygenase-1 übt sowohl die Funktion einer Dioxygenase, als auch die einer Hydroperoxidase aus. Im ersten Schritt werden zwei Sauerstoffmoleküle in die Arachidonsäure eingeführt. Dadurch entsteht ein labiles Peroxid, das im zweiten Schritt zum stabilen Alkohol PGH2 reduziert wird

Die Cyclooxygenase-1 wird unspezifisch durch NSAR wie Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Diclofenac oder Indometacin gehemmt. Diese Wirkstoffe hemmen gleichzeitig auch die Cyclooxygenase-2.

ASS transacetyliert die Aminosäure Serin an Position 530 im katalytischen Zentrum von COX-1 und COX-2. Es konkurriert hier mit der Arachidonsäure um die Bindungsstelle. Das Bindungsverhalten (Affinität, Schnelligkeit der Bindung) der verschiedenen NSAR ist dabei substanzspezifisch.

Durch die Transacetylierung verlieren die Cyclooxygenasen ihre Funktion und müssen neu gebildet werden. Die Hemmung von COX-1 erfordert eine etwa 10-100 mal niedrigere Dosis als die von COX-2.

Durch die Cyclooxygenasehemmung steht mehr Arachidonsäure für die Umsetzung durch Lipoxygenasen zur Verfügung. Das hat eine verstärkte Bildung von Leukotrienen zur Folge, die proinflammatorisch wirken und bei entsprechend prädisponierten Patienten einen Asthmaanfall auslösen können (Analgetikaasthma)

COX2:

Die Cyclooxygenase-2, kurz COX-2, ist ein Enzym, das die mehrfach ungesättigte Fettsäure Arachidonsäure zu Prostaglandin H2 oxidiert.

Die COX-2 gehört als Dioxygenase zu den Oxidoreduktasen (siehe EC-Klassifikation) und katalysiert die Synthese des Prostaglandins H2 (PGH2).

Die Umwandlung der Arachidonsäure zu PGH2 erfolgt in zwei Schritten: Zuerst wird die Arachidonsäure zu Prostaglandin G2 dioxygeniert. Im Anschluss findet eine Reduktion zu PGH2 statt.

Im Gegensatz zur Cyclooxygenase-1 (COX-1) findet die Biosynthese von COX-2 nicht konstitutiv statt, sondern wird vor allem durch Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha, Lipopolysaccharide oder Interleukine induziert. Glukokortikoide oder antiinflammatorische Zytokine hingegen hemmen die Biosynthese der COX-2.

Pharmakologisch ist vor allem die Hemmung der COX-2 interessant. Die Hemmung kann sowohl durch unspezifische COX-Hemmer wie ASS, Ibuprofen oder Diclofenac, als auch durch Gabe von selektiven COX-2-Hemmern wie Celecoxib oder Parecoxib erreicht werden.

Da die Cyclooxygenase-2 im Gegensatz zu COX-1 nicht konstitutiv exprimiert wird, ist ihre Hemmung mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Magengeschwüren und anderen Nebenwirkungen assoziiert. Allerdings verloren bereits einige COX-2-Hemmer ihre Zulassung, da durch ihre gerinnungsfördernden Eigenschaften vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Herzinfarkte) auftraten

In einem Milieu, in dem eine aktive Angiogenese stattfindet, konnten erhöhte COX-2-Konzentrationen festgestellt werden. Es wird vermutet, dass COX-2 auch einen Einfluss auf die Neoangiogenese maligner Tumoren hat. Daher wird in der Onkologie untersucht, ob COX-2-Hemmer einen therapeutischen oder präventiven Nutzen im Rahmen der Krebstherapie haben könnten.

Synonyme: Vitamin-K-Antagonisten, Cumarine, Cumarin Derivate

1. Definition

Als Cumarin-Derivate oder kurz Cumarine bezeichnet man die von Cumarin abgeleiteten synthetischen Verbindungen, die eine Strukturähnlichkeit mit einem Fragment des Vitamin K aufweisen und damit als kompetitive Antagonisten in den Vitamin-K-Stoffwechsel eingreifen können.

2. Wirkmechanismus

Cumarin-Derivate hemmen die Vitamin-K-abhängige γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X(Merkhilfe "1972": IX, X, II, VII) sowie der antikoagulatorischen Proteine C, S und Z in der Leber. Sie haben keine Wirkung als Antikoagulantien in vitro.

3. Wirkstoffe

Wichtige, in der Humanmedizin therapeutisch eingesetzte, Cumarin-Derivate sind:

• Phenprocoumon mit einer langen Plasmahalbwertszeit (HWZ) von 140 Stunden

• Warfarin mit einer mittleren HWZ von 40 Stunden

• Acenocoumarol mit einer kurzen HWZ von 10 Stunden (nicht in Deutschland zugelassen)

Die Dauer bis zum Wirkungseintritt beträgt bei allen drei Cumarinen rund 2 bis 3 Tage. Je länger die HWZ, desto länger die Wirkdauer. Der Nachteil einer langen Wirkdauer ist, dass die Medikation vor operativen Eingriffen früher abgesetzt werden muss.

Andere Cumarine mit einer wesentlich längeren Eliminationshalbwertszeit (sog. "Supercumarine") werden als wirksame Rodentizide (Rattengift) eingesetzt.

4. Indikationen

Cumarine werden zur oralen Antikoagulation und Prophylaxe von Thrombembolien verwendet. Eine häufige Indikation ist das chronische Vorhofflimmern, wobei die Ausbildung von Thromben im Vorhof verhindert und das Schlaganfallsrisiko gesenkt wird. Bei Herzklappenersatz werden ebenfalls Cumarine eingesetzt. Bei Bioklappen erfolgt die Antikoagulation vorübergehend, bei mechanischen Herzklappen hingegen lebenslang.

Nebenwirkungen

Die wichtigste unerwünschte Wirkung der Cumarine ist die Blutung. Je niedriger der Quick-Wert ist, desto höher ist das Risiko für Blutungen. Blutungen können in vielen verschiedenen Organsystemen entstehen, z.B.:

• Nasenschleimhaut (Epistaxis)

• Gastrointestinaltrakt

• Gehirn

• Nebenniere

• Netzhaut

Die Blutung ist eigentlich keine "Nebenwirkung" von Cumarinen, sondern ein unerwünschter Effekt der Hauptwirkung, also der Antikoagulation.

Selten kommt es nach Einnahme von Cumarinen zu Urtikaria, Ekzemen und diffusem Haarausfall (reversibel). In einzelnen Fällen sind Leberschädigung (Transaminasen), Erbrechen und Diarrhö nach Einnahme von Cumarinen beschrieben. Sehr selten kann es zu Nekrosen der Haut, sogenannten Cumarinnekrosen kommen (siehe Sicherheitshinweise).

1. Definition

Unter einem Antidot versteht man eine Substanz, die ein Gift inaktivieren oder dessen Wirkung herabsetzen bis aufheben kann. In der Medizin werden Antidote im Rahmen von Vergiftungen eingesetzt.

Bei Schlangengiften wird das Antidot auch als Antivenin bezeichnet.

2. Einteilung

Man unterscheidet zwei Typen von Antidoten:

• Dekorporierungsantidot: bindet direkt an Gift und neutralisiert es

• Funktionelles Antidot: bindet nicht an Gift direkt, wirkt jedoch entgegengesetzt und schwächt dadurch die Wirkung ab

Die Wirkung aller Antidote erfolgt entweder durch chemische Reaktionen bzw. biochemische Mechanismen (z.B. Blockierung eines Rezeptors) und/oder physikalische Effekte.

2.1. Beispiele

Die mit Abstand häufigsten Vergiftungen sind Medikamentenvergiftungen.

z.B. bei Cumarinen ist Vitamin K das Antidot

1. Definition

Als Heparin bezeichnet man eine Gruppe von körpereigenen Glykosaminoglykanen, die hemmend auf die Gerinnungskaskade wirken und daher auch therapeutisch als Antikoagulantien Verwendung finden

Aufgrund der vielen im Molekül vorkommenden Carboxyl- und Sulfatreste ist Heparin stark negativ geladen und bildet daher unter physiologischen Bedingungen Komplexe mit basischen Proteinen, beispielsweise dem Antagonisten Protamin.

5. Wirkmechanismus

Heparin bindet an den Serinprotease-Inhibitor Antithrombin III und verstärkt dessen Wirkung um etwa das Tausendfache. Der entstehende Komplex gehört zu den Sofortinhibitoren und ist in der Lage, die Gerinnungsfaktoren Thrombin (Faktor IIa), IXa, Xa, XIa und XIIa zu binden und ihre Wirkung damit zu unterdrücken.

Durch die Hemmung von Faktor Xa und Thrombin wird außerdem die Aktivierung des Komplementsystemsinhibiert, indem die Bildung von Membranangriffskomplexen verhindert wird. [2]

Daneben inhibiert der Heparin-Antithrombin-Komplex auch die Protease Kallikrein.

6. Pharmakologie

Heparin findet in zwei Formen in der medizinischen Therapie Verwendung, als hochmolekulare und niedermolekulare Zubereitung. Es wird inzwischen großteils aus der Mukosa von Schweinedarm isoliert und gegebenenfalls modifiziert, die Gewinnung aus Rinderlungen ist seit der BSE-Epidemie obsolet.

Die Heparingabe dient der Prophylaxe und Therapie von Gerinnungsstörungen, vor allem Thrombosen und Embolien.

6.1. Hochmolekulares Heparin

Hochmolekulare oder unfraktionierte Heparine (UFH) werden aus tierischen Geweben (v.a. Schweinedarmmukosa) gewonnen und haben eine durchschnittliche Molekülmasse von 16 kDa. Die Therapie mit hochmolekularen Heparinen muss durch die Bestimmung der Gerinnungswerte (z.B. PTT) im Blut engmaschig überwacht werden.

Wegen seiner kurzen Halbwertszeit muss unfraktioniertes Heparin zur Therapie kontinuierlich intravenös über ein Perfusorsystem verabreicht werden (sog. Vollheparinisierung). Die Therapie ist häufig schlecht steuerbar – Phasen verstärkter Gerinnbarkeit können sich mit Phasen übermäßiger Antikoagulation abwechseln.

Die Anwendung in der Prophylaxe erfolgt durch s.c.-Spritzen zwei bis dreimal täglich. Dies wird häufig als low-dose-Heparinisierung bezeichnet. Eingesetzt wird das unfraktionierte Heparin v.a. bei niereninsuffizientenPatienten.

Einer Überdosierung von Heparin kann mit Antagonisten wie Protamin entgegengewirkt werden.

Unfraktioniertes Heparin ist auch für die topische Anwendung in Form von Gelen oder Cremes im Handel. Indikationen sind Schwellungen oder Hämatome nach stumpfen Verletzungen. Aufgrund der Molekülgröße der Heparine sowie ihrer negativen Ladung ist es jedoch fraglich, ob der Wirkstoff über die Haut aufgenommen werden kann.[3][4]

6.2. Fraktioniertes Heparin

Im Gegensatz zum hochmolekularen Heparin wird fraktioniertes, niedermolekulares Heparin (NMH oder LMWH) nach der Isolation aus Gewebe auf ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 5 kDa herunterfraktioniert. Es wirkt als Bruchstück vor allem durch die Blockade des aktivierten Gerinnungsfaktors X (FXa, Stuart-Prower-Faktor).

Im Gegensatz zu den hochmolekularen Heparinen muss eine Therapie mit niedermolekularem Heparin nicht engmaschig überwacht werden. Die PTT ist zur Therapiekontrolle nicht geeignet, da niedermolekulare Heparine die PTT nicht oder nur wenig verlängern. Die Therapiekontrolle kann durch Messung der Anti-Faktor Xa-Aktivitäterfolgen. Anders als bei unfraktioniertem Heparin lassen sich NMH mittels Protamin nur zu ca. 50 % antagonisieren. Abgesehen von der leichteren Handhabung (s.c.-Injektion), der höheren Bioverfügbarkeit und der längeren Halbwertszeit, ist das Risiko einer HIT-Entwicklung unter NMH-Therapie deutlich geringer. Zu den NMH zählen:

• Certoparin

• Dalteparin

• Enoxaparin

• Nadroparin

• Reviparin

• Tinzaparin

7. Nebenwirkungen

Die Gabe von Heparin ist üblicherweise gut verträglich und findet in der Behandlung der meisten klinischen Patienten zur Thromboseprophylaxe Anwendung. Gelegentlich tritt eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie(Typ I oder II) auf, die unter Umständen lebensbedrohlich sein kann. Besonders das hochmolekulare Heparin führt in etwa 5 % aller Fälle zum Absinken der Thrombozytenzahl, während dasselbe Phänomen bei einer Behandlung mit fraktioniertem Heparin bei weniger als 1 % der behandelten Patienten auftritt.

Weitere mögliche Nebenwirkungen einer Heparintherapie sind eine gesteigerte Blutungsneigung, Haarausfall und bei längerfristiger Anwendung Osteoporose.

Im Falle eines Auftretens schwerer Nebenwirkungen kommt gegebenenfalls eine Behandlung mit anderen Antikoagulantien in Frage, unter anderem mit Hirudin, Hirudinanaloga oder Cumarin-Derivaten oder DOAKs.

8. Kontraindikationen

Die wichtigsten Kontraindikationen sind:

• Aktuelle oder aus der Anamnese bekannte HIT Typ II

• Starke Blutung bzw. Risiko für starke Blutungen

• Septische Endokarditis

• Spinalanästhesie, Periduralanästhesie, Lumbalpunktion

• Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf Läsionen des Gefäßsystems besteht (z.B. Hirnblutung, Ulzera im Magen-, und/oder Darmbereich)

b. Warum wirken manche nur auf Faktor Xa ?

Weil man zwischen hochmolekularen (unfraktioniertes Heparin, enthält lange Ketten, wirken auf beides) und niederfraktionierten Heparinen (kürzere Ketten, wirken nur auf Faktor Xa) unterscheidet

Synonyme: direkte orale Antikoagulantien, neue orale Antikoagulantien (NOAK), neue orale Antikoagulanzien

1. Definition

Direkte orale Antikoagulanzien, kurz DOAK, ist der Oberbegriff für eine Gruppe von gerinnungshemmendenArzneistoffen, die direkt gegen bestimmte Gerinnungsfaktoren wirken und oral eingenommen werden können. Nach der Markteinführung dieser Substanzen wurde alternativ auch der Begriff neue orale Antikoagulanzien(NOAK) verwendet.

2. Begriffserklärung

Bisher standen als gerinnungshemmende Medikamente zur oralen Einnahme nur Vitamin-K-Antagonisten(Cumarin-Derivate, in Deutschland vor allem das Marcumar®) zur Verfügung. "Orale Antikoagulation" war daher gleichbedeutend mit Marcumarisierung. Acetylsalicylsäure (Aspirin®) und andere Thrombozytenaggregationshemmer können zwar ebenfalls geschluckt werden, sind aber keine Antikoagulanzien, da sie nicht in die plasmatische Gerinnung eingreifen.

Die Wirkungsweise der klassischen Antikoagulanzien ist indirekt: Heparin wirkt, indem es die Affinität von Antithrombin zum Thrombin und zum Faktor Xa verstärkt. Vitamin K-Antagonisten hemmen die Produktion von Gerinnungsfaktoren in der Leber. Daher stellen die DOAK ein neues Wirkungsprinzip dar.

Eine Umdeutung des Akronyms NOAK ist "Nicht-Vitamin-K-antagonistische Orale Antikoagulanzien" (non vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC).

3. Einteilung

3.1. DOAK vom Anti-FIIa-Typ (Thrombinhemmer)

• Dabigatran (Pradaxa®)

• Ximelagatran (Exanta®, orales Prodrug von Melagatran, nicht mehr zugelassen)

3.2. DOAK vom Anti-FXa-Typ (Faktor-Xa-Hemmer, Xabane)

• Apixaban (Eliquis®)

• Edoxaban (Lixiana®)

• Otamixaban

• Rivaroxaban (Xarelto®)

4. Vor- und Nachteile

Als Hauptvorteile der DOAK sind die einfache Anwendung und der Wegfall regelmäßiger Gerinnungskontrollen zu nennen. Ob der Verzicht auf Gerinnungskontrollen medizinisch begründet ist oder den Teil einer Marketingstrategie darstellt, ist allerdings umstritten.[1]

In einer Reihe von Studien erfüllten DOAK nicht die in sie gesetzten Erwartungen. Zum Teil wurden eine Zunahme von thromboembolischen Ereignissen und Blutungen sowie eine erhöhte Mortalität festgestellt. Für Patientengruppen mit folgenden Erkrankungen lies sich kein Benefit gegenüber Vitamin-K-Antagonisten nachweisen:[2]

• kryptogener Schlaganfall

• linksventrikuläre Thrombose

• zerebrale Sinusvenenthrombose

• Zustand nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI)

• Thrombophilie aufgrund eines Antiphospholipid-Syndroms

• Vorhofflimmern in Verbindung mit rheumatischen Erkrankungen

• terminale Nierenerkrankung

Ein wesentlicher Nachteil war anfangs das Fehlen eines Antidots, das zur Normalisierung der Gerinnung bei Blutungskomplikationen oder vor Notfalleingriffen verwendet werden kann. Inzwischen (2024) sind verschiedene solcher Antidots zugelassen.

Labordiagnostische Methoden, die eine Restwirkung oder Akkumulation von DOAK nachweisen könnten, sind nicht weit verbreitet, auch dies kann sich nachteilig auswirken.

5. Notfallmanagement

Da die Substanzen kurze Halbwertszeiten haben, kann bei nicht bedrohlichen Blutungen zugewartet werden. Bei schweren Blutungen wird versucht, das Gerinnungspotential durch Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentraten(PPSB) oder gerinnungsaktivem Plasma allgemein anzuheben. Eine Übersichtsarbeit zum Vorgehen bei Notfällen unter DOAK-Therapie wurde 2012 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht und 2021 aktualisiert.[3] Eine weitere Übersicht ist 2015 in Thrombosis and Haemostasis erschienen (frei zugänglich, englisch).[4]

Gegen Dabigatran wurde Anfang 2016 mit Idarucizumab ein spezifischer Antagonist zugelassen. Es handelt sich um ein humanisiertes Antikörperfragment, das Dabigatran mit hoher Affinität bindet.

Als Antagonisten gegen FXa-Inhibitoren wurden Andexanet alfa und Ciraparantag entwickelt. Bei Andexanet alfa handelt es sich um gentechnisch hergestelltes Faktor X-Fragment, das eine Bindungsstelle für die Inhibitoren aufweist, aber keine Gerinnungsaktivität hat. Es wurde im Mai 2018 in den USA und im April 2019 in der EU als Antidot für Rivaroxaban und Apixaban zugelassen[5].

6. Labordiagnostik

Für Wirkungskontrollen der DOAK eignen sich Routine-Gerinnungstests nur wenig. Empfohlen werden

• für DOAK vom Anti-FIIa-Typ die Ecarin-Clotting-Time (ECT) oder eine auf das jeweilige Medikament kalibrierte, verdünnte Thrombinzeit

• für DOAK vom Anti-FXa-Typ eine auf das jeweilige Medikament kalibrierte Anti-Faktor Xa-Aktivität

7. Einfluss auf Gerinnungsparameter

Durch die neuen oralen Antikoagulanzien verliert die jahrzehntelang gültige Formel: Marcumar® = INR, Heparin = aPTT ihre Gültigkeit. Schon das niedermolekulare Heparin stellte diesbezüglich eine gewisse Herausforderung dar, da es auch in therapeutischer Dosierung (Vollheparinisierung) die aPTT nicht oder nur wenig verlängert.

• DOAK vom Anti-IIa-Typ verlängern vor allem die aPTT, Faktor-Xa-Hemmer vermindern stärker den Quick. In höherer Dosierung werden beide Parameter beeinflusst[6].

• Mit der Fibrinogen-Messung (Methode nach CLAUSS) interferieren beide Stoffgruppen nur wenig.

• Die Antithrombin-Messung kann sowohl durch Thrombinhemmer als auch durch Faktor-Xa-Hemmer gestört sein, es werden ggf. falsch hohe Werte ermittelt. Dies ist abhängig vom eingesetzten Assay und muss im Labor erfragt werden.

• D-Dimere werden durch Immunoassays bestimmt; diese Methode wird durch Antikoagulanzien nicht beeinflusst.

• Die Messung von Lupus-Antikoagulans wird durch DOAK beeinflusst, die Untersuchung kann falsch positivwerden.

1. Definition

P2Y12-Antagonisten sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer. Sie haben den P2Y12-Subtyp des ADP-Rezeptors als Zielstruktur.

2. Wirkmechanismus

Die Wirkung beruht auf einer selektiven Blockade der Bindung von ADP an den P2Y12-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche. Nachfolgend kommt es zu einer Hemmung der ADP-bedingten Thrombozytenaggregation, sowie der Freisetzung der Plättcheninhaltsstoffe und der Bildung von Thromboxanen.

3. Wirkstoffe

Zu den P2Y12-Rezeptor-Antagonisten zählen folgende Wirkstoffe:

3.1. 1. Generation

• Ticlopidin

3.2. 2. Generation

• Clopidogrel

• Prasugrel

Hierbei handelt es sich um Prodrugs. Beide Wirkstoffe hemmen die Thrombozytenaggregation irreversibel.

3.3. 3. Generation

• Ticagrelor

• Cangrelor

Dies sind aktive Wirkstoffe. Beide Wirkstoffe hemmen die Thrombozytenaggregation reversibel.

4. Indikationen

• Prävention atherothrombotischer Ereignisse, z.B. nach interventioneller Behandlung einer koronaren Herzkrankheit (Stent-Implantation)

• Kombinationstherapie mit ASS

5. Nebenwirkungen

• Blutungen

• Leukozytopenie (v.a. Clopidogrel)

• Überempfindlichkeitsreaktionen (v.a. Prasugrel)

• Bradyarrhythmia absoluta (v.a. Ticagrelor)

• Anstieg der Nierenretentionsparameter

• Dyspnoe

• Petechien, Purpura, Epistaxis

• lokal:

- Eiweiß-denaturierend / oxidierend, z.B. Eisen (III) Clorid, Eisen (III) Sulfat, Silbernitrat, Wasserstoffperoxid.

- Kollagen, Gelatine (Plättchenaktivierung)

• Vasokonstriktion: Adrenalin, Noradrenalin (cave: reaktive Vasodilatation)

• Antifibrinolytika: Tranexamsäure, p-Aminomethylbenzoesäure

• Substitutionstherapie:

- Thrombocytenkonzentrat,

- Faktorenkonzentrate,

- isolierte Proteine, Plasmakomponenten

1. Definition

Hämostatika sind Medikamente, die über verschiedene Mechanismen Blutungen stillen. Wird die Gerinnung des Blutes gefördert, spricht man von Antihämorrhagika.

2. Lokale Anwendung

2.1. Vasokonstriktoren

Als lokale Vasokonstriktoren werden Schwermetallsalze mit denaturierender Wirkung (Gewebeschrumpfung) eingesetzt.

• Alaun/Kali-Alaun: schwefelsaures Doppelsalz der Elemente Kalium und Aluminium, das bei leichten Blutungen örtlich gefäßverengende Wirkung besitzt

• Silbernitrat (AgNO3): Salz der Salpetersäure (adstringierende und antiseptische Wirkung)

• Aluminiumchlorid (AlCl3): Stark adstringierend und leicht antiseptisch

2.2. Blutstillende Wundauflagen

• Calciumalginat: Calcium-Alginat-Fasern verwandeln sich in visköses Gel bei Kontakt mit Natriumsalzen (im Blut/Wundsekret vorhanden)

• Kollagenschwamm bzw. Gelatineschwamm (Pectin, Biopolymere, Hydrokolloide): resorbierbar, stört Zellwachstum nicht, ph-neutral, aktiviert Thrombozytenaggregation durch Adhäsion der Blutplättchen an der Schwammoberfläche (natürliche Blutgerinnung). Verwendung: trocken oder mit Kochsalzlösung angefeuchtet und kann mit Fibrinkleber und Antibiotika kombiniert werden

• Fibrinkleber: Physiologischer Zweikomponentenkleber aus Fibrinogen und Thrombin, stabiles Fibrinnetz simuliert letzten Schritt der regulären Blutgerinnung

• Oxidierte Zellulose: absorptionsfähiges Vlies mit blutstillender und antimikrobieller Wirkung

• Chitosan: biopolymeres Derivat von Chitin; fördert die Blutgerinnung, indem es Erythrozyten bindet und so ein Gel bildet

3. Systemische Anwendung

• Adrenalin: bewirkt das Zusammenziehen der Hautgefäße und eine Erweiterung der Herzkranzgefäße (Lokale Anwendung in der Zahnmedizin: seine gefäßverengende Wirkung verhindert die Verteilung der Lokalanästhetika)

• Thrombokinase: Enzym, das an der Blutgerinnung beteiligt ist

• Etamsylat: in Form von Tabletten und als Injektionslösung im Handel (Dicynone) Etamsylat (C10H17NO5S; Mr = 263,3 g/mol)

4. Pflanzliche Wirkstoffe

Gerbstoffdrogen wie Johanniskraut, Hamamelis oder Frauenmantel fällen Eiweiße und haben somit eine abdichtende und entzündungshemmende Wirkung. Sie wirken adstringierend.

Phenprocoumon (Marcumar Handelsname) ist ein zur Antikoagulation eingesetztes Cumarin-Derivat.

Phenprocoumon, auch bekannt unter den Handelsnamen Marcumar und Falithrom, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die als Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulation) eingesetzt wird. D

2. Pharmakologische Eigenschaften

Phenprocoumon ist in Deutschland das am häufigsten verwendete Cumarin-Derivat - im Rest der Welt wird dagegen überwiegend Warfarin eingesetzt. Es wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10-14 Tage. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch, die Elimination der unwirksamen Metaboliten renal.

Unerwünschte Wirkungen, Sicherheitshinweise und weitere pharmakologische Einzelheiten sind unter Cumarin-Derivat aufgeführt.

3. Dosierung

Im Handel erhältliche Tabletten weisen einen Wirkstoffgehalt von 3 mg oder 1,5 mg auf. Die Dosierung richtet sich nach dem INR-Wert, jedoch erfolgt zu Beginn der Behandlung eine Aufdosierung. Diese kann nach verschiedenen Schemata erfolgen, beispielsweise 9 mg am ersten Tag und je 6 mg an den Tagen 2 und 3. Danach erfolgt eine INR-Kontrolle und Anpassung der Dosierung an den Erhaltungsbedarf.

Ist nach 2-3 Wochen der INR unter einer Erhaltungsdosis konstant, können die engmaschigen Kontrollintervalle für die INR verlängert werden.

Aufgrund des zunächst thrombogenen Effekts der Cumarine sollte die Eindosierungsphase mit der Gabe niedermolekularer Heparine überbrückt werden, bis der INR-Zielbereich erreicht ist.

Kontraindiziert bei Schwangerschaft und Stillzeit, perioperativ und bei Blutungsneigung

4. Antagonisierung

Im Falle von Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon kann es notwendig sein, dieses zu antagonisieren. In leichten Fällen genügt die Gabe von Vitamin K (Phytomenadion) oral. In schweren Fällen kann dieses auch intravenös verabreicht werden. Die antagonisierende Wirkung tritt jedoch erst nach 6-12 Stunden ein. Im vital bedrohlichen Notfall muss Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) verabreicht werden. Eine Einheit PPSB/kgKGi.v. hebt den Quick-Wert um ca. 1% an. Falls PPSB nicht verfügbar ist, können 10–20 ml/kg FFP verabreicht werden.

Hämophilie

⚫ X-Chromosomal rezessiv

⚫ 30% Spontanmutationen

⚫ Hämophilie B

- Faktor IX Mangel (Mutation in Xq27, 1:5000)

⚫ Hämophilie A

- Faktor VIII Mangel (Mutation in Xq28, 1:25000)

⚫ Blutungen: interkraniell, Gelenke, Mundbodenbereich

⚫ aPTT verlängert, Quick/INR normal

⚫ Differentialdiagnose Vit K Mangel oder von Willebrand Syndrom (vWF

Mangel)

⚫ Schwere Formen (1%) treten bereits frühzeitig spontan auf

⚫ Leichtere Formen treten erst nach Traumata oder Operationen auf (z.B. bei

der Zahnbehandlung)

5.3. Desmopressin

Bei leichten Formen der Hämophilie kann vor operativen Eingriffen zur Stabilisierung der Blutgerinnung die Gabe von DDAVP (Minirin®) erfolgen. DDAVP bewirkt eine Freisetzung von in Endothelzellen gespeichertem Faktor VIII und vWF. Dadurch wird die Ausgangsaktivität innerhalb weniger Tage auf das bis zu 5-fache erhöht. Damit lassen sich bei Bedarf zufriedenstellende Gerinnungseigenschaften herbeiführen.

Eine DDAVP-Gabe kann jedoch immer nur für kurze Zeit (wenige Tage) erfolgen, da sich die Speicher bei wiederholter Gabe erschöpfen (Tachyphylaxie).

Thrombozytenaggregationshemmer

1. Definition

Thrombozytenaggregationshemmer sind Arzneimittel, die über verschiedene Wirkmechanismen die Aktivierungund damit die Aggregation von Blutplättchen (Thrombozyten) verhindern. Sie werden zur Prophylaxe und Therapie von arteriellen thromboembolischen Ereignissen eingesetzt.

2. Abgrenzung

Thrombozytenaggregationshemmer verhindern die Bildung von Thromben und gehören damit zu den Medikamenten, die einen Einfluss auf die Blutgerinnung ausüben. Sie bilden jedoch eine eigene Wirkstoffklasse und sind von den Antikoagulantien ("Gerinnungshemmern") abzugrenzen.

3. Formen

Nach der Anzahl der verabreichten Arzneistoffe unterscheidet man:

• einfache Thrombozytenaggregationshemmung ("single antiplatelet therapy"), kurz SAPT

• duale Thrombozytenaggregationshemmung ("dual antiplatelet therapy"), kurz DAPT

• dreifache Thrombozytenaggregationshemmung ("triple antiplatelet therapy"), kurz TAPT

4. Indikation

Die Hemmung der Plättchenfunktion wird bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen zur Therapie und/oder Prophylaxe eingesetzt, unter anderem bei:

• Myokardinfarkt

• Angina pectoris

• Hirninfarkt

• Claudicatio intermittens

Darüber hinaus kommt sie im Rahmen der Nachsorge nach koronarchirurgischen Eingriffen oder Stentimplantationen zum Einsatz.

5. Substanzen

Zu den Thrombozytenaggregationshemmern zählen unter anderem:

• Acetylsalicylsäure

• ADP-Rezeptorblocker (Blockade des P2Y12-Subtyps)

  • Ticlopidin

  • Clopidogrel

  • Prasugrel

  • Ticagrelor

• Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

  • Abciximab

  • Eptifibatid

  • Tirofiban

Primäre Hämostase

Die primäre Hämostase sorgt für eine Stillung der Blutung nach 1 bis 3 Minuten und lässt sich im klinischen Alltag durch die Bestimmung der Blutungszeit überprüfen.

3.1.1. Vasokonstriktion

Der erste Schritt der primären Hämostase ist eine Vasokonstriktion der verletzten Gefäße, sie wird durch bestimmte Stoffe wie z.B. Prostaglandine ausgelöst. Sie führt zu einer Verengung der Gefäßabschnitte vor der Läsion und damit zu einer Verlangsamung des Blutstroms im Verletzungsgebiet, welche die hämodynamischeGrundlage der weiteren Abläufe ist.

3.1.2. Thrombozytenadhäsion

Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Thrombozytenadhäsion an bestimmte Komponenten des verletzten Gefäßendothels, z.B. Kollagen und Fibronektin. Sie wird über Glykoprotein Ib (GPIb) bzw. Glykoprotein Ic/IIa(GPIc/IIa) vermittelt. GPIb ist der wichtigste Adhäsionsrezeptor für den von-Willebrand-Faktor (vWF), der das Bindeglied zwischen den Thrombozyten und dem subendothelialen Kollagen ist. Die Adhäsion der Thrombozyten sorgt für eine erste, dünne Bedeckung der Wunde.

3.1.3. Thrombozytenaggregation

Glykoprotein IIb/IIIa wird erst nach Aktivierung der Thrombozyten exprimiert. Es bindet vWF, Fibronektin sowie Fibrinogen und fördert somit die Thrombozytenaggregation. Nach überschwelliger Aktivierung durch eine Fremdoberfläche oder bestimmte Agonisten, wie Kollagen, Thrombin, ADP, Adrenalin u.v.a. verändern die Plättchen ihre Form. Sie gehen von einer "passiven" Scheibenform in eine "aktive", sphärische Form mit unterschiedlich langen Pseudopodien über.

Die stimulierte Plättchen-Phospholipoprotein-Oberfläche katalysiert die weitere Anlagerung von Thrombozyten und die Aktivierung von Faktor X. Thrombin, Thromboxan und ADP führen synergistisch zu einem weiteren Formwandel sowie weiteren Freisetzungsreaktionen und Aggregation an der Verletzungsstelle. Diese Aggregation der Thrombozyten ist zunächst reversibel, wird jedoch nach Erreichen einer bestimmten Konzentration der Freisetzungsprodukte irreversibel. Es folgt eine visköse Metamorphose der Thrombozyten mit Verlust der Phospholipidmembran. Parallel dazu werden die Thrombozyten durch Fibrinogen vernetzt und zu einem Abscheidungsthrombus zusammenfügt.

1. Definition

Thromboxane sind - ähnlich wie die Prostaglandine - Arachidonsäurederivate und zählen zu den Eikosanoiden. Sie entfalten ihre Wirkung vorwiegend lokal als Gewebshormone.

2. Biochemie

Als Ausgangsverbindung wird die vierfach ungesättigte Arachidonsäure vermittels der Phospholipase A2 aus membranständigen Phospholipiden abgespalten. Katalysiert durch die Cyclooxygenase werden aus der Fettsäure Thromboxane gebildet. Vorwiegender Bildungsort sind die Thrombozyten.

3. Physiologie

Das einzig biochemisch bedeutsame Thromboxan ist das Thromboxan A2 (TXA2). Es entfaltet - vermittelt durch das G-Protein - folgende Wirkungen:

• Vasokonstriktion

• Förderung der Thrombozytenaggregation

• Entleerung der Thrombozytengranula

Damit hat es eine entscheidende Bedeutung bei der primären Hämostase inne und bietet hier auch eine Möglichkeit der pharmakologischen Intervention. Hervorzuheben ist die autokrine Stimulation und damit ein positiver Feedback-Loop: TXA2 wird von aktivierten Thrombozyten ausgeschüttet und bindet wieder an deren Thromboxanrezeptoren (TBXA2-R), über welche die Granulaausschüttung angeregt wird. Zusätzlich bindet es an die Thromboxanrezeptoren umliegender Thrombozyten, wodurch diese aktiviert werden.

Direkter funktioneller Antagonist des Thromboxans ist das Prostacyclin (PGI2), das genau gegensätzliche Wirkungen hat

4. Pharmakologie

Aufgrund der maßgeblichen Beteiligung an der primären Hämostase ist die Reduktion der TXA2-Bildung Ziel der Sekundärprophylaxe nach einem stattgefundenen Myokardinfarkt.

Durch Hemmung der Cyclooxygenase mit Acetylsalicylsäure kann die TXA2-Synthese reduziert und damit die Thrombozytenaggregation gehemmt werden. Dabei sind niedrige Dosen ausreichend und führen kaum zu einer Beeinträchtigung der Prostaglandinsynthese. Dieser Effekt begründet sich zum einen in der niedrigen Dosis, zum anderen in der Tatsache, dass die meisten Zellen die gehemmte COX durch neu synthetisierte, funktionsfähige Moleküle ersetzten können. Die Thrombozyten hingegen besitzen keinen Zellkern und somit keinen Proteinbiosyntheseapparat - sie sind folglich auf ihre "Enzymerstausstattung" angewiesen.

Fibrinolyse

1. Definition

Unter Fibrinolyse versteht man die enzymatische Spaltung des Fibrins. Im klinischen Sprachgebrauch bezeichnet der Begriff auch die medikamentöse Auflösung von intravasalen Thromben (Thrombolyse).

2. Physiologie

Die physiologische Fibrinolyse beruht auf der enzymatischen Aktivität von Plasmin, dessen inaktive Vorstufe (Plasminogen) von der Leber synthetisiert und sezerniert wird. Im Blut zirkulierendes Plasminogen wird durch spezifische Serinproteasen, sog. Plasminogenaktivatoren, in die aktive Form überführt.

Zur Verhinderung einer überschießenden Fibrinolyse und Modulation der Gerinnsellösung tragen spezifische, im Blut zirkulierende, Inhibitoren

• der Plasminogenaktivatoren (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1) und

• des Plasmins (Alpha2-Antiplasmin, Alpha-2-Makroglobulin)

bei.

3. Pathophysiologie

Störungen des Gleichgewichts von fibrinolytischen und antifibrinolytischen Faktoren können zum Krankheitsbild der Hyper- oder Hypofibrinolyse führen.

tpA:

Tissue Plasminogen Activator, kurz tPA, ist ein Enzym, das von den Endothelzellen der Gefäßwand sowie von Mesothelzellen gebildet wird.

2. Hintergrund

tPA ist eine Serinprotease. Sie katalysiert - wie die Urokinase aus der Niere - die Umwandlung von Plasminogenzu Plasmin durch limitierte Proteolyse. tPA wird von Endothelzellen und Leukozyten nach Gefäßdehnung oder auch durch eine erhöhte Katecholaminkonzentration freigesetzt. Es ist ein körpereigener Aktivator der Fibrinolyse.

3. Klinik

Eine gentechnologisch hergestellte Variante des tPA, der "recombinant tissue-type plasminogen activator" (rt-PA) wird therapeutisch zur Thrombolyse eingesetzt. Zur Lysetherapie wird auch Streptokinase aus Streptokokken verwendet.

Der Uterus und die Prostata sind tPA-reiche Organe. Bei operativen Eingriffen kann es zu einer massiven tPA-Ausschüttung mit Hyperfibrinolyse und verstärkten postoperativen Blutungen kommen. Deshalb ist bei Operationen an diesen Organen besondere Vorsicht geboten.

Streptokinase

Die Streptokinase ist ein fibrinolytisch wirksames Protein, das von Streptokokken gebildet wird. Es wird pharmazeutisch als Arzneistoff eingesetzt.

2. Wirkmechanismus

Bei der Streptokinase handelt es sich – obwohl dies der Name vermuten lässt – nicht um ein Enzym. Das Protein bildet im Blutplasma gemeinsam mit Plasminogen einen Komplex. Dieser Komplex induziert die Umwandlung weiterer Plasminogen-Moleküle zu Plasmin. Plasmin fungiert dann als Protease, die Fibrin zu löslichen Spaltprodukten abbaut.

3. Indikationen

Streptokinase wird therapeutisch zur lokalen oder systemischen Fibrinolyse verwendet. Indiziert ist es u.a. bei:

• akutem Myokardinfarkt

• arterieller und venöser Thrombose

• Lungenembolie

Protein C:

Protein C ist eine Protease, die nach Aktivierung (mit Cofaktor Protein S) durch Proteolyse die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa inaktiviert und dadurch die Fibrinolyse induziert. Das Enzym wird abhängig von Vitamin K in der Leber synthetisiert.

„Nomenklatur Eselsbrücke“

• Aminoester haben nur ein i im Namen (z. B. Procain)

• Aminoamide haben zwei i im Namen (z.B. Bupivacain)

Lokalanästhetika binden (als Kationen) bevorzugt

an die offene, inaktivierte Konformation des Na-Kanals

-> In Gegenwart eines Lokalanästhetikums Ausbleiben der Depolarisation (Schwellenpotential nicht erreicht)

• Lokalanästhetika liegen in einem Gleichgewicht zwischen der ungeladenen

Form und der geladenen kationischen Form vor.

• Nur die ungeladene Form des LA kann durch die Nervenmembran

diffundieren, aber ihre geladene Form Wirkung entfalten.

• Im sauren pH-Wert des Gewebes (Entzündung) liegt das LA in ionisierter Form vor und kann nicht zum Wirkort diffundieren.

Lokalanästhetika: Wirkmechanismus

Darstellung des Wirkmechanismus von Lokalanästhetika: Nach der Applikation eines Lokalanästhetikums (LA) stellt sich im Extrazellulärraum ein Gleichgewicht zwischen seinen beiden Zustandsformen ein. Die protonierte Form kann durch Abgabe eines Protons (H+) in die nicht-protonierte Form übergehen. Der jeweilige Anteil der protonierten und nicht-protonierten Form hängt neben dem pH-Wert der Umgebung auch maßgeblich vom pKS-Wert des Lokalanästhetikums ab. Nur die nicht-protonierte Form diffundiert durch die lipophile Zellmembran zum Wirkort im Zytoplasma. Dort stellt sich ein neues Gleichgewicht ein, wobei nur die protonierte Form am intrazellulären Teil des spannungsabhängigen Natriumkanals binden kann. Dadurch wird der Natriumeinstrom blockiert und die Ausbildung von Aktionspotenzialen verhindert. Die Weiterleitung von Schmerzreizen wird so inhibiert.

Der Abbau erfolgt durch die Pseudocholinesterase (Butyrylcholinesterase) im. Plasma.

Lokalanästhetika vom Estertyp werden durch die im Blut und anderen Geweben vorhandenen Esterasen schnell enzymatisch gespalten und verlieren schnell ihre Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu werden Lokalanästhetika von Säureamidtyp in der Leber durch Oxidasemetabolisiert.

Wirkmechanismus

• Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle

  • Zielstruktur: Intrazelluläre Bindungsstellen der α-Untereinheit der Natriumkanäle

    • Passage des Lokalanästhetikums über die Zellmembran bei Azidose eingeschränkt

    • Wirkungseinschränkung im entzündeten Gewebe (niedriger pH-Wert)

  • Blockade: Unselektiv und reversibel

  • Effekt: Hemmung der Ausbildung von Aktionspotenzialen sowie der Erregungsausbreitung an Nerven

Vasopressin|Empressin®

Zu den beobachteten Nebenwirkungen von Vasopressin zählen unter anderem Herz­erkrankungen wie Arrhythmien und Angina pectoris, Schwindel, Konstriktion der Bronchien, abdominale Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Schweißausbrüche und Urtikaria. Zudem kann Vasopressin eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe An­zeichen davon sind zum Beispiel Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen.

Empressin ist zur Behandlung der Catecholamin-refraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei erwachsenen Patienten zugelassen. Ärzte sollten das neue Präparat nur als Zusatz zu einer konventionellen Vasopressor-Therapie mit Catechol­aminen verwenden. 

Weitere Bezeichnungen für den gefäßverengenden und antidiuretisch wirkenden Arzneistoff Vasopressin sind Arginin-Vasopressin, Adiuretin, Argipressin oder antidiuretisches Hormon (ADH). Während zum Beispiel die Antidiurese durch V2-Rezeptoren vermittelt wird, kommt die vasokonstriktorische und damit blutdrucksteigernde Wirkung von Vasopressin nach Stimulierung von V1a-Rezeptoren zustande.

Synonyme: Antidiuretisches Hormon, ADH, AVP, Adiuretin, Arginin-Vasopressin

1. Definition

Das antidiuretische Hormon ist ein Nonapeptid mit einer Disulfidbrücke und wirkt als Effektorhormon des Hypothalamus zur Regulation des Wasserhaushalts.

2. Physiologie

ADH wird überwiegend im Nucleus supraopticus, in geringen Mengen auch im Nucleus paraventricularistranslatiert - zusammen mit Neurophysin II von derselben mRNA. Das Hormon wird an sein Neurophysin gebunden, über den Tractus supraopticohypophysialis zum Hypophysenhinterlappen transportiert, dort gespalten und in die Blutbahn abgegeben (glanduläres Hormon). Die ADH-Ausschüttung wird im Rahmen des osmoregulatorischen Systems gesteuert.

ADH besitzt antidiuretische Wirkung, indem es die Wasserrückresorption in den Sammelrohren und Verbindungstubuli der Niere über V2-Rezeptoren fördert. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer verstärkten Expression von Aquaporin-2 (AQP2) in der luminalen Membran der Sammelrohrzellen. Dadurch geht dem Körper möglichst wenig Wasser verloren. Die vasopressorische Wirkung des ADH an der glatten Gefäßmuskulatur über V1-Rezeptoren führt zur arteriellen Vasokonstriktion und damit zu einer Blutdruckerhöhung.

ADH-abhängig wird auch der Einbau des luminalen UT-A1-Transporters für Harnstoff im medullären Sammelrohr reguliert. Somit hat ADH auch eine essentielle Rolle in der Harnstoffrezirkulation der Niere und dessen Akkumulation im inneren Nierenmark. Dadurch wird dem Urin nochmals Wasser entzogen.

Des Weiteren reguliert ADH zusammen mit Angiotensin II, Aldosteron und dem atrialen natriuretischen Peptid das Trinkverhalten im Hypothalamus und stimuliert durch V3-Rezeptoren die Freisetzung von ACTH aus der Adenohypophyse.

3. Pathophysiologie

Der Ausfall der ADH-Produktion führt zum Krankheitsbild des Diabetes insipidus, eine Überproduktion zum Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion (SIADH).

Ethanol hemmt die Freisetzung von ADH und damit den Einbau von Aquaporinen, was in einer verstärkten Ausscheidung von Wasser resultiert.

Nikotin erhöht die Freisetzung von ADH und damit den Einbau von Aquaporinen. Dadurch verringert sich bei Nikotinabusus das Harnzeitvolumen, während das Plasmavolumen und der Blutdruck steigen.

4. Klinik

ADH-Analoga werden zur akuten Behandlung der Ösophagusvarizenblutung verabreicht.

5. Labormedizin

5.1. Material

Es werden 5 ml EDTA-Plasma benötigt. Die Probe muss gekühlt transportiert werden.

5.2. Referenzbereich

• 6 - 12 pg/ml

5.3. Interpretation

5.3.1. Erhöhtes ADH

Die ADH-Konzentration im Plasma ist erhöht bei:

• Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH = Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), verursacht durch:

  • maligne Tumoren (meist kleinzelliges Bronchialkarzinom)

  • Lungenerkrankungen

  • zentralnervöse Störungen

  • Medikamente (Barbiturate, Cholinergika, Morphin, Vincristin)

• Hypothyreose

• akuter intermittierender Porphyrie (AIP)

• nephrogenem Diabetes insipidus

• Nikotin

• Blutverlust

• Angst

5.3.2. Erniedrigtes ADH

Die ADH-Konzentration im Plasma ist erniedrigt bei:

• zentralem Diabetes insipidus

• Entzündungen und Tumoren des ZNS

• Traumata

• Medikamenten (Phenytoin, Atropin)

• Alkoholkonsum

In der Sedierung kann der Patient selbstständig atmen und ist nicht bei vollem Bewusstsein. Je nach Grad der Sedierung kann der Patient kontaktiert werden und der Patient kann auf einige Befehle reagieren. In der Vollnarkose befindet sich der Patient im Tiefschlaf und ist bewusstlos.

Narkose: Inhalationsnarkose, Injektionsnarkose, Leitungsnästhesie, Infiltrationsanästhesie, Muskelrelaxantien, Oberflächenanästhesie

- zur Bewusstlosigkeit, zum Beispiel Isofluran oder Propofol

- Zur Analgesie z.B.Lachgas oder Fentanyl

- zur vegetativen Stabilisierung z.B. Atropin oder Esmolol

- zur Muskelrelaxation z.B. Pancuronium

Valoron:

Wird oral verabreicht, nicht btmpflichtig (im Gegensatz zu anderen Opioiden); bei oraler Wirkung nur Wirkung von Tilidin, da Nalaxon Über Nalaxon Glucuronid ausgeschieden wird

Besteht aus Tillidin und Naloxon (Agonist und Antagonist), Der Missbrauch, das Medikament ist ausgeschlossen, denn bei hohen Dosen oder intravenöser Gabe hebt Naloxon Die Wirkung von Tilidin auf (bei therapeutischen Dosen ist Nalaxon Wirkung vernachlässigbar)

Anwendung von Benzodiazepinen ist hauptsächlich abhängig von  deren Halbwertszeiten, also Präparate mit kurzen HWZ wie Triazolam wirken hauptsächlich als Einschlafmittel, mit höheren HWZ wie Oxazepham als Durchschlafmittel und noch höheren HWZ wie Diazepan als Tranquilizer und bei höherer Dosierung sogar zur Sedierung

Antagonist für alle Benzodiazepine: Flumazenil -> bindet als Antagonist (kompetetive Hemmung) an GABA Rezeptor und kann die Wirkung von Benzodiazepin unterbrechen, nimmt man wenn es zur Überdosierung kommen sollte

Parathormon ist ein Hormon, das von den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen (Glandulae parathyreoidae) gebildet wird.

Reiz für die Freisetzung von Parathormon ist ein Absinken des Calciumspiegels (Hypokalzämie). Ein Anstieg des Serumcalciums über den Normalwert hemmt im Gegenzug die Parathormon-Sekretion - es besteht also eine Gegenkoppelung (negative Rückkoppelung).

Die Messung des Calciumspiegels erfolgt über spezielle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf der Zellmembran der Hauptzellen der Nebenschilddrüse, die sogenannten calciumsensitiven Rezeptoren (CaSR).

Die direkten und indirekten Wirkungen des Parathormons bewirken eine Erhöhung der freien (ungebundenen) Calciumkonzentration im Blut.

Eselsbrücke: "Parathormon macht Calcium parat".

Der Gegenspieler des Parathormons bei der Regulation des Calciumspiegels ist das Calcitonin.

Bindet an Osteoblasten und führt indirekt durch die Stimulation der Osteoklasten zur Ca2+-Freisetzung aus dem Knochen

Parathormon verstärkt aber auch renale Ca2+-Reabsorption in der Niere, damit weniger Ca2+ ausgeschieden wird also es soll Ca2+ wieder reabsorbiert werden damit es wieder in den Knochen eingebaut werden kann

Calcitriol (= Vitamin D3) wird ebenfalls synthetisiert von Niere (Parathormon begünstigt die Calcitriol bzw. Vit.D3-Synthese)

-> Calcitriol sorgt dafür dass im Darm mehr Calcium absorbiert wird damit es im Knochen wieder eingebaut werden kann

=> Parathormon führt zu einer schnellen Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen damit Calciumspiegel im Blut wieder normalisiert werden kann (Anstieg Blut-Ca2+ auf Normalwert); und gleichzeitig führt Parathormon zu einer verringerten Ausscheidung von Calcium in der Niere sodass Calcium nicht verloren geht

=> Abfall des ionisierten Ca2+ stimuliert Parathormon

Die Expression von Osteoprotegerin wird durch Parathormon gehemmt und durch IL-1β, Calcitriol, TNF-α und Östrogenen stimuliert

Calcitriol:

Als Calcitriol bezeichnet man das doppelt hydroxylierte Vitamin D3 (Cholecalciferol), das von tierischen Organismen aus Steroiden synthetisiert werden kann. Es entsteht aus Calcidiol durch Anhängen einer zweiten OH-Gruppe an das C1-Atom.

Als Osteoporose bezeichnet man eine Erkrankung des Skelettsystems, die durch eine gestörte Remodellierung der Knochensubstanz und eine dadurch bedingte pathologische Mikroarchitektur der Knochen gekennzeichnet ist. Die verminderte Knochendichte bei Osteoporose führt schließlich zu einer gesteigerten Frakturgefährdung.

Im Laufe des Lebens ist die Knochendichte ständigen Veränderungen ausgesetzt. Während die Knochenmassezunächst beim wachsenden Menschen in Kindheit, Jugend und frühem Erwachsenenalter zunimmt, wird um das dreißigste Lebensjahr herum ein Maximum erreicht. Dies bezeichnet man als "peak bone mass". Diese Spitzenwerte liegen bei Männern durchschnittlich höher als bei Frauen. Bei beiden Geschlechtern kommt es im Laufe der weiteren Lebensjahre zu einem kontinuierlichen Rückgang der Knochenmasse, der als Knochenschwund oder Osteoporose bezeichnet wird.

Dem Verlust an Knochenmasse liegt ein Missverhältnis zwischen Knochenaufbau (Osteogenese) durch Osteoblasten und Knochenabbau (Osteolyse) durch Osteoklasten zugrunde. Es wird mehr Knochenmasse durch die Osteoklasten abgebaut, als durch die Osteoblasten neu gebildet werden kann. Die relative Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten wird durch parakrine Faktoren, insbesondere den Osteoprotegerin-RANK-Liganden-Quotienten bestimmt, die ihrerseits durch zahlreiche endokrine Faktoren, u. a. Corticosteroide, Östrogene und Jodothyronine gesteuert werden.

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der RANK-Ligand-Inhibitoren, der zur Therapie der Osteoporose eingesetzt wird.

Bisphosphonate (z.B. Alendronat) sowie die Biologicals Denosumab und Romosozumab hemmen die Aktivität der Osteoklasten und somit den Abbau von Knochensubstanz. Sie werden daher u.a. in der Therapie der Osteoporose und/oder bei malignomassoziierten Osteolysen eingesetzt. Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer Hypokalzämie führen können, weswegen stets auf eine ausreichend hohe Calcium-Zufuhr geachtet werden sollte. Während Bisphosphonate bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kontraindiziert sind, können Denosumab und Romosozumab auch dann unter regelmäßiger Kontrolle der Calcium-Werte angewendet werden. Eine gefürchtete Nebenwirkung aller antiresorptiven Substanzen ist die Kiefernekrose.

Überblick: Regulation des Calcium- und Phosphathaushaltes

• Parathormon

  • Aufgabe: Calciumspiegel im Blut konstant halten

• Calcitriol

  • Aufgabe: Homöostase des Calcium- und Phosphatspiegels; Förderung Knochenmineralisierung

• Calcitonin

  • Aufgabe: Physiologische Rolle unklar, beim Menschen eher keine Bedeutung

  • Als Medikament zur Senkung des Calciumspiegels einsetzbar

Cacitonin:

• Regulation: Ausschüttung bei hohem Ca2+-Spiegel

  • Calciumsensoren der C-Zellen: Membranproteine, die Ca2+-Spiegel registrieren

  • Hohes extrazelluläres Calcium → G-Protein-gekoppelte Second-messenger-Aktivierung → Anstieg des intrazellulären Ca2+-Spiegels → Steigerung der Calcitoninausschüttung

• Wirkung

  • Senken des Calciumspiegels

Akute lokale Entzündung

• Kardinalzeichen der Entzündung

  • Rubor = Hyperämie der Haut

  • Calor = Überwärmung

  • Tumor = Schwellung/Ödem

  • Dolor = Schmerz

  • Functio laesa = Eingeschränkte Funktion

• Pathomechanismus

  1. Gewebeschädigung

  2. Ischämische Phase: (Kurzzeitige) Minderdurchblutung des Gewebes

  3. Akute Abnahme des Gefäßtonus der Arteriolen und Konstriktion der Venolen mit konsekutiver Hyperämie („Rubor“ und „Calor“) → Hoher intravasaler Druck → Austritt von Blutplasma ins Gewebe → Ödembildung ("Tumor")

  4. Verlangsamung des Blutflusses und Aktivierung der Endothelzellen → Adhäsion von Leukozyten an die Endothelien → Diapedese (Durchwanderung der Gefäßwand) und Wanderung der Leukozyten aufgrund proinflammatorischer Zytokine und Interleukine (= Chemotaxis) an den Ort der Entzündung

Hyprämie: Erhöhtes Blutvolumen eines Organs. Eine Hyperämie entsteht entweder durch vermehrte arterielle Durchblutung (bspw. im Rahmen einer Entzündung oder thermisch bedingt) oder durch einen behinderten venösen Abfluss (bspw. aufgrund einer Thrombose).

Chemotaxix: Beeinflussung der Bewegungsrichtung bzw. Migration von Körperzellen durch Stoffkonzentrationsgradienten. Ein Beispiel für Chemotaxis ist die Freisetzung von Mediatoren (Chemokinen) durch Leukozyten in entzündetem Gewebe, wodurch weitere Abwehrzellen (z.B. neutrophile Granulozyten) aus dem Blut ins Gewebe angelockt werden.

Schwermetalle wie Quecksilber, Blei, Chrom oder Cadmium können bei Aufnahme in den menschlichen Organismus zu verschiedensten Schädigungen führen - zu unterscheiden sind dabei meist akute Symptome (z.B. lokale Reizung, Gastroenteritis, Pneumonie) von langfristigen Folgen (z.B. Terato- oder Kanzerogenität, ZNS- oder Nierenschädigung). Viele Metalle finden Verwendung in der Industrie und besitzen so einen Stellenwert als Ursache von Berufskrankheiten, können aber auch über das Trinkwasser (z.B. Arsen, Blei) oder über die Aufnahme kontaminierter Nahrungsmittel (Quecksilber in Fischen) in den Körper gelangen.

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer sind eine Gruppe von Antihypertensiva, deren Wirkung auf einer Inhibition des Angiotensin Converting Enzyme (ACE, Kininase II) beruht.

2. Wirkmechanismus

ACE-Hemmer blockieren die Aktivität des Angiotensin Converting Enzyme kompetitiv. Folglich entsteht weniger Angiotensin II aus Angiotensin I, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wird in seiner Endstrecke ausgehebelt.

Das ACE ist gleichzeitig auch für den Abbau des Peptidhormons Bradykinin verantwortlich, dessen Präsenz sich aus diesem Grund bei der Anwendung von ACE-Hemmern erhöht. Diese Erkenntnis hilft beim Verständnis von charakteristischen Nebenwirkungen der Substanzgruppe.

Betablocker sind Derivate des Phenoxypropanolamins, die als Arzneistoffe verwendet werden. Sie können selektiv oder unselektiv β-Adrenozeptoren des menschlichen Organismus blockieren. Sie wirken demnach als Antagonisten natürlicher oder synthetischer β-Sympathomimetika.

Die Wirkung der Betablocker wird vorrangig über β1-Rezeptoren im Herzen vermittelt. Hier kommt es zu einer kompetitiven Hemmung und damit einer verringerten Effektivität von Katecholaminen. Folglich wirken Betablocker:

• negativ chronotrop (Herzfrequenz sinkt)

• negativ dromotrop (Leitungsgeschwindigkeit sinkt)

• negativ inotrop (Kontraktilität sinkt)

• negativ bathmotrop (Erregbarkeit des Herzens sinkt)

In der Summe führen diese Wirkungen zu einer Absenkung des Blutdrucks. In den Nieren, in denen sich auch β1-Rezeptoren befinden, wird durch die Blockade die Reninfreisetzung gehemmt, was die Blutdrucksenkungverstärkt.

Der negativ chrono- und inotrope Effekt führt weiterhin zu einer Verminderung des myokardialenSauerstoffbedarfs, was Betablocker zum Mittel der Wahl bei Angina pectoris macht (mit Ausnahme der Prinzmetal-Angina). Durch die Frequenznormalisierung des Herzens eignen sie sich weiterhin zur Behandlung bestimmter Arrhythmien.

Viele Nebenwirkungen der Betablocker lassen sich auf ihre zusätzliche Wirkung auf β2-Rezeptoren zurückführen. Diese befinden sich unter anderem in den Bronchien und Blutgefäßen. Bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker kann es daher zu Bronchokonstriktion und peripheren Durchblutungsstörungen kommen.

Auch Glykogenolyse und Insulinfreisetzung werden vermindert, weshalb bei Diabetes mellitus Vorsicht beim Einsatz von Betablockern geboten ist.[1]

1. Definition

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, kurz RAAS, reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Körpers und wirkt somit in entscheidender Weise auf den Blutdruck ein.

2. Physiologie

Die Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stehen in enger Wechselwirkung zueinander. Durch eine Reihe von enzymatischen Spaltungen entsteht dabei das physiologisch wirksame Angiotensin II.

Renin ist ein hauptsächlich von den Polzellen der juxtaglomerulären Zellen der Niere produziertes Enzym. Es wird sezerniert, wenn der renale Perfusionsdruck unter 70 mmHg abfällt. Die Aufgabe des Renins ist die Spaltung von Angiotensinogen in Angiotensin I.

Angiotensin I wird durch das in den Endothelzellen (v.a. der Lunge) gebildete Angiotensin converting enzyme in Angiotensin II überführt.

Angiotensin II bewirkt an den Blutgefäßen eine Vasokonstriktion und in der Nebennierenrinde eine vermehrte Ausschüttung von Aldosteron. Aldosteron ist ein Steroidhormon und bewirkt hauptsächlich eine Natrium- und Wasserretention in der Niere. Angiotensin II bewirkt außerdem im Hypophysenhinterlappen die Freisetzung des antidiuretischen Hormons, welches ebenfalls durch Wasserretention zu einer Zunahme des Plasmavolumens führt. Durch die Wirkung des Angiotensin II wird also der Blutdruck sowohl über Steigerung des intravasalenVolumens als auch durch die Verengung der Blutgefäße erhöht.

Angiotensin II wirkt über verschiedene Rezeptoren auf die Zielstrukturen. Für die kardiovaskulären Effekte ist die Wirkung am AT1-Rezeptor entscheidend.

Auch die letzte Stufe, die Wirkung von Aldosteron, kann medikamentös durch Aldosteronantagonisten wie Spironolacton, Canrenoat und Eplerenon blockiert werden.

3. Pharmakologie

Bei der Therapie einer Hypertonie kann das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System an mehreren Stellen pharmakologisch blockiert werden:

• Betablocker führen zu einer verminderten Reninsekretion.

• ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin Converting Enzyme (ACE).

• AT1-Rezeptorblocker blockieren spezifisch die AT1-Rezeptoren und unterbinden damit die Wirkung von Angiotensin II.

• Renin-Inhibitoren (z.B. Aliskiren) blockieren Renin direkt.

Ein Diuretikum ist ein Arzneimittel, das die Harnausscheidung (Diurese) fördert. Diuretika werden insbesondere zur Therapie von Ödemen und arterieller Hypertonie eingesetzt.

2. Hintergrund

Die meisten Diuretika sind auch Saluretika, also Substanzen, die eine verstärkte renale Ausscheidung von Elektrolyten und sekundär von Wasser bewirken. Entsprechend muss beim Einsatz von Diuretika insbesondere auf Elektrolytverschiebungen geachtet werden. Davon abgegrenzt werden die Aquaretika, die primär die Ausscheidung von Wasser fördern.

Mittel, die eine gegenteilige Wirkung erzielen, nennt man Antidiuretika.

3. Einteilung

Grundsätzlich werden folgende Diuretika-Klassen unterschieden:

• Osmodiuretika

• Carboanhydrasehemmer

• Thiaziddiuretika

• Schleifendiuretika

• Kaliumsparende Diuretika

• Aldosteronantagonisten

• Vasopressinantagonisten

Die Wirkstoffgruppen repräsentieren nur die Diuretika im engeren Sinn. Darüber hinaus besitzen auch zahlreiche andere Substanzen eine harntreibende Wirkung als Teil ihres Wirkprofils, z.B. SGLT-2-Inhibitoren[1], Xanthine oder Ethanol.

Thiaziddiuretika und kaliumsparende Diuretika werden manchmal auch als kalziumsparende Diuretikazusammengefasst.

4. Wirkmechanismus

Fast alle Diuretika hemmen Transportprozesse im Tubulussystem der Niere. Die Wirkung erfolgt dabei meist von luminal. Da sie im proximalen Tubulus sezerniert werden, steigt die tubuläre Konzentration im Vergleich zur Plasmakonzentration deutlich an. Dies erklärt die scheinbar nierenspezifische Wirkung. Jedoch können unter anderem indirekt systemische Wirkungen über Abnahme des intravasalen Volumens (Hypovolämie) und Hyponatriämie mit Aktivierung des RAA-Systems (sekundärer Hyperaldosteronismus) entstehen.

Grundsätzlich gilt: Je weiter distal ein Diuretikum angreift, umso geringer ist der diuretische Effekt. Die Ursache liegt im vorherrschenden Natriumangebot.

• Schleifendiuretika wirken im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und in der Macula densa. So können sie theoretisch eine maximale Diurese von 30 bis 40 % der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bewirken

• Thiaziddiuretika wirken im frühdistalen Tubulus; maximale Diurese 10 bis 15 % der GFR

• Kaliumsparende Diuretika und Aldosteronantagonisten wirken im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr; 2 bis 4 % der GFR

• Carboanhydrasehemmer wirken zwar im proximalen Tubulus, jedoch wird die vermeintlich große diuretische Wirkung (30 bis 40 % der GFR) durch kompensatorisch erhöhte Rückresorption im distalen Tubulus reduziert.

• Osmodiuretika stellen eine Ausnahme dar, sie wirken nicht von luminal und können eine maximale Diurese von 30 bis 40 % der GFR bewirken.

• Vasopressinantagonisten bilden ebenfalls eine Ausnahme, das sie in den Sammelrohren den Einbau von Aquaporinen beeinflussen.

1. Definition

Als Calciumantagonist werden Substanzen bezeichnet, die selektiv den spannungsabhängigen Einstrom von Calcium durch den L-Typ-Calciumkanal blockieren und andere Calciumkanäle nicht beeinflussen.

2. Grundlagen

Der L-Typ-Calciumkanal ist im menschlichen Organismus in der glatten Muskulatur (z.B. in den Gefäßwänden), im kardiovaskulären System und auch in Neuronen vorhanden. In glatter Muskulatur und Herzmuskulatur ist der L-Typ-Calciumkanal, der bei Depolarisation der Zellmembran einen langsamen Calciumeinstrom in die Zelleermöglicht, essentiell für die elektromechanische Kopplung.

In geringerem Umfang werden auch Antagonisten des T-Typ-Calciumkanals (z.B. Ethosuximid) und des N-Typ-Calciumkanals (z.B. Ziconotid) therapeutisch eingesetzt.

3. Gruppen

Calciumantagonisten werden ihrer chemischen Struktur nach in drei Gruppen unterteilt:

• Dihydropyridine mit der Leitsubstanz Nifedipin

• Benzothiazepine mit der Leitsubstanz Diltiazem

• Phenylalkylamine mit der Leitsubstanz Verapamil

Phenylalkylamine und Benzothiazepine werden zusammenfassend auch als kationisch-amphiphileCalciumantagonisten bezeichnet. Sie wirken im Gegensatz zu den Dihydropiridinen bereits in therapeutischen Dosen kardiodepressiv. Diese unterschiedliche Wirkungspräferenz beruht zum einen auf unterschiedlichen Bindungsstellen am L-Typ-Calciumkanal und zum anderen auf den unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften der verschiedenen Substanzgruppen.

4. Anwendungsgebiete

Alle genannten Calciumantagonisten werden zur Behandlung der Hypertonie und der Angina pectoris verwendet.

Die kationisch-ampiphilen Calciumantagonisten finden zusätzlich Verwendung bei der Behandlung supraventrikulärer Tachykardien.

5. Wechselwirkungen

Eine Kombination von Calciumantagonisten des Diltiazem- oder Verapamil-Typs mit Betablockern ist aufgrund der kardiodepressiven Wirkung (u.a. negative Inotropie) zu vermeiden.