Pharmakodynamik
Rezeptorklassen
a. Wie wirken diese und wie lange
b. Zeiträume der Rezeptorwirkung
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
(= heptahelikale Membranrezeptoren, 7-Transmembran-R.),
z.B. adrenerge Rezeptoren, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren, Histamin-R., GABAB-R., Glucagon-R., Opioid-R., Cannabinoid-R.
Ligandengesteuerte Ionenkanäle
z.B. nicotinischer Acetylcholinrezeptor, GABAA-R.
Rezeptoren mit Enzymaktivität (Proteinkinasen, Guanylatcyclasen) z.B. Insulinrezeptor, ANP-Rezeptor (atriales natriuretisches Peptid)
Rezeptoren mit assoziierten Proteinkinasen
z.B. Prolactin-R., Erythropoietin-R., Wachstumshormon-R.
Ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren (= nukleäre Rezeptoren) z.B. Steroidrezeptoren, Schilddrüsenhormon-R., Retinoidrezeptoren
- am schnellsten Ionenkanäle -> gehen innerhalb von ms zu
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren: wirken wesentlich langsamer, da hier mehrere Schritte durchlaufen werden müssen, Dauer ca. Einige Sekunden bis Minuten
- bei nukleären Rezeptoren: Bis Wirkungseintritt teilweise Stunden, dafür aber längere Wirkungsdauer; Grund: Sie müssen erst mRNA bilden, dann Protein und dann erst tritt Wirkung ein
Dosis Wirkungs Kurve
-> warum logarithmische Kurve?
Efficacy + Potency
Potency: 50%/halbmaximaler Wert
Efficacy: Maximum (der Wirkung)
Gleiche Efficacy, unterschiedliche Potency also niedrig- oder hochpotent
- Blau: bei niedriger Dosis maximale Wirkung, auch EC50 also Dosis bei der 50 % Effekt eintritt ist geringer, D.h. der blaue Wirkstoff ist potenter (nicht stärker, weil die maximale Wirkung bleibt gleich)
- Bei höher potenten Wirkstoffen ist weniger Dosis notwendig, um EC50 und die maximale Wirkung zu erzielen. Dennoch ist die Wirkung an sich nicht stärker, da die maximale Wirkung bei niedrig potenten und hoch potenten Wirkstoffen identisch ist.
Rezeptor kann man nicht zu einem stärkeren Effekt bewegen, als wenn er maximal aktiviert ist, das sieht man an der Dosiswirkungskurve. Die Wirkung lässt sich nicht steigern, wenn man die Dosis immer weiter erhöht; es kommt nicht zu einer noch höheren Wirkung, wenn die maximale Wirkung bereits erreicht ist, eher zu vermehrten Nebenwirkungen
Zweite Abbildung: logarithmiert (Dosis) wird gemacht, um den Wert genauer bestimmen zu können, an dem der Wirkstoff 50 % Effekt hat (liegt hier bei diesem Umschlag); zwei verschiedene Substanzen abgebildet: haben beide dieselbe Wirksamkeit aber von der zweiten Substanz braucht man mehr als von der ersten Substanz um die maximale Wirksamkeit zu erzielen -> Substanz 2 hat niedrigere Potenz als Substanz 1
Je höher die Potenz, desto weniger Wirkstoff braucht man, um die maximale Wirkung zu erzielen
Die steiler die Kurve, desto anfälliger ist das ganze für eine falsche Dosierung
Partialagonismus
Partialagonist Ist ein Wirkstoff, der an bestimmte Rezeptoren bindet und Wirkung auslöst, die im Vergleich zum reinen Agonisten aber nur eine maximale Wirkung erreicht
Die maximale Wirkung ist immer geringer als die von einem reinen Agonisten, auch durch Dosiserhöhung kann die Wirkung nicht gesteigert werden. (CEILING Effekt)
Partialagonisten ist immer auch ein Partialagonist In Anwesenheit eines stärkeren Agonisten, da er (Partialagonist) ja verdrängt und weniger wirksam ist (siehe Dosis – Wirkung Kurven)
Selbst wenn man noch so viel Buprenorphin gibt, kann man die Wirkung von Morphin nicht erreichen -> Partialagonist
Man braucht bei Buprenorphin (Derivat von Morphin) weniger, um die gleiche Wirkung wie Morphin (50 %) zu erreichen
Wenn man Morphin auf Buprenorphin umstellen will und Buprenorphin gleichzeitig zur normalen Dosis von Morphin gibt, wird die Wirksamkeit von Morphin gesenkt, da Buprenorphin Morphin teilweise verdrängt und insgesamt ja weniger wirksam ist -> partialagonistisch
Die meisten Substanzen sind nie reine Antagonisten oder Agonisten (spielt meist aber keine Rolle)
Bateman Funktion
Wird ein systemischer Wirkstoff intravenös verabreicht, dann ist im Moment der Freisetzung also Injektion in den Blutkreislauf die Plasmakonzentration des Wirkstoffes maximal. Von da an sinkt sie kontinuierlich, da der Wirkstoff nach und nach aus dem Blut abgegeben wird. In der Folge kommt es zum Absinken der Plasmakonzentration (Gründe: Aufnahme ins Gewebe, Speicherung, Metabolisierung, Ausscheidung).
Wird ein systemischer Wirkstoff durch eine andere Applikationsform verabreicht, ist seine Plasmakonzentration bei der Freisetzung zu Beginn gleich null und erst durch die Aufnahme in den Blutkreislauf an, Man spricht dabei auch von der Invasion des Wirkstoffs
Durch das Zusammenspiel von Invasion und Elimination ergibt sich ein charakteristischer Verlauf der Plasmakonzentration, diese Kurve wird nach einem britischen Mathematiker als Bateman Funktion bezeichnet. In der oberen Kurve dominiert die Invasion des Wirkstoff, in der unteren die Ellimination. Bei Überwiegen der Ellimination des Wirkstoff werden vergleichsweise nur niedrigere maximale erreicht. Die Kurve steigt zu Beginn weniger steil an und flacht schneller ab
Verhältnis Invasion / Ellimination
Wird beeinflusst durch Darreichungsform
Kompetitive und allosterische Hemmer in Hinblick auf die Kurven
Kompetitiver Antagonismus:
Blockade der Bindung des Agonisten, konkurriert um den gleichen Rezeptor
Verdrängung durch hohe Konzentration des Agonisten
Rechts Verschiebung der Konzentrations Wirkung Kurve: Je mehr Antagonist, desto weiter nach rechts, wird die Kurve verschoben, da noch mehr Antagonist verdrängt werden muss, damit eine Wirkung eintritt
Wenn man Antagonist dazu zugibt, muss man mehr Antagonist zugeben, damit der Agonist wirkt, das führt zur Veränderung der Potency (verringert Potenz des Agonisten)
Das gilt nicht, wenn man Antagonist hat, der kovalent bindet -> Kurve Flacht ab, egal, wie viel Agonist man dazu gibt
Nicht kompetitiver Antagonismus:
Wenn maximale Wirkung nicht erreicht werden kann, verändert Antagonist den Rezeptor so, dass der Agonist keine oder nur eine geringe Wirkung am Rezeptor auslösen kann —> Senkung der Efficacy
Funktioneller Antagonismus:
Wirkung an verschiedenen Rezeptoren (zum Beispiel Wirkung von Acetylcholin und Adrenalin auf die Herzfrequenz) —> hat entgegengesetzte Wirkung des Antagonisten, wirkt aber über anderen Rezeptor
GPCR
Was beeinflusst die Aufnahme in die Zelle?
Ladung
Funktion
Esterrasen
Wie laufen neue klinische Studien?
Nicht mehr z.B Krebs-Medi + Placebo, sondern neues Medikament und bisheriger Standard
Pharmakokinetik
LADME Konzept
Liberation (Freisetzung)
Absorption (Resorption)
Distribution (Verteilung)
Metabolism (Bio Transformation)
Elimination (Ausscheidung)
Wie sind Moleküle aufgebaut?
a. Lipophil und hydrophob, wie ist Membran aufgebaut lipiddoppelschicht
b. Stoff über Haut aufgenommen, wenn dieser lipophil ist
c. EliminaIon wenn Stoff hydrophil ist
Biotransformation
Phase-1-Reaktionen: Veränderungen der Struktur (Funktionalisierung)
Oxidation (z.B. Cytochrom p450-Isoformen)
Hydrolyse (z.B. Carboxylesterasen, Peptidasen)
Phase-2-Reaktionen: Konjugation mit hydrophilen Gruppen
Glucuronsäure
Sulfat
Acetat
Glutathion
Gylcin, Glutamat
Benzolring ist sehr hydrophob -> wird erstmal oxidiert (ist schwer, macht P450 = Radikal) -> Benzolring mit OH verbunden -> dann Anhang/andere Modifikation —> kann dann über Niere ausgeschieden werden und nicht mehr rückresorbiert werden, da es sehr hydrophil ist
Bioverfügbarkeit
Anteil des applizierten Wirkstoffes, der den Blutkreislauf erreicht und systemisch wirkt
Pharmakokinetische Arzneimittel Wechselwirkung: Effekt von CYP – Inhibitoren auf Pharmaka mit hohem First pass Effect
Beispiel: von den 8 mg werden in der Leber 7,5 mg eliminiert durch das Enzym CAP.3A4 (Cytochrom P450 Isoform hydroxyliert)
-> dann muss man höher dosieren, aber das ist prinzipiell problematisch, da wenn das Enzym CAP3A4 ausfällt, hat man auf einmal eine 15 fache Überdosierung
—> besonders großes Risiko bei Medikamenten mit niedriger Bioverfügbarkeit
Verteilungskoeffizient
Ein hoher Verteilungskoeffizient heißt die Substanz ist lipophil, ein geringer dann hydrophil und positiv geladen
Substanzen wie Diazepan (hoher Verteilungskoeffizient also lipophil) geht hervorragend durch Bioembranen durch (Lipiddoppekschicht remember)
Ausnahme: Phenylalanin, D-Glukose und L-Dopa sind zwar hydrophil kommen aber trotzdem gut ins Gewebe also haben eine hohe Eindringtiefe, Grund: wegen Transportern
Verteilungskoeffizient bestimmt die Eindringtiefe
Eine geladene Substanz ist immer hydrophil
Bei hohem proponiertem Teil also positiv geladen d h geringer oh Wert haben wir eine geringere Eindringtiefe
Also je höher der basische Anteil (ungeladen, hoher pH) desto besser kommt die Substanz durch Biomembranen (höhere Eindringtiefe)
Pk wert entspricht pH wert wenn log aus Säue und base 0 ergibt (dh wenn quotient aus Säure zu base 1 ergibt)
Diffusion von organischen Basen durch Membranen:
Je höher der pK wert desto schlechter ist die organische Base membrangängig; aber solange sie in einem Gleichgewicht vorliegt also d h protonierte und deprotonierte Anteile liegen vor, ist sie trotzdem noch resorbierbar und kann durch BHS gehen
Diffusion schwacher Säuren und Basen durch Membranen:
Beim hohem pH wert also niedrige Protonenkonzentrationen wird das Proton abgegeben aus dem Gleichgewicht (BH)
D.h schwache Säuren bei niedrigen pH Werten hohen Protonenkonzentrationen sind besser membrangängig, genau umgekehrt wie bei den Basen
Je kleiner der pka wert, desto größer das Bestreben einer Säure, Protonen abzugeben!
Bsp Acetylsalicylsäure
Je mehr ungeladen also deprotoniert vorliegt desto besser membrangängig
Welche 5 Medikamentenklassen gibt es?
Analgetika
Diuretika
Sympathomimetika
Antidiabetika
Antiarrythmatika
Etc
Medikamente aus dem Notfallkoffer
1. Stickstoff
2. Adrenalin
3. Emetikum
4. Parasympathikus Mimetika
a. Wie ins ZNS? Lipophil + Aminorest
5. NO-Donatoren
6. Antihistaminika
ASS Wirkung
a. Lipooxygenase
b. Alle Bestandteile
c. Wie wird es aufgenommen? Magen, da sauer
d. Dosis (geringe für Herzkrankheit, hohe für Schmerzen)
e. Wie gelangt es über die Membran (protoniert oder unprotoniert?
f. Wo und wie wird es gespeichert? an Proteinmoleküle im Plasma
Aceytylsalicylsäure:
Acetylierung von Serin-530 der Cyclooxygenase (irreversibel):
ASS acetyliert Serin an Position 530 im katalytischen Zentrum von COX1/2
—> Arachidonsäure kann nicht binden, damit ist die COX1 irreversibel gehemmt
—> ASS hemmt sowohl die COX1 als auch COX2, aber hemmt die COX1 irreversibel durch Acetylierung
Durch Acetylierung des Serins hemmt ASS die COX1 irreversibel (Arachidonsäure-Bindung an Serin kann nicht mehr stattfinden), ASS hemmt aber generell COX1 und COX2 !
Lipoxigenasen Äste -> Orthokonstriktion, Spasmus zu Gefäßen der Gefäße/Lungen
Cyclooxifenasen endoperoxine pge prostcyclin thromboxane
Funktionell antagonistische Wirkung bei der thromboxansynthese und prostacyclinsynthese (Prostacyclin hemmt thrombozyten-Aggreagtion während Thromboxan A2 die thrombozyten agrregation aktiviert)
Es ist dann mehr Arachidonsäure für die Umsetzung durch Lipoxygenase --> mehr Leukotriene —> Asthmaanfall möglich
In niedrigen Dosen (100mg/Tag):
(spezifische) Hemmung der Thromboxansynsthese
Hemmung der Thromozytenaggregation/-aktivierung
Verringerung der arteriellen Thromboseneigung
Kein Effekt auf die plasmatische Gerinnung
Indikation ASS:
Behandlung arterieller thromboembolischer Komplikationen, Sekundärprophylaxe (nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall), Occlusionsprophylaxe nach Bypass OP;
Zur venösen Thromboembolie Prophylaxe nicht geeignet (hier eher Antikoagulation)
NW: GI-Schleimhautläsionen, Ulzera, Mikroblutungen
ASS kann nicht durch andere NSAID ersetzt werden (da diese COX revesersibel hemmen)
Gleichzeitige Gabe von Ibuprofen zur Analgesie kann die Wirkung von los dose ASS mindern (Ibuprofen verhindert die irreversible langfristige Hemmung von COX1 auf Thrombozyten durch ASS, gilt auch für Indometacin, aber nicht für Diclofenac)
Freilegung von OH Gruppen durch Hydrolyse (Esterase)
Entstehung von Salicylsäure (hemmt auch noch COX, aber langsamer) —> Aktiver Metabolit, immer noch membrangängig
Phase zwei: Konjugation —> Glucuronid (Durch Metabolisierung und Glucuronsäure)– Wird ausgeschieden, nicht membrangängig, renal eliminiert
COX1/COX2
Wo sitzen COX? (Cox 1 auf Thrombo, Cox 2 Auf Endothel)
Was macht Cox1 und Cox2 (machen genau das andere)
Wie und auf welche Reize werden COX exprimiert? —> Während COX-1 konstitutiv exprimiert wird, wird die Synthese von COX-2 erst bei Verletzungen, Entzündungen oder Sprossung von Zellen durch Zytokineund Mitogene induziert.
a. Endothel vs. Entzündung im Vergleich zu Thrombos) - Wenn Cox1 auf Thrombos inhibiert durch ASS, keine Entzündung vorliegt (kaum COX2), was passiert dann mit überschüssiger Arachidonsäure -> Leukotrienproduktion -> Asthma durch ASS
b. Baum aus VL
COX1:
Die Cyclooxygenase-1, kurz COX-1, ist ein Enzym, das Arachidonsäure zu Prostaglandin H2 (PGH2) umsetzt
Die Cyclooxygenase-1 übt sowohl die Funktion einer Dioxygenase, als auch die einer Hydroperoxidase aus. Im ersten Schritt werden zwei Sauerstoffmoleküle in die Arachidonsäure eingeführt. Dadurch entsteht ein labiles Peroxid, das im zweiten Schritt zum stabilen Alkohol PGH2 reduziert wird
Die Cyclooxygenase-1 wird unspezifisch durch NSAR wie Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Diclofenac oder Indometacin gehemmt. Diese Wirkstoffe hemmen gleichzeitig auch die Cyclooxygenase-2.
ASS transacetyliert die Aminosäure Serin an Position 530 im katalytischen Zentrum von COX-1 und COX-2. Es konkurriert hier mit der Arachidonsäure um die Bindungsstelle. Das Bindungsverhalten (Affinität, Schnelligkeit der Bindung) der verschiedenen NSAR ist dabei substanzspezifisch.
Durch die Transacetylierung verlieren die Cyclooxygenasen ihre Funktion und müssen neu gebildet werden. Die Hemmung von COX-1 erfordert eine etwa 10-100 mal niedrigere Dosis als die von COX-2.
Durch die Cyclooxygenasehemmung steht mehr Arachidonsäure für die Umsetzung durch Lipoxygenasen zur Verfügung. Das hat eine verstärkte Bildung von Leukotrienen zur Folge, die proinflammatorisch wirken und bei entsprechend prädisponierten Patienten einen Asthmaanfall auslösen können (Analgetikaasthma)
COX2:
Die Cyclooxygenase-2, kurz COX-2, ist ein Enzym, das die mehrfach ungesättigte Fettsäure Arachidonsäure zu Prostaglandin H2 oxidiert.
Die COX-2 gehört als Dioxygenase zu den Oxidoreduktasen (siehe EC-Klassifikation) und katalysiert die Synthese des Prostaglandins H2 (PGH2).
Die Umwandlung der Arachidonsäure zu PGH2 erfolgt in zwei Schritten: Zuerst wird die Arachidonsäure zu Prostaglandin G2 dioxygeniert. Im Anschluss findet eine Reduktion zu PGH2 statt.
Im Gegensatz zur Cyclooxygenase-1 (COX-1) findet die Biosynthese von COX-2 nicht konstitutiv statt, sondern wird vor allem durch Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha, Lipopolysaccharide oder Interleukine induziert. Glukokortikoide oder antiinflammatorische Zytokine hingegen hemmen die Biosynthese der COX-2.
Pharmakologisch ist vor allem die Hemmung der COX-2 interessant. Die Hemmung kann sowohl durch unspezifische COX-Hemmer wie ASS, Ibuprofen oder Diclofenac, als auch durch Gabe von selektiven COX-2-Hemmern wie Celecoxib oder Parecoxib erreicht werden.
Da die Cyclooxygenase-2 im Gegensatz zu COX-1 nicht konstitutiv exprimiert wird, ist ihre Hemmung mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Magengeschwüren und anderen Nebenwirkungen assoziiert. Allerdings verloren bereits einige COX-2-Hemmer ihre Zulassung, da durch ihre gerinnungsfördernden Eigenschaften vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Herzinfarkte) auftraten
In einem Milieu, in dem eine aktive Angiogenese stattfindet, konnten erhöhte COX-2-Konzentrationen festgestellt werden. Es wird vermutet, dass COX-2 auch einen Einfluss auf die Neoangiogenese maligner Tumoren hat. Daher wird in der Onkologie untersucht, ob COX-2-Hemmer einen therapeutischen oder präventiven Nutzen im Rahmen der Krebstherapie haben könnten.
Vitamin K Inhibitoren
Synonyme: Vitamin-K-Antagonisten, Cumarine, Cumarin Derivate
Als Cumarin-Derivate oder kurz Cumarine bezeichnet man die von Cumarin abgeleiteten synthetischen Verbindungen, die eine Strukturähnlichkeit mit einem Fragment des Vitamin K aufweisen und damit als kompetitive Antagonisten in den Vitamin-K-Stoffwechsel eingreifen können.
Cumarin-Derivate hemmen die Vitamin-K-abhängige γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X(Merkhilfe "1972": IX, X, II, VII) sowie der antikoagulatorischen Proteine C, S und Z in der Leber. Sie haben keine Wirkung als Antikoagulantien in vitro.
Wichtige, in der Humanmedizin therapeutisch eingesetzte, Cumarin-Derivate sind:
Phenprocoumon mit einer langen Plasmahalbwertszeit (HWZ) von 140 Stunden
Warfarin mit einer mittleren HWZ von 40 Stunden
Acenocoumarol mit einer kurzen HWZ von 10 Stunden (nicht in Deutschland zugelassen)
Die Dauer bis zum Wirkungseintritt beträgt bei allen drei Cumarinen rund 2 bis 3 Tage. Je länger die HWZ, desto länger die Wirkdauer. Der Nachteil einer langen Wirkdauer ist, dass die Medikation vor operativen Eingriffen früher abgesetzt werden muss.
Andere Cumarine mit einer wesentlich längeren Eliminationshalbwertszeit (sog. "Supercumarine") werden als wirksame Rodentizide (Rattengift) eingesetzt.
Cumarine werden zur oralen Antikoagulation und Prophylaxe von Thrombembolien verwendet. Eine häufige Indikation ist das chronische Vorhofflimmern, wobei die Ausbildung von Thromben im Vorhof verhindert und das Schlaganfallsrisiko gesenkt wird. Bei Herzklappenersatz werden ebenfalls Cumarine eingesetzt. Bei Bioklappen erfolgt die Antikoagulation vorübergehend, bei mechanischen Herzklappen hingegen lebenslang.
Die wichtigste unerwünschte Wirkung der Cumarine ist die Blutung. Je niedriger der Quick-Wert ist, desto höher ist das Risiko für Blutungen. Blutungen können in vielen verschiedenen Organsystemen entstehen, z.B.:
Nasenschleimhaut (Epistaxis)
Gastrointestinaltrakt
Gehirn
Nebenniere
Netzhaut
Die Blutung ist eigentlich keine "Nebenwirkung" von Cumarinen, sondern ein unerwünschter Effekt der Hauptwirkung, also der Antikoagulation.
Selten kommt es nach Einnahme von Cumarinen zu Urtikaria, Ekzemen und diffusem Haarausfall (reversibel). In einzelnen Fällen sind Leberschädigung (Transaminasen), Erbrechen und Diarrhö nach Einnahme von Cumarinen beschrieben. Sehr selten kann es zu Nekrosen der Haut, sogenannten Cumarinnekrosen kommen (siehe Sicherheitshinweise).
Bridging
Antidots
Unter einem Antidot versteht man eine Substanz, die ein Gift inaktivieren oder dessen Wirkung herabsetzen bis aufheben kann. In der Medizin werden Antidote im Rahmen von Vergiftungen eingesetzt.
Bei Schlangengiften wird das Antidot auch als Antivenin bezeichnet.
Man unterscheidet zwei Typen von Antidoten:
Dekorporierungsantidot: bindet direkt an Gift und neutralisiert es
Funktionelles Antidot: bindet nicht an Gift direkt, wirkt jedoch entgegengesetzt und schwächt dadurch die Wirkung ab
Die Wirkung aller Antidote erfolgt entweder durch chemische Reaktionen bzw. biochemische Mechanismen (z.B. Blockierung eines Rezeptors) und/oder physikalische Effekte.
Die mit Abstand häufigsten Vergiftungen sind Medikamentenvergiftungen.
z.B. bei Cumarinen ist Vitamin K das Antidot
Heparin
a. hochmolekular und niederfrakIoniert
b. Warum wirken manche nur auf Faktor Xa ?
c. Wirkungsmechanismus
Als Heparin bezeichnet man eine Gruppe von körpereigenen Glykosaminoglykanen, die hemmend auf die Gerinnungskaskade wirken und daher auch therapeutisch als Antikoagulantien Verwendung finden
Aufgrund der vielen im Molekül vorkommenden Carboxyl- und Sulfatreste ist Heparin stark negativ geladen und bildet daher unter physiologischen Bedingungen Komplexe mit basischen Proteinen, beispielsweise dem Antagonisten Protamin.
Heparin bindet an den Serinprotease-Inhibitor Antithrombin III und verstärkt dessen Wirkung um etwa das Tausendfache. Der entstehende Komplex gehört zu den Sofortinhibitoren und ist in der Lage, die Gerinnungsfaktoren Thrombin (Faktor IIa), IXa, Xa, XIa und XIIa zu binden und ihre Wirkung damit zu unterdrücken.
Durch die Hemmung von Faktor Xa und Thrombin wird außerdem die Aktivierung des Komplementsystemsinhibiert, indem die Bildung von Membranangriffskomplexen verhindert wird. [2]
Daneben inhibiert der Heparin-Antithrombin-Komplex auch die Protease Kallikrein.
Heparin findet in zwei Formen in der medizinischen Therapie Verwendung, als hochmolekulare und niedermolekulare Zubereitung. Es wird inzwischen großteils aus der Mukosa von Schweinedarm isoliert und gegebenenfalls modifiziert, die Gewinnung aus Rinderlungen ist seit der BSE-Epidemie obsolet.
Die Heparingabe dient der Prophylaxe und Therapie von Gerinnungsstörungen, vor allem Thrombosen und Embolien.
Hochmolekulare oder unfraktionierte Heparine (UFH) werden aus tierischen Geweben (v.a. Schweinedarmmukosa) gewonnen und haben eine durchschnittliche Molekülmasse von 16 kDa. Die Therapie mit hochmolekularen Heparinen muss durch die Bestimmung der Gerinnungswerte (z.B. PTT) im Blut engmaschig überwacht werden.
Wegen seiner kurzen Halbwertszeit muss unfraktioniertes Heparin zur Therapie kontinuierlich intravenös über ein Perfusorsystem verabreicht werden (sog. Vollheparinisierung). Die Therapie ist häufig schlecht steuerbar – Phasen verstärkter Gerinnbarkeit können sich mit Phasen übermäßiger Antikoagulation abwechseln.
Die Anwendung in der Prophylaxe erfolgt durch s.c.-Spritzen zwei bis dreimal täglich. Dies wird häufig als low-dose-Heparinisierung bezeichnet. Eingesetzt wird das unfraktionierte Heparin v.a. bei niereninsuffizientenPatienten.
Einer Überdosierung von Heparin kann mit Antagonisten wie Protamin entgegengewirkt werden.
Unfraktioniertes Heparin ist auch für die topische Anwendung in Form von Gelen oder Cremes im Handel. Indikationen sind Schwellungen oder Hämatome nach stumpfen Verletzungen. Aufgrund der Molekülgröße der Heparine sowie ihrer negativen Ladung ist es jedoch fraglich, ob der Wirkstoff über die Haut aufgenommen werden kann.[3][4]
Im Gegensatz zum hochmolekularen Heparin wird fraktioniertes, niedermolekulares Heparin (NMH oder LMWH) nach der Isolation aus Gewebe auf ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 5 kDa herunterfraktioniert. Es wirkt als Bruchstück vor allem durch die Blockade des aktivierten Gerinnungsfaktors X (FXa, Stuart-Prower-Faktor).
Im Gegensatz zu den hochmolekularen Heparinen muss eine Therapie mit niedermolekularem Heparin nicht engmaschig überwacht werden. Die PTT ist zur Therapiekontrolle nicht geeignet, da niedermolekulare Heparine die PTT nicht oder nur wenig verlängern. Die Therapiekontrolle kann durch Messung der Anti-Faktor Xa-Aktivitäterfolgen. Anders als bei unfraktioniertem Heparin lassen sich NMH mittels Protamin nur zu ca. 50 % antagonisieren. Abgesehen von der leichteren Handhabung (s.c.-Injektion), der höheren Bioverfügbarkeit und der längeren Halbwertszeit, ist das Risiko einer HIT-Entwicklung unter NMH-Therapie deutlich geringer. Zu den NMH zählen:
Certoparin
Dalteparin
Enoxaparin
Nadroparin
Reviparin
Tinzaparin
Die Gabe von Heparin ist üblicherweise gut verträglich und findet in der Behandlung der meisten klinischen Patienten zur Thromboseprophylaxe Anwendung. Gelegentlich tritt eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie(Typ I oder II) auf, die unter Umständen lebensbedrohlich sein kann. Besonders das hochmolekulare Heparin führt in etwa 5 % aller Fälle zum Absinken der Thrombozytenzahl, während dasselbe Phänomen bei einer Behandlung mit fraktioniertem Heparin bei weniger als 1 % der behandelten Patienten auftritt.
Weitere mögliche Nebenwirkungen einer Heparintherapie sind eine gesteigerte Blutungsneigung, Haarausfall und bei längerfristiger Anwendung Osteoporose.
Im Falle eines Auftretens schwerer Nebenwirkungen kommt gegebenenfalls eine Behandlung mit anderen Antikoagulantien in Frage, unter anderem mit Hirudin, Hirudinanaloga oder Cumarin-Derivaten oder DOAKs.
Die wichtigsten Kontraindikationen sind:
Aktuelle oder aus der Anamnese bekannte HIT Typ II
Starke Blutung bzw. Risiko für starke Blutungen
Septische Endokarditis
Spinalanästhesie, Periduralanästhesie, Lumbalpunktion
Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf Läsionen des Gefäßsystems besteht (z.B. Hirnblutung, Ulzera im Magen-, und/oder Darmbereich)
Weil man zwischen hochmolekularen (unfraktioniertes Heparin, enthält lange Ketten, wirken auf beides) und niederfraktionierten Heparinen (kürzere Ketten, wirken nur auf Faktor Xa) unterscheidet
NOAKS
a. Gibt es ein Antidot? Ja; Wie kann man die Aktivität prüfen? über die jeweilige Faktorenaktivität
3. Worauf bei Pat. Mit künstlicher Herzklappe noch achten?
a. Endokarditisprophylaxe
4. Nur Wirkung auf Gerinnungsfaktoren?
a. Nein auch auf Inhibitoren
5. Einfluss von Grapefruitsaft
Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit Grapefruitsaft ist das bekannteste Beispiel für Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Nahrungs- und Arzneimitteln. Aber auch die Bitterorange (Sevilla-Orange), Pampelmuse und Sternfrucht enthalten Inhaltsstoffe, die Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmen. In zahlreichen Berichten wurden Arzneimittelwechselwirkungen mit Grapefruit dokumentiert, die über die Hemmung von CYP3A-Enzymen auftreten. Die in der Grapefruit enthaltenen Furanocumarine hemmen das intestinale CYP3A4 und es wurde gezeigt, dass sie die orale Bioverfügbarkeit von Medikamenten die CYP3A4 Substrate sind wie Felodipin, Midazolam, Ciclosporin erhöhen und ihre Konzentrationen sogar auf ein toxisches Niveau ansteigt.
Hinsichtlich der pharmakokinetischen Interaktionen sind die Enzyme vom Typ Cytochrom-P450 und das Transportprotein P-Glykoprotein (P-gp) von Bedeutung. Eine Hemmung führt zur Wirkverstärkung mit der Folge einer höheren Blutungsneigung. […]
Weitere CYP3A4-Hemmer sind Cimetidin, Verapamil (auch P-gp), die Grapefruit-Inhaltsstoffe Naringin und Bergamottin, Amiodaron (auch P-gp), Ciclosporin (auch P-gp), Diltiazem, Fluvoxamin und Norfluoxamin, der aktive Metabolit von Fluoxetin. Bei Letzteren besteht eine doppelte Interaktion, da von den SSRI auch die Thrombozytenaggregation gehemmt wird. Die gleichzeitige Einnahme mit Gerinnungshemmern sollte daher unbedingt vermieden werden.
Synonyme: direkte orale Antikoagulantien, neue orale Antikoagulantien (NOAK), neue orale Antikoagulanzien
Direkte orale Antikoagulanzien, kurz DOAK, ist der Oberbegriff für eine Gruppe von gerinnungshemmendenArzneistoffen, die direkt gegen bestimmte Gerinnungsfaktoren wirken und oral eingenommen werden können. Nach der Markteinführung dieser Substanzen wurde alternativ auch der Begriff neue orale Antikoagulanzien(NOAK) verwendet.
Bisher standen als gerinnungshemmende Medikamente zur oralen Einnahme nur Vitamin-K-Antagonisten(Cumarin-Derivate, in Deutschland vor allem das Marcumar®) zur Verfügung. "Orale Antikoagulation" war daher gleichbedeutend mit Marcumarisierung. Acetylsalicylsäure (Aspirin®) und andere Thrombozytenaggregationshemmer können zwar ebenfalls geschluckt werden, sind aber keine Antikoagulanzien, da sie nicht in die plasmatische Gerinnung eingreifen.
Die Wirkungsweise der klassischen Antikoagulanzien ist indirekt: Heparin wirkt, indem es die Affinität von Antithrombin zum Thrombin und zum Faktor Xa verstärkt. Vitamin K-Antagonisten hemmen die Produktion von Gerinnungsfaktoren in der Leber. Daher stellen die DOAK ein neues Wirkungsprinzip dar.
Eine Umdeutung des Akronyms NOAK ist "Nicht-Vitamin-K-antagonistische Orale Antikoagulanzien" (non vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC).
Dabigatran (Pradaxa®)
Ximelagatran (Exanta®, orales Prodrug von Melagatran, nicht mehr zugelassen)
Apixaban (Eliquis®)
Edoxaban (Lixiana®)
Otamixaban
Rivaroxaban (Xarelto®)
Als Hauptvorteile der DOAK sind die einfache Anwendung und der Wegfall regelmäßiger Gerinnungskontrollen zu nennen. Ob der Verzicht auf Gerinnungskontrollen medizinisch begründet ist oder den Teil einer Marketingstrategie darstellt, ist allerdings umstritten.[1]
In einer Reihe von Studien erfüllten DOAK nicht die in sie gesetzten Erwartungen. Zum Teil wurden eine Zunahme von thromboembolischen Ereignissen und Blutungen sowie eine erhöhte Mortalität festgestellt. Für Patientengruppen mit folgenden Erkrankungen lies sich kein Benefit gegenüber Vitamin-K-Antagonisten nachweisen:[2]
kryptogener Schlaganfall
linksventrikuläre Thrombose
zerebrale Sinusvenenthrombose
Zustand nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI)
Thrombophilie aufgrund eines Antiphospholipid-Syndroms
Vorhofflimmern in Verbindung mit rheumatischen Erkrankungen
terminale Nierenerkrankung
Ein wesentlicher Nachteil war anfangs das Fehlen eines Antidots, das zur Normalisierung der Gerinnung bei Blutungskomplikationen oder vor Notfalleingriffen verwendet werden kann. Inzwischen (2024) sind verschiedene solcher Antidots zugelassen.
Labordiagnostische Methoden, die eine Restwirkung oder Akkumulation von DOAK nachweisen könnten, sind nicht weit verbreitet, auch dies kann sich nachteilig auswirken.
Da die Substanzen kurze Halbwertszeiten haben, kann bei nicht bedrohlichen Blutungen zugewartet werden. Bei schweren Blutungen wird versucht, das Gerinnungspotential durch Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentraten(PPSB) oder gerinnungsaktivem Plasma allgemein anzuheben. Eine Übersichtsarbeit zum Vorgehen bei Notfällen unter DOAK-Therapie wurde 2012 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht und 2021 aktualisiert.[3] Eine weitere Übersicht ist 2015 in Thrombosis and Haemostasis erschienen (frei zugänglich, englisch).[4]
Gegen Dabigatran wurde Anfang 2016 mit Idarucizumab ein spezifischer Antagonist zugelassen. Es handelt sich um ein humanisiertes Antikörperfragment, das Dabigatran mit hoher Affinität bindet.
Als Antagonisten gegen FXa-Inhibitoren wurden Andexanet alfa und Ciraparantag entwickelt. Bei Andexanet alfa handelt es sich um gentechnisch hergestelltes Faktor X-Fragment, das eine Bindungsstelle für die Inhibitoren aufweist, aber keine Gerinnungsaktivität hat. Es wurde im Mai 2018 in den USA und im April 2019 in der EU als Antidot für Rivaroxaban und Apixaban zugelassen[5].
Für Wirkungskontrollen der DOAK eignen sich Routine-Gerinnungstests nur wenig. Empfohlen werden
für DOAK vom Anti-FIIa-Typ die Ecarin-Clotting-Time (ECT) oder eine auf das jeweilige Medikament kalibrierte, verdünnte Thrombinzeit
für DOAK vom Anti-FXa-Typ eine auf das jeweilige Medikament kalibrierte Anti-Faktor Xa-Aktivität
Durch die neuen oralen Antikoagulanzien verliert die jahrzehntelang gültige Formel: Marcumar® = INR, Heparin = aPTT ihre Gültigkeit. Schon das niedermolekulare Heparin stellte diesbezüglich eine gewisse Herausforderung dar, da es auch in therapeutischer Dosierung (Vollheparinisierung) die aPTT nicht oder nur wenig verlängert.
DOAK vom Anti-IIa-Typ verlängern vor allem die aPTT, Faktor-Xa-Hemmer vermindern stärker den Quick. In höherer Dosierung werden beide Parameter beeinflusst[6].
Mit der Fibrinogen-Messung (Methode nach CLAUSS) interferieren beide Stoffgruppen nur wenig.
Die Antithrombin-Messung kann sowohl durch Thrombinhemmer als auch durch Faktor-Xa-Hemmer gestört sein, es werden ggf. falsch hohe Werte ermittelt. Dies ist abhängig vom eingesetzten Assay und muss im Labor erfragt werden.
D-Dimere werden durch Immunoassays bestimmt; diese Methode wird durch Antikoagulanzien nicht beeinflusst.
Die Messung von Lupus-Antikoagulans wird durch DOAK beeinflusst, die Untersuchung kann falsch positivwerden.
ADP Antagonisten
Synonyme: P2Y12-Rezeptor-Antagonist, P2Y12-Hemmer, Thienopyridine, ADP-Hemmer
P2Y12-Antagonisten sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer. Sie haben den P2Y12-Subtyp des ADP-Rezeptors als Zielstruktur.
Die Wirkung beruht auf einer selektiven Blockade der Bindung von ADP an den P2Y12-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche. Nachfolgend kommt es zu einer Hemmung der ADP-bedingten Thrombozytenaggregation, sowie der Freisetzung der Plättcheninhaltsstoffe und der Bildung von Thromboxanen.
Zu den P2Y12-Rezeptor-Antagonisten zählen folgende Wirkstoffe:
Ticlopidin
Clopidogrel
Prasugrel
Hierbei handelt es sich um Prodrugs. Beide Wirkstoffe hemmen die Thrombozytenaggregation irreversibel.
Ticagrelor
Cangrelor
Dies sind aktive Wirkstoffe. Beide Wirkstoffe hemmen die Thrombozytenaggregation reversibel.
Prävention atherothrombotischer Ereignisse, z.B. nach interventioneller Behandlung einer koronaren Herzkrankheit (Stent-Implantation)
Kombinationstherapie mit ASS
Blutungen
Leukozytopenie (v.a. Clopidogrel)
Überempfindlichkeitsreaktionen (v.a. Prasugrel)
Bradyarrhythmia absoluta (v.a. Ticagrelor)
Anstieg der Nierenretentionsparameter
Dyspnoe
Petechien, Purpura, Epistaxis
Hämostypika aufzählen
lokal:
- Eiweiß-denaturierend / oxidierend, z.B. Eisen (III) Clorid, Eisen (III) Sulfat, Silbernitrat, Wasserstoffperoxid.
- Kollagen, Gelatine (Plättchenaktivierung)
Vasokonstriktion: Adrenalin, Noradrenalin (cave: reaktive Vasodilatation)
Antifibrinolytika: Tranexamsäure, p-Aminomethylbenzoesäure
Substitutionstherapie:
- Thrombocytenkonzentrat,
- Faktorenkonzentrate,
- isolierte Proteine, Plasmakomponenten
Hämostatika sind Medikamente, die über verschiedene Mechanismen Blutungen stillen. Wird die Gerinnung des Blutes gefördert, spricht man von Antihämorrhagika.
Als lokale Vasokonstriktoren werden Schwermetallsalze mit denaturierender Wirkung (Gewebeschrumpfung) eingesetzt.
Alaun/Kali-Alaun: schwefelsaures Doppelsalz der Elemente Kalium und Aluminium, das bei leichten Blutungen örtlich gefäßverengende Wirkung besitzt
Silbernitrat (AgNO3): Salz der Salpetersäure (adstringierende und antiseptische Wirkung)
Aluminiumchlorid (AlCl3): Stark adstringierend und leicht antiseptisch
Calciumalginat: Calcium-Alginat-Fasern verwandeln sich in visköses Gel bei Kontakt mit Natriumsalzen (im Blut/Wundsekret vorhanden)
Kollagenschwamm bzw. Gelatineschwamm (Pectin, Biopolymere, Hydrokolloide): resorbierbar, stört Zellwachstum nicht, ph-neutral, aktiviert Thrombozytenaggregation durch Adhäsion der Blutplättchen an der Schwammoberfläche (natürliche Blutgerinnung). Verwendung: trocken oder mit Kochsalzlösung angefeuchtet und kann mit Fibrinkleber und Antibiotika kombiniert werden
Fibrinkleber: Physiologischer Zweikomponentenkleber aus Fibrinogen und Thrombin, stabiles Fibrinnetz simuliert letzten Schritt der regulären Blutgerinnung
Oxidierte Zellulose: absorptionsfähiges Vlies mit blutstillender und antimikrobieller Wirkung
Chitosan: biopolymeres Derivat von Chitin; fördert die Blutgerinnung, indem es Erythrozyten bindet und so ein Gel bildet
Adrenalin: bewirkt das Zusammenziehen der Hautgefäße und eine Erweiterung der Herzkranzgefäße (Lokale Anwendung in der Zahnmedizin: seine gefäßverengende Wirkung verhindert die Verteilung der Lokalanästhetika)
Thrombokinase: Enzym, das an der Blutgerinnung beteiligt ist
Etamsylat: in Form von Tabletten und als Injektionslösung im Handel (Dicynone) Etamsylat (C10H17NO5S; Mr = 263,3 g/mol)
Gerbstoffdrogen wie Johanniskraut, Hamamelis oder Frauenmantel fällen Eiweiße und haben somit eine abdichtende und entzündungshemmende Wirkung. Sie wirken adstringierend.
Cumarine
1. Pat. mit Herzklappenersatz kommt in Praxis
a. was nimmt er wahrscheinlich? Marcumar
b. Funktion
c. INR
Wieso muss man beim Beginn der Cumarintherapie zunächst noch Heparin geben? -> da zunächst Protein C und S gehemmt werden -> geringe HWZ als die Gerinnungsfaktoren -> die Gerinnung wird gefördert
d. Was im Notfall geben, wenn Pat. Marcumar nimmt?
e. Absetzen von Cumarinen und Bridging mit Heparin
f. Wie heißt Enzym, dass von Marcumar gehemmt wird? Carboxylase für Vitamin K) g. Wie ist Marcumar aufgebaut?
h. Kompetitive Hemmung
Phenprocoumon (Marcumar Handelsname) ist ein zur Antikoagulation eingesetztes Cumarin-Derivat.
Phenprocoumon, auch bekannt unter den Handelsnamen Marcumar und Falithrom, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die als Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulation) eingesetzt wird. D
Phenprocoumon ist in Deutschland das am häufigsten verwendete Cumarin-Derivat - im Rest der Welt wird dagegen überwiegend Warfarin eingesetzt. Es wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10-14 Tage. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch, die Elimination der unwirksamen Metaboliten renal.
Unerwünschte Wirkungen, Sicherheitshinweise und weitere pharmakologische Einzelheiten sind unter Cumarin-Derivat aufgeführt.
Im Handel erhältliche Tabletten weisen einen Wirkstoffgehalt von 3 mg oder 1,5 mg auf. Die Dosierung richtet sich nach dem INR-Wert, jedoch erfolgt zu Beginn der Behandlung eine Aufdosierung. Diese kann nach verschiedenen Schemata erfolgen, beispielsweise 9 mg am ersten Tag und je 6 mg an den Tagen 2 und 3. Danach erfolgt eine INR-Kontrolle und Anpassung der Dosierung an den Erhaltungsbedarf.
Ist nach 2-3 Wochen der INR unter einer Erhaltungsdosis konstant, können die engmaschigen Kontrollintervalle für die INR verlängert werden.
Aufgrund des zunächst thrombogenen Effekts der Cumarine sollte die Eindosierungsphase mit der Gabe niedermolekularer Heparine überbrückt werden, bis der INR-Zielbereich erreicht ist.
Kontraindiziert bei Schwangerschaft und Stillzeit, perioperativ und bei Blutungsneigung
Im Falle von Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon kann es notwendig sein, dieses zu antagonisieren. In leichten Fällen genügt die Gabe von Vitamin K (Phytomenadion) oral. In schweren Fällen kann dieses auch intravenös verabreicht werden. Die antagonisierende Wirkung tritt jedoch erst nach 6-12 Stunden ein. Im vital bedrohlichen Notfall muss Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) verabreicht werden. Eine Einheit PPSB/kgKGi.v. hebt den Quick-Wert um ca. 1% an. Falls PPSB nicht verfügbar ist, können 10–20 ml/kg FFP verabreicht werden.
Hämophilie A + B
1. Medikamente, wo setzen sie an ?
a. Wie wird Gerinnungsstatus gemessen? 1. INR + PPT
b Thrombozytenaggregationshemmer
Hämophilie
⚫ X-Chromosomal rezessiv
⚫ 30% Spontanmutationen
⚫ Hämophilie B
- Faktor IX Mangel (Mutation in Xq27, 1:5000)
⚫ Hämophilie A
- Faktor VIII Mangel (Mutation in Xq28, 1:25000)
⚫ Blutungen: interkraniell, Gelenke, Mundbodenbereich
⚫ aPTT verlängert, Quick/INR normal
⚫ Differentialdiagnose Vit K Mangel oder von Willebrand Syndrom (vWF
Mangel)
⚫ Schwere Formen (1%) treten bereits frühzeitig spontan auf
⚫ Leichtere Formen treten erst nach Traumata oder Operationen auf (z.B. bei
der Zahnbehandlung)
Bei leichten Formen der Hämophilie kann vor operativen Eingriffen zur Stabilisierung der Blutgerinnung die Gabe von DDAVP (Minirin®) erfolgen. DDAVP bewirkt eine Freisetzung von in Endothelzellen gespeichertem Faktor VIII und vWF. Dadurch wird die Ausgangsaktivität innerhalb weniger Tage auf das bis zu 5-fache erhöht. Damit lassen sich bei Bedarf zufriedenstellende Gerinnungseigenschaften herbeiführen.
Eine DDAVP-Gabe kann jedoch immer nur für kurze Zeit (wenige Tage) erfolgen, da sich die Speicher bei wiederholter Gabe erschöpfen (Tachyphylaxie).
Thrombozytenaggregationshemmer
Thrombozytenaggregationshemmer sind Arzneimittel, die über verschiedene Wirkmechanismen die Aktivierungund damit die Aggregation von Blutplättchen (Thrombozyten) verhindern. Sie werden zur Prophylaxe und Therapie von arteriellen thromboembolischen Ereignissen eingesetzt.
Thrombozytenaggregationshemmer verhindern die Bildung von Thromben und gehören damit zu den Medikamenten, die einen Einfluss auf die Blutgerinnung ausüben. Sie bilden jedoch eine eigene Wirkstoffklasse und sind von den Antikoagulantien ("Gerinnungshemmern") abzugrenzen.
Nach der Anzahl der verabreichten Arzneistoffe unterscheidet man:
einfache Thrombozytenaggregationshemmung ("single antiplatelet therapy"), kurz SAPT
duale Thrombozytenaggregationshemmung ("dual antiplatelet therapy"), kurz DAPT
dreifache Thrombozytenaggregationshemmung ("triple antiplatelet therapy"), kurz TAPT
Die Hemmung der Plättchenfunktion wird bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen zur Therapie und/oder Prophylaxe eingesetzt, unter anderem bei:
Myokardinfarkt
Angina pectoris
Hirninfarkt
Claudicatio intermittens
Darüber hinaus kommt sie im Rahmen der Nachsorge nach koronarchirurgischen Eingriffen oder Stentimplantationen zum Einsatz.
Zu den Thrombozytenaggregationshemmern zählen unter anderem:
Acetylsalicylsäure
ADP-Rezeptorblocker (Blockade des P2Y12-Subtyps)
Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten
Abciximab
Eptifibatid
Tirofiban
Primäre Hämostase
Die primäre Hämostase sorgt für eine Stillung der Blutung nach 1 bis 3 Minuten und lässt sich im klinischen Alltag durch die Bestimmung der Blutungszeit überprüfen.
3.1.1. Vasokonstriktion
Der erste Schritt der primären Hämostase ist eine Vasokonstriktion der verletzten Gefäße, sie wird durch bestimmte Stoffe wie z.B. Prostaglandine ausgelöst. Sie führt zu einer Verengung der Gefäßabschnitte vor der Läsion und damit zu einer Verlangsamung des Blutstroms im Verletzungsgebiet, welche die hämodynamischeGrundlage der weiteren Abläufe ist.
3.1.2. Thrombozytenadhäsion
Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Thrombozytenadhäsion an bestimmte Komponenten des verletzten Gefäßendothels, z.B. Kollagen und Fibronektin. Sie wird über Glykoprotein Ib (GPIb) bzw. Glykoprotein Ic/IIa(GPIc/IIa) vermittelt. GPIb ist der wichtigste Adhäsionsrezeptor für den von-Willebrand-Faktor (vWF), der das Bindeglied zwischen den Thrombozyten und dem subendothelialen Kollagen ist. Die Adhäsion der Thrombozyten sorgt für eine erste, dünne Bedeckung der Wunde.
3.1.3. Thrombozytenaggregation
Glykoprotein IIb/IIIa wird erst nach Aktivierung der Thrombozyten exprimiert. Es bindet vWF, Fibronektin sowie Fibrinogen und fördert somit die Thrombozytenaggregation. Nach überschwelliger Aktivierung durch eine Fremdoberfläche oder bestimmte Agonisten, wie Kollagen, Thrombin, ADP, Adrenalin u.v.a. verändern die Plättchen ihre Form. Sie gehen von einer "passiven" Scheibenform in eine "aktive", sphärische Form mit unterschiedlich langen Pseudopodien über.
Die stimulierte Plättchen-Phospholipoprotein-Oberfläche katalysiert die weitere Anlagerung von Thrombozyten und die Aktivierung von Faktor X. Thrombin, Thromboxan und ADP führen synergistisch zu einem weiteren Formwandel sowie weiteren Freisetzungsreaktionen und Aggregation an der Verletzungsstelle. Diese Aggregation der Thrombozyten ist zunächst reversibel, wird jedoch nach Erreichen einer bestimmten Konzentration der Freisetzungsprodukte irreversibel. Es folgt eine visköse Metamorphose der Thrombozyten mit Verlust der Phospholipidmembran. Parallel dazu werden die Thrombozyten durch Fibrinogen vernetzt und zu einem Abscheidungsthrombus zusammenfügt.
Was ist Thromboxan?
a. Eicosanoid
b. Signalkaskade Arachidonsäure
c. Lage der COX in den Thrombozyten
d. Thrombozyten nach AstraZeneca Impfung (hat eher er erklärt)
Thromboxane sind - ähnlich wie die Prostaglandine - Arachidonsäurederivate und zählen zu den Eikosanoiden. Sie entfalten ihre Wirkung vorwiegend lokal als Gewebshormone.
Als Ausgangsverbindung wird die vierfach ungesättigte Arachidonsäure vermittels der Phospholipase A2 aus membranständigen Phospholipiden abgespalten. Katalysiert durch die Cyclooxygenase werden aus der Fettsäure Thromboxane gebildet. Vorwiegender Bildungsort sind die Thrombozyten.
Das einzig biochemisch bedeutsame Thromboxan ist das Thromboxan A2 (TXA2). Es entfaltet - vermittelt durch das G-Protein - folgende Wirkungen:
Vasokonstriktion
Förderung der Thrombozytenaggregation
Entleerung der Thrombozytengranula
Damit hat es eine entscheidende Bedeutung bei der primären Hämostase inne und bietet hier auch eine Möglichkeit der pharmakologischen Intervention. Hervorzuheben ist die autokrine Stimulation und damit ein positiver Feedback-Loop: TXA2 wird von aktivierten Thrombozyten ausgeschüttet und bindet wieder an deren Thromboxanrezeptoren (TBXA2-R), über welche die Granulaausschüttung angeregt wird. Zusätzlich bindet es an die Thromboxanrezeptoren umliegender Thrombozyten, wodurch diese aktiviert werden.
Direkter funktioneller Antagonist des Thromboxans ist das Prostacyclin (PGI2), das genau gegensätzliche Wirkungen hat
Aufgrund der maßgeblichen Beteiligung an der primären Hämostase ist die Reduktion der TXA2-Bildung Ziel der Sekundärprophylaxe nach einem stattgefundenen Myokardinfarkt.
Durch Hemmung der Cyclooxygenase mit Acetylsalicylsäure kann die TXA2-Synthese reduziert und damit die Thrombozytenaggregation gehemmt werden. Dabei sind niedrige Dosen ausreichend und führen kaum zu einer Beeinträchtigung der Prostaglandinsynthese. Dieser Effekt begründet sich zum einen in der niedrigen Dosis, zum anderen in der Tatsache, dass die meisten Zellen die gehemmte COX durch neu synthetisierte, funktionsfähige Moleküle ersetzten können. Die Thrombozyten hingegen besitzen keinen Zellkern und somit keinen Proteinbiosyntheseapparat - sie sind folglich auf ihre "Enzymerstausstattung" angewiesen.
Natürliche Antikoagulation
a. tPa, Protein C/S
Fibrinolyse
11. tPa + Streptokinase
12. Umwandlung Plasminogen zu Plasmin 13. Hämostypika
Unter Fibrinolyse versteht man die enzymatische Spaltung des Fibrins. Im klinischen Sprachgebrauch bezeichnet der Begriff auch die medikamentöse Auflösung von intravasalen Thromben (Thrombolyse).
Die physiologische Fibrinolyse beruht auf der enzymatischen Aktivität von Plasmin, dessen inaktive Vorstufe (Plasminogen) von der Leber synthetisiert und sezerniert wird. Im Blut zirkulierendes Plasminogen wird durch spezifische Serinproteasen, sog. Plasminogenaktivatoren, in die aktive Form überführt.
Zur Verhinderung einer überschießenden Fibrinolyse und Modulation der Gerinnsellösung tragen spezifische, im Blut zirkulierende, Inhibitoren
der Plasminogenaktivatoren (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1) und
des Plasmins (Alpha2-Antiplasmin, Alpha-2-Makroglobulin)
bei.
Störungen des Gleichgewichts von fibrinolytischen und antifibrinolytischen Faktoren können zum Krankheitsbild der Hyper- oder Hypofibrinolyse führen.
tpA:
Tissue Plasminogen Activator, kurz tPA, ist ein Enzym, das von den Endothelzellen der Gefäßwand sowie von Mesothelzellen gebildet wird.
tPA ist eine Serinprotease. Sie katalysiert - wie die Urokinase aus der Niere - die Umwandlung von Plasminogenzu Plasmin durch limitierte Proteolyse. tPA wird von Endothelzellen und Leukozyten nach Gefäßdehnung oder auch durch eine erhöhte Katecholaminkonzentration freigesetzt. Es ist ein körpereigener Aktivator der Fibrinolyse.
Eine gentechnologisch hergestellte Variante des tPA, der "recombinant tissue-type plasminogen activator" (rt-PA) wird therapeutisch zur Thrombolyse eingesetzt. Zur Lysetherapie wird auch Streptokinase aus Streptokokken verwendet.
Der Uterus und die Prostata sind tPA-reiche Organe. Bei operativen Eingriffen kann es zu einer massiven tPA-Ausschüttung mit Hyperfibrinolyse und verstärkten postoperativen Blutungen kommen. Deshalb ist bei Operationen an diesen Organen besondere Vorsicht geboten.
Streptokinase
Die Streptokinase ist ein fibrinolytisch wirksames Protein, das von Streptokokken gebildet wird. Es wird pharmazeutisch als Arzneistoff eingesetzt.
Bei der Streptokinase handelt es sich – obwohl dies der Name vermuten lässt – nicht um ein Enzym. Das Protein bildet im Blutplasma gemeinsam mit Plasminogen einen Komplex. Dieser Komplex induziert die Umwandlung weiterer Plasminogen-Moleküle zu Plasmin. Plasmin fungiert dann als Protease, die Fibrin zu löslichen Spaltprodukten abbaut.
Streptokinase wird therapeutisch zur lokalen oder systemischen Fibrinolyse verwendet. Indiziert ist es u.a. bei:
akutem Myokardinfarkt
arterieller und venöser Thrombose
Lungenembolie
Protein C:
Protein C ist eine Protease, die nach Aktivierung (mit Cofaktor Protein S) durch Proteolyse die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa inaktiviert und dadurch die Fibrinolyse induziert. Das Enzym wird abhängig von Vitamin K in der Leber synthetisiert.
Schmerzausschaltung
Lokalanästhesie
a. Arten, Strukturen, Substanztypen, Wirkungsweise (durch ph Ausschaltung)
b. Was machen wir um zu verhindern, dass wir ins Gefäß applizieren
c. Was ist da noch drin?
1. Vasokonstriktor
d. Bei welchen Pat. Muss man aufpassen
e. Typen (Amid- und Estertyp) mit Beispielen
f. Wirkmechanismus (Na+-Kanäle, Schwellenpotential, Depolarisation, ...)
g. Reihenfolge der Blockade
h. Einfluss des pH-Werts (Entzündung)
Wie wirkt Anästhesie? Nozizeptor, Axon/Leitungsbahn/ZNS
- Welchen Arten gibt es? Oberflächen A., Lokalanästhesie (Leitung/Infiltration), PDA, Opiate im ZNS
- Wie wirken Lokalanästhetika?
- Welche LA-Arten gibt es?
- Welche LAs kennen Sie?
- Wie sind die Unterschiede von Bupivacain und Articain?
- Wie reagieren LA in Wasser? in saurem/basischen Milieu?
- Wie werden LAs vom Amid-Typ und wie vom Ester-Typ abgebaut? - Wie wirkt Cocain?
- Wie wird Cocain abgebaut?
- Womit kombiniert man Lidocain und warum?
- Was ist die Nebenwirkung von Vasopressin? Nächste Karte
Wirkung Kokain:
Kokain bewirkt im Zentralnervensystem eine Stimmungsaufhellung, Euphorie, ein Gefühl gesteigerter Leistungsfähigkeit und Aktivität sowie das Verschwinden von Hunger- und Müdigkeitsgefühlen.
Kokain ist das älteste bekannte Lokalanästhetikum. Wegen seines Abhängigkeitspotentials, der rechtlichen Rahmenbedingungen und der Toxizität wird es inzwischen so gut wie nicht mehr eingesetzt. Kokain diente aber als Leitsubstanz für viele synthetische Lokalanästhetika wie Lidocain, Benzocain, Procain, Tetracain oder Mepivacain. Der Einsatz von Kokain für Eingriffe am Kopf ist nach der deutschen Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung weiterhin zulässig.
Abbau Kokain:
In Anwesenheit von Ethanol katalysiert die humane Carboxylesterase-1 Kokain über eine Umesterung zu Cocaethylen und Norcocain zu Norcocaethylen. Beide Substanzen werden durch Hydrolyse zu Benzoylecgonin und Benzoylnorecgonin abgebaut. Cocaethylen kann zusätzlich über die Carboxylesterase-2 in Ecgonin-Ethylester verstoffwechselt werden. Diese Substanz wird langsamer abgebaut als Kokain, was die längere Wirksamkeit und die erhöhte Akuttoxizität einer Kokain-Alkohol-Kombination erklären könnte.
Womit kombiniert man Lidocain und warum?
Opioide verstärken die antinozizeptive Wirkung über eine Hyperpolarisierung afferenter Fasern über G‑Protein-gekoppelte Rezeptoren. Sie verzögern den Abtransport von LA von ihrem Wirkort. Lidocain kann mit Morphin oder Fentanyl gemischt werden. Bupivacain ist kompatibel mit Hydromorphon, Morphin und Fentanyl. Ropivacain kann in Kombination mit Morphin, Fentanyl oder Sufentanil verwendet werden. Die Kombination von LA und Opioiden ist im Rahmen der Spinal- und Epiduralanästhesie von klinischer Bedeutung. Buprenorphin ist insofern hervorzuheben, als es lokalanästhetische Eigenschaften aufweist. Kommt es bei peripheren Nervenblockaden zum Einsatz, führt dies zu einer deutlichen Verlängerung der postoperativen Analgesie. Nachteilig ist eine deutliche Zunahme von postoperativer Übelkeit und Erbrechen („postoperative nausea and vomiting“, PONV). Aufgrund einer heterogenen Datenlage kann keine Empfehlung für die Anwendung von Opioiden bei peripheren Blöcken gegeben werden.
„Nomenklatur Eselsbrücke“
• Aminoester haben nur ein i im Namen (z. B. Procain)
• Aminoamide haben zwei i im Namen (z.B. Bupivacain)
Lokalanästhetika binden (als Kationen) bevorzugt
an die offene, inaktivierte Konformation des Na-Kanals
-> In Gegenwart eines Lokalanästhetikums Ausbleiben der Depolarisation (Schwellenpotential nicht erreicht)
• Lokalanästhetika liegen in einem Gleichgewicht zwischen der ungeladenen
Form und der geladenen kationischen Form vor.
• Nur die ungeladene Form des LA kann durch die Nervenmembran
diffundieren, aber ihre geladene Form Wirkung entfalten.
• Im sauren pH-Wert des Gewebes (Entzündung) liegt das LA in ionisierter Form vor und kann nicht zum Wirkort diffundieren.
Lokalanästhetika: Wirkmechanismus
Darstellung des Wirkmechanismus von Lokalanästhetika: Nach der Applikation eines Lokalanästhetikums (LA) stellt sich im Extrazellulärraum ein Gleichgewicht zwischen seinen beiden Zustandsformen ein. Die protonierte Form kann durch Abgabe eines Protons (H+) in die nicht-protonierte Form übergehen. Der jeweilige Anteil der protonierten und nicht-protonierten Form hängt neben dem pH-Wert der Umgebung auch maßgeblich vom pKS-Wert des Lokalanästhetikums ab. Nur die nicht-protonierte Form diffundiert durch die lipophile Zellmembran zum Wirkort im Zytoplasma. Dort stellt sich ein neues Gleichgewicht ein, wobei nur die protonierte Form am intrazellulären Teil des spannungsabhängigen Natriumkanals binden kann. Dadurch wird der Natriumeinstrom blockiert und die Ausbildung von Aktionspotenzialen verhindert. Die Weiterleitung von Schmerzreizen wird so inhibiert.
Der Abbau erfolgt durch die Pseudocholinesterase (Butyrylcholinesterase) im. Plasma.
Lokalanästhetika vom Estertyp werden durch die im Blut und anderen Geweben vorhandenen Esterasen schnell enzymatisch gespalten und verlieren schnell ihre Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu werden Lokalanästhetika von Säureamidtyp in der Leber durch Oxidasemetabolisiert.
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle
Zielstruktur: Intrazelluläre Bindungsstellen der α-Untereinheit der Natriumkanäle
Passage des Lokalanästhetikums über die Zellmembran bei Azidose eingeschränkt
Wirkungseinschränkung im entzündeten Gewebe (niedriger pH-Wert)
Blockade: Unselektiv und reversibel
Effekt: Hemmung der Ausbildung von Aktionspotenzialen sowie der Erregungsausbreitung an Nerven
- Was ist die Nebenwirkung von Vasopressin?
Zu den beobachteten Nebenwirkungen von Vasopressin zählen unter anderem Herzerkrankungen wie Arrhythmien und Angina pectoris, Schwindel, Konstriktion der Bronchien, abdominale Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Schweißausbrüche und Urtikaria. Zudem kann Vasopressin eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe Anzeichen davon sind zum Beispiel Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen.
Empressin ist zur Behandlung der Catecholamin-refraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei erwachsenen Patienten zugelassen. Ärzte sollten das neue Präparat nur als Zusatz zu einer konventionellen Vasopressor-Therapie mit Catecholaminen verwenden.
Weitere Bezeichnungen für den gefäßverengenden und antidiuretisch wirkenden Arzneistoff Vasopressin sind Arginin-Vasopressin, Adiuretin, Argipressin oder antidiuretisches Hormon (ADH). Während zum Beispiel die Antidiurese durch V2-Rezeptoren vermittelt wird, kommt die vasokonstriktorische und damit blutdrucksteigernde Wirkung von Vasopressin nach Stimulierung von V1a-Rezeptoren zustande.
Synonyme: Antidiuretisches Hormon, ADH, AVP, Adiuretin, Arginin-Vasopressin
Das antidiuretische Hormon ist ein Nonapeptid mit einer Disulfidbrücke und wirkt als Effektorhormon des Hypothalamus zur Regulation des Wasserhaushalts.
ADH wird überwiegend im Nucleus supraopticus, in geringen Mengen auch im Nucleus paraventricularistranslatiert - zusammen mit Neurophysin II von derselben mRNA. Das Hormon wird an sein Neurophysin gebunden, über den Tractus supraopticohypophysialis zum Hypophysenhinterlappen transportiert, dort gespalten und in die Blutbahn abgegeben (glanduläres Hormon). Die ADH-Ausschüttung wird im Rahmen des osmoregulatorischen Systems gesteuert.
ADH besitzt antidiuretische Wirkung, indem es die Wasserrückresorption in den Sammelrohren und Verbindungstubuli der Niere über V2-Rezeptoren fördert. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer verstärkten Expression von Aquaporin-2 (AQP2) in der luminalen Membran der Sammelrohrzellen. Dadurch geht dem Körper möglichst wenig Wasser verloren. Die vasopressorische Wirkung des ADH an der glatten Gefäßmuskulatur über V1-Rezeptoren führt zur arteriellen Vasokonstriktion und damit zu einer Blutdruckerhöhung.
ADH-abhängig wird auch der Einbau des luminalen UT-A1-Transporters für Harnstoff im medullären Sammelrohr reguliert. Somit hat ADH auch eine essentielle Rolle in der Harnstoffrezirkulation der Niere und dessen Akkumulation im inneren Nierenmark. Dadurch wird dem Urin nochmals Wasser entzogen.
Des Weiteren reguliert ADH zusammen mit Angiotensin II, Aldosteron und dem atrialen natriuretischen Peptid das Trinkverhalten im Hypothalamus und stimuliert durch V3-Rezeptoren die Freisetzung von ACTH aus der Adenohypophyse.
Der Ausfall der ADH-Produktion führt zum Krankheitsbild des Diabetes insipidus, eine Überproduktion zum Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion (SIADH).
Ethanol hemmt die Freisetzung von ADH und damit den Einbau von Aquaporinen, was in einer verstärkten Ausscheidung von Wasser resultiert.
Nikotin erhöht die Freisetzung von ADH und damit den Einbau von Aquaporinen. Dadurch verringert sich bei Nikotinabusus das Harnzeitvolumen, während das Plasmavolumen und der Blutdruck steigen.
ADH-Analoga werden zur akuten Behandlung der Ösophagusvarizenblutung verabreicht.
Es werden 5 ml EDTA-Plasma benötigt. Die Probe muss gekühlt transportiert werden.
6 - 12 pg/ml
5.3.1. Erhöhtes ADH
Die ADH-Konzentration im Plasma ist erhöht bei:
Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH = Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), verursacht durch:
maligne Tumoren (meist kleinzelliges Bronchialkarzinom)
Lungenerkrankungen
zentralnervöse Störungen
Medikamente (Barbiturate, Cholinergika, Morphin, Vincristin)
Hypothyreose
akuter intermittierender Porphyrie (AIP)
nephrogenem Diabetes insipidus
Nikotin
Blutverlust
Angst
5.3.2. Erniedrigtes ADH
Die ADH-Konzentration im Plasma ist erniedrigt bei:
zentralem Diabetes insipidus
Entzündungen und Tumoren des ZNS
Traumata
Medikamenten (Phenytoin, Atropin)
Alkoholkonsum
Seditiva/Opiate
Unterschied Sedierung und Narkose
1. Rezeptorklasse
2. Narkose
3. Benzodiazepine (benöIgen GABA, allosterisch), Morphine, Barbiturate (ohne GABA, können direkt an GABA Rezeptor binden)
Benzodiazepine erklärt, Barbiturate; Benzodiazepine können am GABA- Rezeptor allosterisch nur in Anwesenheit von GABA wirken im Gegensatz zu Barbituraten, welche auch alleine Kanal beeinflüssen können
4. Welche Rezeptoren gibt es dort?
5. Welche Morphine dürfen ZÄ verschreiben?
6. Tillidin, Was ist Valoron? Tillidin + Naloxon
In der Sedierung kann der Patient selbstständig atmen und ist nicht bei vollem Bewusstsein. Je nach Grad der Sedierung kann der Patient kontaktiert werden und der Patient kann auf einige Befehle reagieren. In der Vollnarkose befindet sich der Patient im Tiefschlaf und ist bewusstlos.
Narkose: Inhalationsnarkose, Injektionsnarkose, Leitungsnästhesie, Infiltrationsanästhesie, Muskelrelaxantien, Oberflächenanästhesie
- zur Bewusstlosigkeit, zum Beispiel Isofluran oder Propofol
- Zur Analgesie z.B.Lachgas oder Fentanyl
- zur vegetativen Stabilisierung z.B. Atropin oder Esmolol
- zur Muskelrelaxation z.B. Pancuronium
Valoron:
Wird oral verabreicht, nicht btmpflichtig (im Gegensatz zu anderen Opioiden); bei oraler Wirkung nur Wirkung von Tilidin, da Nalaxon Über Nalaxon Glucuronid ausgeschieden wird
Besteht aus Tillidin und Naloxon (Agonist und Antagonist), Der Missbrauch, das Medikament ist ausgeschlossen, denn bei hohen Dosen oder intravenöser Gabe hebt Naloxon Die Wirkung von Tilidin auf (bei therapeutischen Dosen ist Nalaxon Wirkung vernachlässigbar)
Anwendung von Benzodiazepinen ist hauptsächlich abhängig von deren Halbwertszeiten, also Präparate mit kurzen HWZ wie Triazolam wirken hauptsächlich als Einschlafmittel, mit höheren HWZ wie Oxazepham als Durchschlafmittel und noch höheren HWZ wie Diazepan als Tranquilizer und bei höherer Dosierung sogar zur Sedierung
Antagonist für alle Benzodiazepine: Flumazenil -> bindet als Antagonist (kompetetive Hemmung) an GABA Rezeptor und kann die Wirkung von Benzodiazepin unterbrechen, nimmt man wenn es zur Überdosierung kommen sollte
Calcium
15. Wie wird der Calcium-Haushalt reguliert?
16. Wo wird Parathormon gebildet?
17. Was macht Parathormon genau?
18. Was ist Calcitriol? Und was macht es? Wie ist es aufgebaut, damit es seine Wirkung
erfüllen kann?(Lipophil)
19. KonzentraIon extra,-intrazellulär
20. Aufgaben, Verhalten im sauren und basischen Bereich
21. RegulaIon über Parathormon
22. Calcitriol
23. Osteoporose
24. Bisphosphonate
i. Wirkungsweise
b. AnIresorptiva
i. Wie wirkt Denosumab
c. Welcher ist der Gegenspieler im RANKL/RANK System
d. RachiIs
Osteoprotegerin (OPG): Protein, das von Osteoblasten sezerniert wird → Bindet an RANKL und verhindert dessen Wirkung → Fungiert als Gegenregulation zum RANK/RANKL-System
Rachitis:
Die durch den gestörten Einbau von Calcium und Phosphat („Mineralisation“) bedingte Erweichung des Knochens wird beim Erwachsenen Osteomalazie und beim Kind Rachitis genannt. Häufige Ursachen der Erkrankung sind ein Vitamin-D-Mangel durch unzureichende Zufuhr oder mangelnde UV-Exposition (z.B. bei mangelnder Sonneneinstrahlung). Klinisch beklagen Betroffene zunächst Skelettschmerzen, im Verlauf können die langen Knochen verbiegen. Als Komplikation kann es zu pathologischen Frakturen kommen
Parathormon ist ein Hormon, das von den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen (Glandulae parathyreoidae) gebildet wird.
Reiz für die Freisetzung von Parathormon ist ein Absinken des Calciumspiegels (Hypokalzämie). Ein Anstieg des Serumcalciums über den Normalwert hemmt im Gegenzug die Parathormon-Sekretion - es besteht also eine Gegenkoppelung (negative Rückkoppelung).
Die Messung des Calciumspiegels erfolgt über spezielle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf der Zellmembran der Hauptzellen der Nebenschilddrüse, die sogenannten calciumsensitiven Rezeptoren (CaSR).
Die direkten und indirekten Wirkungen des Parathormons bewirken eine Erhöhung der freien (ungebundenen) Calciumkonzentration im Blut.
Eselsbrücke: "Parathormon macht Calcium parat".
Der Gegenspieler des Parathormons bei der Regulation des Calciumspiegels ist das Calcitonin.
Bindet an Osteoblasten und führt indirekt durch die Stimulation der Osteoklasten zur Ca2+-Freisetzung aus dem Knochen
Parathormon verstärkt aber auch renale Ca2+-Reabsorption in der Niere, damit weniger Ca2+ ausgeschieden wird also es soll Ca2+ wieder reabsorbiert werden damit es wieder in den Knochen eingebaut werden kann
Calcitriol (= Vitamin D3) wird ebenfalls synthetisiert von Niere (Parathormon begünstigt die Calcitriol bzw. Vit.D3-Synthese)
-> Calcitriol sorgt dafür dass im Darm mehr Calcium absorbiert wird damit es im Knochen wieder eingebaut werden kann
=> Parathormon führt zu einer schnellen Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen damit Calciumspiegel im Blut wieder normalisiert werden kann (Anstieg Blut-Ca2+ auf Normalwert); und gleichzeitig führt Parathormon zu einer verringerten Ausscheidung von Calcium in der Niere sodass Calcium nicht verloren geht
=> Abfall des ionisierten Ca2+ stimuliert Parathormon
Die Expression von Osteoprotegerin wird durch Parathormon gehemmt und durch IL-1β, Calcitriol, TNF-α und Östrogenen stimuliert
Calcitriol:
Als Calcitriol bezeichnet man das doppelt hydroxylierte Vitamin D3 (Cholecalciferol), das von tierischen Organismen aus Steroiden synthetisiert werden kann. Es entsteht aus Calcidiol durch Anhängen einer zweiten OH-Gruppe an das C1-Atom.
Als Osteoporose bezeichnet man eine Erkrankung des Skelettsystems, die durch eine gestörte Remodellierung der Knochensubstanz und eine dadurch bedingte pathologische Mikroarchitektur der Knochen gekennzeichnet ist. Die verminderte Knochendichte bei Osteoporose führt schließlich zu einer gesteigerten Frakturgefährdung.
Im Laufe des Lebens ist die Knochendichte ständigen Veränderungen ausgesetzt. Während die Knochenmassezunächst beim wachsenden Menschen in Kindheit, Jugend und frühem Erwachsenenalter zunimmt, wird um das dreißigste Lebensjahr herum ein Maximum erreicht. Dies bezeichnet man als "peak bone mass". Diese Spitzenwerte liegen bei Männern durchschnittlich höher als bei Frauen. Bei beiden Geschlechtern kommt es im Laufe der weiteren Lebensjahre zu einem kontinuierlichen Rückgang der Knochenmasse, der als Knochenschwund oder Osteoporose bezeichnet wird.
Dem Verlust an Knochenmasse liegt ein Missverhältnis zwischen Knochenaufbau (Osteogenese) durch Osteoblasten und Knochenabbau (Osteolyse) durch Osteoklasten zugrunde. Es wird mehr Knochenmasse durch die Osteoklasten abgebaut, als durch die Osteoblasten neu gebildet werden kann. Die relative Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten wird durch parakrine Faktoren, insbesondere den Osteoprotegerin-RANK-Liganden-Quotienten bestimmt, die ihrerseits durch zahlreiche endokrine Faktoren, u. a. Corticosteroide, Östrogene und Jodothyronine gesteuert werden.
Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der RANK-Ligand-Inhibitoren, der zur Therapie der Osteoporose eingesetzt wird.
Bisphosphonate (z.B. Alendronat) sowie die Biologicals Denosumab und Romosozumab hemmen die Aktivität der Osteoklasten und somit den Abbau von Knochensubstanz. Sie werden daher u.a. in der Therapie der Osteoporose und/oder bei malignomassoziierten Osteolysen eingesetzt. Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer Hypokalzämie führen können, weswegen stets auf eine ausreichend hohe Calcium-Zufuhr geachtet werden sollte. Während Bisphosphonate bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kontraindiziert sind, können Denosumab und Romosozumab auch dann unter regelmäßiger Kontrolle der Calcium-Werte angewendet werden. Eine gefürchtete Nebenwirkung aller antiresorptiven Substanzen ist die Kiefernekrose.
Parathormon
Aufgabe: Calciumspiegel im Blut konstant halten
Calcitriol
Aufgabe: Homöostase des Calcium- und Phosphatspiegels; Förderung Knochenmineralisierung
Calcitonin
Aufgabe: Physiologische Rolle unklar, beim Menschen eher keine Bedeutung
Als Medikament zur Senkung des Calciumspiegels einsetzbar
Cacitonin:
Regulation: Ausschüttung bei hohem Ca2+-Spiegel
Calciumsensoren der C-Zellen: Membranproteine, die Ca2+-Spiegel registrieren
Hohes extrazelluläres Calcium → G-Protein-gekoppelte Second-messenger-Aktivierung → Anstieg des intrazellulären Ca2+-Spiegels → Steigerung der Calcitoninausschüttung
Wirkung
Senken des Calciumspiegels
Immunreaktion
1. Lokal mit Auslösung der SchmerzreakIon
2. Entzündungsmediatoren
a. Wo gebildet -> Mastzellen, Makrophagen?
b. Leberenzyme bei Entzündungsprozessen
Je nach dem, welche Enzyme erhöht sind, kann man oft auf die Art der Erkrankung schließen. Die Höhe des Enzymanstiegs im Serum entspricht dabei dem Ausmaß der Schädigung der Leberzellen. Zellschäden können unter anderem durch Virusinfektionen, Alkohol, Vergiftungen oder Tumoren verursacht sein.
Oft gemessene Leberenzyme sind:
Alanin-Aminotransferase (ALT, ALAT), veraltet: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)
Aspartat-Aminotransferase (AST, ASAT), veraltet: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)
Glutamatdehydrogenase (GLDH)
Gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT)
alkalische Phosphatase (AP)
Entzündung
25. Entzündungszeichen
26. Wie kommt es zu Überwärmung und Rötung
27. Grober Ablauf Klinik mit Zytokinen, was passiert zuerst bevor die unspezifische
Immunabwehr anrückt
Kardinalzeichen der Entzündung
Rubor = Hyperämie der Haut
Calor = Überwärmung
Tumor = Schwellung/Ödem
Dolor = Schmerz
Functio laesa = Eingeschränkte Funktion
Pathomechanismus
Gewebeschädigung
Ischämische Phase: (Kurzzeitige) Minderdurchblutung des Gewebes
Akute Abnahme des Gefäßtonus der Arteriolen und Konstriktion der Venolen mit konsekutiver Hyperämie („Rubor“ und „Calor“) → Hoher intravasaler Druck → Austritt von Blutplasma ins Gewebe → Ödembildung ("Tumor")
Verlangsamung des Blutflusses und Aktivierung der Endothelzellen → Adhäsion von Leukozyten an die Endothelien → Diapedese (Durchwanderung der Gefäßwand) und Wanderung der Leukozyten aufgrund proinflammatorischer Zytokine und Interleukine (= Chemotaxis) an den Ort der Entzündung
Hyprämie: Erhöhtes Blutvolumen eines Organs. Eine Hyperämie entsteht entweder durch vermehrte arterielle Durchblutung (bspw. im Rahmen einer Entzündung oder thermisch bedingt) oder durch einen behinderten venösen Abfluss (bspw. aufgrund einer Thrombose).
Chemotaxix: Beeinflussung der Bewegungsrichtung bzw. Migration von Körperzellen durch Stoffkonzentrationsgradienten. Ein Beispiel für Chemotaxis ist die Freisetzung von Mediatoren (Chemokinen) durch Leukozyten in entzündetem Gewebe, wodurch weitere Abwehrzellen (z.B. neutrophile Granulozyten) aus dem Blut ins Gewebe angelockt werden.
Metalle
28. Bestandteile Amalgam
29. Wann sind Metalle im Körper girig? Was bewirken diese?
30. Welche Quecksilberformen gibt es und wie werden diese ausgeschieden? 31. Amalgam IntoxikaIon + Therapie
32. Schwermetalle
i. Cu als Katalysator in Atmungskette
b. Was sind die Bestandteile von Amalgam?
- Welche Formen von Quecksilber gibt es?
- Welche Form ist die Gefährlichste und warum?
- Woran bindet Quecksilber im Organismus und warum ist es so gefährlich? Eiweiße, also Proteine. Bindet an Cystein
- Was meinen Sie ist die Hauptquelle von Quecksilber in unserem Körper?
- Wie ist die toxikologische Wirkung von Quecksilber und was sind die Symptome?
- Wie therapiert man Hg-Vergiftung?
- Soll man immer einfach alle Amalgamfüllungen rausbohren?
- Welche Schutzmaßnahmen gibt es?
- Sind die anderen Bestandteile von Amalgam giftig? Wenn ja,warum?
Schwermetalle wie Quecksilber, Blei, Chrom oder Cadmium können bei Aufnahme in den menschlichen Organismus zu verschiedensten Schädigungen führen - zu unterscheiden sind dabei meist akute Symptome (z.B. lokale Reizung, Gastroenteritis, Pneumonie) von langfristigen Folgen (z.B. Terato- oder Kanzerogenität, ZNS- oder Nierenschädigung). Viele Metalle finden Verwendung in der Industrie und besitzen so einen Stellenwert als Ursache von Berufskrankheiten, können aber auch über das Trinkwasser (z.B. Arsen, Blei) oder über die Aufnahme kontaminierter Nahrungsmittel (Quecksilber in Fischen) in den Körper gelangen.
Herz
1. Drei Stellgrößen (Gefäßvolumen, Blutvollumen) und die pharmakologischen Angriffspunkte
2. Hypertonie
3. VegetaIves NS Einfluss auf den Blutdruck
4. Alle Rezeptoren des Sympathikus nennen (alpha 1,2 + beta 1,2) + Beispiele dazu
5. Worüber wird Blutdruck reguliert? Herz, Nieren, Gefäße
6. Sympathikus + Parasympathikus
a. ACE-Hemmer
7. Wieso bekommt man davon Reizhusten? vermutlich aufgrund einer Akkumulation von Bradykinin
a. Beta-Blocker
8. Nebenwirkungen
1. Was machen diese ?
ACE-Hemmer
ACE-Hemmer sind eine Gruppe von Antihypertensiva, deren Wirkung auf einer Inhibition des Angiotensin Converting Enzyme (ACE, Kininase II) beruht.
ACE-Hemmer blockieren die Aktivität des Angiotensin Converting Enzyme kompetitiv. Folglich entsteht weniger Angiotensin II aus Angiotensin I, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wird in seiner Endstrecke ausgehebelt.
Das ACE ist gleichzeitig auch für den Abbau des Peptidhormons Bradykinin verantwortlich, dessen Präsenz sich aus diesem Grund bei der Anwendung von ACE-Hemmern erhöht. Diese Erkenntnis hilft beim Verständnis von charakteristischen Nebenwirkungen der Substanzgruppe.
Betablocker sind Derivate des Phenoxypropanolamins, die als Arzneistoffe verwendet werden. Sie können selektiv oder unselektiv β-Adrenozeptoren des menschlichen Organismus blockieren. Sie wirken demnach als Antagonisten natürlicher oder synthetischer β-Sympathomimetika.
Die Wirkung der Betablocker wird vorrangig über β1-Rezeptoren im Herzen vermittelt. Hier kommt es zu einer kompetitiven Hemmung und damit einer verringerten Effektivität von Katecholaminen. Folglich wirken Betablocker:
negativ chronotrop (Herzfrequenz sinkt)
negativ dromotrop (Leitungsgeschwindigkeit sinkt)
negativ inotrop (Kontraktilität sinkt)
negativ bathmotrop (Erregbarkeit des Herzens sinkt)
In der Summe führen diese Wirkungen zu einer Absenkung des Blutdrucks. In den Nieren, in denen sich auch β1-Rezeptoren befinden, wird durch die Blockade die Reninfreisetzung gehemmt, was die Blutdrucksenkungverstärkt.
Der negativ chrono- und inotrope Effekt führt weiterhin zu einer Verminderung des myokardialenSauerstoffbedarfs, was Betablocker zum Mittel der Wahl bei Angina pectoris macht (mit Ausnahme der Prinzmetal-Angina). Durch die Frequenznormalisierung des Herzens eignen sie sich weiterhin zur Behandlung bestimmter Arrhythmien.
Viele Nebenwirkungen der Betablocker lassen sich auf ihre zusätzliche Wirkung auf β2-Rezeptoren zurückführen. Diese befinden sich unter anderem in den Bronchien und Blutgefäßen. Bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker kann es daher zu Bronchokonstriktion und peripheren Durchblutungsstörungen kommen.
Auch Glykogenolyse und Insulinfreisetzung werden vermindert, weshalb bei Diabetes mellitus Vorsicht beim Einsatz von Betablockern geboten ist.[1]
Antihypertensiva/RAAS System
1. Wofür stehen einzelne Buchstaben, wo wir Renin und wo Angiotensin produziert
2. Wo greift es an?
3. Unterschiede ACE1 + ACE2
4. Was wird dadurch noch beeinflusst? Bradikinin
1. Was hat das mit Corona zu tun? ACE2
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, kurz RAAS, reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Körpers und wirkt somit in entscheidender Weise auf den Blutdruck ein.
Die Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stehen in enger Wechselwirkung zueinander. Durch eine Reihe von enzymatischen Spaltungen entsteht dabei das physiologisch wirksame Angiotensin II.
Renin ist ein hauptsächlich von den Polzellen der juxtaglomerulären Zellen der Niere produziertes Enzym. Es wird sezerniert, wenn der renale Perfusionsdruck unter 70 mmHg abfällt. Die Aufgabe des Renins ist die Spaltung von Angiotensinogen in Angiotensin I.
Angiotensin I wird durch das in den Endothelzellen (v.a. der Lunge) gebildete Angiotensin converting enzyme in Angiotensin II überführt.
Angiotensin II bewirkt an den Blutgefäßen eine Vasokonstriktion und in der Nebennierenrinde eine vermehrte Ausschüttung von Aldosteron. Aldosteron ist ein Steroidhormon und bewirkt hauptsächlich eine Natrium- und Wasserretention in der Niere. Angiotensin II bewirkt außerdem im Hypophysenhinterlappen die Freisetzung des antidiuretischen Hormons, welches ebenfalls durch Wasserretention zu einer Zunahme des Plasmavolumens führt. Durch die Wirkung des Angiotensin II wird also der Blutdruck sowohl über Steigerung des intravasalenVolumens als auch durch die Verengung der Blutgefäße erhöht.
Angiotensin II wirkt über verschiedene Rezeptoren auf die Zielstrukturen. Für die kardiovaskulären Effekte ist die Wirkung am AT1-Rezeptor entscheidend.
Auch die letzte Stufe, die Wirkung von Aldosteron, kann medikamentös durch Aldosteronantagonisten wie Spironolacton, Canrenoat und Eplerenon blockiert werden.
Bei der Therapie einer Hypertonie kann das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System an mehreren Stellen pharmakologisch blockiert werden:
Betablocker führen zu einer verminderten Reninsekretion.
ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin Converting Enzyme (ACE).
AT1-Rezeptorblocker blockieren spezifisch die AT1-Rezeptoren und unterbinden damit die Wirkung von Angiotensin II.
Renin-Inhibitoren (z.B. Aliskiren) blockieren Renin direkt.
Ein Diuretikum ist ein Arzneimittel, das die Harnausscheidung (Diurese) fördert. Diuretika werden insbesondere zur Therapie von Ödemen und arterieller Hypertonie eingesetzt.
Die meisten Diuretika sind auch Saluretika, also Substanzen, die eine verstärkte renale Ausscheidung von Elektrolyten und sekundär von Wasser bewirken. Entsprechend muss beim Einsatz von Diuretika insbesondere auf Elektrolytverschiebungen geachtet werden. Davon abgegrenzt werden die Aquaretika, die primär die Ausscheidung von Wasser fördern.
Mittel, die eine gegenteilige Wirkung erzielen, nennt man Antidiuretika.
Grundsätzlich werden folgende Diuretika-Klassen unterschieden:
Osmodiuretika
Carboanhydrasehemmer
Thiaziddiuretika
Schleifendiuretika
Kaliumsparende Diuretika
Aldosteronantagonisten
Vasopressinantagonisten
Die Wirkstoffgruppen repräsentieren nur die Diuretika im engeren Sinn. Darüber hinaus besitzen auch zahlreiche andere Substanzen eine harntreibende Wirkung als Teil ihres Wirkprofils, z.B. SGLT-2-Inhibitoren[1], Xanthine oder Ethanol.
Thiaziddiuretika und kaliumsparende Diuretika werden manchmal auch als kalziumsparende Diuretikazusammengefasst.
Fast alle Diuretika hemmen Transportprozesse im Tubulussystem der Niere. Die Wirkung erfolgt dabei meist von luminal. Da sie im proximalen Tubulus sezerniert werden, steigt die tubuläre Konzentration im Vergleich zur Plasmakonzentration deutlich an. Dies erklärt die scheinbar nierenspezifische Wirkung. Jedoch können unter anderem indirekt systemische Wirkungen über Abnahme des intravasalen Volumens (Hypovolämie) und Hyponatriämie mit Aktivierung des RAA-Systems (sekundärer Hyperaldosteronismus) entstehen.
Grundsätzlich gilt: Je weiter distal ein Diuretikum angreift, umso geringer ist der diuretische Effekt. Die Ursache liegt im vorherrschenden Natriumangebot.
Schleifendiuretika wirken im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und in der Macula densa. So können sie theoretisch eine maximale Diurese von 30 bis 40 % der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bewirken
Thiaziddiuretika wirken im frühdistalen Tubulus; maximale Diurese 10 bis 15 % der GFR
Kaliumsparende Diuretika und Aldosteronantagonisten wirken im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr; 2 bis 4 % der GFR
Carboanhydrasehemmer wirken zwar im proximalen Tubulus, jedoch wird die vermeintlich große diuretische Wirkung (30 bis 40 % der GFR) durch kompensatorisch erhöhte Rückresorption im distalen Tubulus reduziert.
Osmodiuretika stellen eine Ausnahme dar, sie wirken nicht von luminal und können eine maximale Diurese von 30 bis 40 % der GFR bewirken.
Vasopressinantagonisten bilden ebenfalls eine Ausnahme, das sie in den Sammelrohren den Einbau von Aquaporinen beeinflussen.
Calciumantagonist
c. Thiazide
Thiaziddiuretika sind harntreibende Medikamente (Diuretika), die über eine Hemmung der Resorption von Natrium und Chlorid in der Niere wirken.
d. Kaliumsparer
Kaliumsparende Diuretika sind eine Gruppe von Medikamenten, die harntreibend (Diuretikum) wirken und dabei den Organismus zu vermehrter Ausscheidung von Natrium und verminderter Ausscheidung von Kaliumveranlassen.
e. Aldosteronantagonisten
Aldosteronantagonisten sind Wirkstoffe, die über eine Blockade an Aldosteronrezeptoren die Wirkung des Steroidhormons Aldosteron aus der Nebennierenrinde hemmen. Sie werden hauptsächlich als Diuretikumeingesetzt.
f. SymathomimeIka + LyIka
Sympathomimetika sind Medikamente, welche die Wirkung des Sympathikus verstärken.
Pharmakologisch sind direkte und indirekte Sympathomimetika zu unterscheiden.
Während direkte Sympathomimetika die Wirkung eines Neurotransmitters imitieren, wirken indirekte Sympathomimetika als Hemmer des Abbaus des Neurotransmitters im synaptischen Spalt und verstärken und verlängern so die Wirkung des Sympathikus.
Des Weiteren unterscheidet man nach der Art der Rezeptoren, an denen die Sympathomimetika wirken:
Alpha-Sympathomimetika
Beta-Sympathomimetika
Als Sympathikolytika bezeichnet man chemische Substanzen, die reversibel oder irreversibel an die sympathischen Noradrenalin- oder auch Adrenalin-Rezeptoren binden und damit die Wirkung der sympathischen Neurotransmitter verhindern.
Systematisch unterscheidet man unselektive und selektive Blocker und je nach spezifischer Wirkung auf die verschiedenen sympathischen Rezeptoren α- und β-Blocker.
Als Calciumantagonist werden Substanzen bezeichnet, die selektiv den spannungsabhängigen Einstrom von Calcium durch den L-Typ-Calciumkanal blockieren und andere Calciumkanäle nicht beeinflussen.
Der L-Typ-Calciumkanal ist im menschlichen Organismus in der glatten Muskulatur (z.B. in den Gefäßwänden), im kardiovaskulären System und auch in Neuronen vorhanden. In glatter Muskulatur und Herzmuskulatur ist der L-Typ-Calciumkanal, der bei Depolarisation der Zellmembran einen langsamen Calciumeinstrom in die Zelleermöglicht, essentiell für die elektromechanische Kopplung.
In geringerem Umfang werden auch Antagonisten des T-Typ-Calciumkanals (z.B. Ethosuximid) und des N-Typ-Calciumkanals (z.B. Ziconotid) therapeutisch eingesetzt.
Calciumantagonisten werden ihrer chemischen Struktur nach in drei Gruppen unterteilt:
Dihydropyridine mit der Leitsubstanz Nifedipin
Benzothiazepine mit der Leitsubstanz Diltiazem
Phenylalkylamine mit der Leitsubstanz Verapamil
Phenylalkylamine und Benzothiazepine werden zusammenfassend auch als kationisch-amphiphileCalciumantagonisten bezeichnet. Sie wirken im Gegensatz zu den Dihydropiridinen bereits in therapeutischen Dosen kardiodepressiv. Diese unterschiedliche Wirkungspräferenz beruht zum einen auf unterschiedlichen Bindungsstellen am L-Typ-Calciumkanal und zum anderen auf den unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften der verschiedenen Substanzgruppen.
Alle genannten Calciumantagonisten werden zur Behandlung der Hypertonie und der Angina pectoris verwendet.
Die kationisch-ampiphilen Calciumantagonisten finden zusätzlich Verwendung bei der Behandlung supraventrikulärer Tachykardien.
Eine Kombination von Calciumantagonisten des Diltiazem- oder Verapamil-Typs mit Betablockern ist aufgrund der kardiodepressiven Wirkung (u.a. negative Inotropie) zu vermeiden.
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