Altfragen

• Zeit

  • langsam: es wird die Resorption genutzt und der Wirkungseintritt ist verzögert (bsp. Peroral)

  • schnell: keine Resorption und daher schnellerer Wirkungseintritt (bsp. parenteral)

• Ort

  • topisch: Arzneimittel wird auf den Wirkort aufgetragen, wo es dann auch wirkt (bsp. Salbe)

  • systemisch: Arzneistoff wird verabreicht und systemisch im Blutkreislauf verfügbar (Tablette)

• art

  • Arzneistoffeigenschaften bzgl. Löslichkeit, Lipophilie

• pH: lipophil, hydrophil

• Komplexbildung

• Kation-Anion Interaktion

• Adsorption an Hilfsstoff

• Adsorption an Verpackungsmaterial

• Aussalzeffekte

• Resorption: pH Verschiebung, Verweildauer, Komplexbildung

• Verteilung: Plasmaeiweißbildung

• Biotransformation: Enzyminduktion, Enzyminhibition

• Ausscheidung: tubuläre Sekretion/Rückresorption

• Bioverfügbarkeit in vivo

• Humanversuche in vivo

• Tierversuche in vivo, Organen und Geweben

• Wirkstoff: Sättigungslösung und Auflösungsgeschwindigkeit

• Resorption, in vitro Permeationsuntersuchungen

• Formulierung: Liberation, Resorption

ist jene Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt

ist jener Anteil einer Arzneistoffdosis, der aus einer Arzneiform am Applikationsort frei wird und zur Absorption verfügbar ist

Zwischen Arzneistoffkonzentration und therapeutischem Effekt/Toxizität besteht meist kein linearer Zusammenhang, da die ermittelte Bioverfügbarkeit nicht eindeutig die pharmakologische Wiekung charakterisiert

Bioverfügbarkeitsstudien dienen ledigleich der Ermittlung der Wirkstofffreisetzung unter physiologischen Bedingungen

Generika sind Arzneimittel, die denselben Wirkstoff (gehalt), Darreichungsform und Applikationsform und Art wie das Referenzpräparat (Originatorpräparat) haben.

Die Bioverfügbarkeit wird mittels Bioäquivalenzstudie ermittelt. Sie werden meist dann auf den Markt gebracht, wenn das Originatorpräparat zur Zeit nicht verfügbar ist (patente abgelaufen sind). Sie sind therapeutisch gleichwertig

Vorteile

• gleiches Arzneimittel

• billiger herzustellen

• günstig va. bei Lieferengpässen

• günstiger als Originatorpräparat

Nachteile

• Generika sind nicht immer gut angesehen, jedoch langsame besserung

• manche MEnschen fühlen sich damit nicht sicher

Darunter versteht man 2 wirkstoffgleiche Arzneimittel, die dieselbe klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen. Sie müsssen ebenfalls ähnliche Nebenwirkungen aufweisen und geprügt werden können sie anhand von pharmakokinetischen Studien

Arzneimittel sind therapeutisch äquivalent wenn:

• sie nach den GMP Richtlinien produziert werden

• nach außen hin ebenfalls ähnlich aussehen

• wenn sie pharmazeutisch äquivalent und bioäquivalent sidn

Aut idem: Abgabe eines Fertigpräparates eines anderen HErstellers mit gleichem Wirkstoff

pharmazeutische Substitution: Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (Wirkstoff in anderer Salz, Co-/Kristallform, Darreichungsform und/oder Dosis)

therapeutische Substitution: Abgabe eines Arzneimittels mit einem anderen Wirkstoff aus der gleichen Wirkstoffklasse , jedoch nach Rücksprache mit Arzt

alles wird anhand der physikochemischen Eigenschaften eines Arzneistoffs durchgeführt, soll aber möglichst sicher sein und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen für den Patienten aufbringen.

• Auswahl der Probanden: zwischen 18 und 55 Jahre, gesund (kranke erst ab Phase 2) Ausschluss: Krankheit, SS

• Applikationsplan: randomisiert, dass Ergebnisse vergleichbar. Anschließend standardisiert wg Einnahme, Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr

• Auswerten: anhand einer Konzentrations-Zeit Kurve und AUC, AUClast darf nicht weit unter 20% der gesamten AUC liegen

• Ergebnisse: ermittelt wird anhand von Mittelwert und Standardabweichung. Man erhält Bioäquivalenz oder Bioinäquivalenz. wenn nicht auswertbar: testen ob inäquivalent oder zu wenig Probanden inkludiert

mittels Trapezregel

Bei absoluter Bioverfügbarkeit: bei jedem neuen Arzneimittel

Bei relativer Bioverfügbarkeit:

• besonders kritische Arzneimittel

• bei bestimmten Indikationsgebieten

• Bioverfügbarkeitsproblemarzneitstoffe

• Pharmakodynamische Sicht: geringe therapeutische Breite, steil verlaufende Dosis-wirkungs-Kurve und das Risiko von schwerwiegenden NEbenwirkungen

• Pharmakokinetische Sicht: Resorptionsfenster ungenügend, Schlechte Resorption, schnelle Elimination, first Pass Effekt, nicht lineare Kinetik

• Physikochemische Sicht: Schlechte Löslichkeit, schlechte Auflösungsgeschwindigkeit, Komplexbildung, verschiedene Kristallformen, schlecht benetzbar oder kritische Partikelgröße

  
  

tight junctions sind Zellverbände, die mit der Plasmamembran verschmelzen. SIe sind die Hauptbarriere der parazellulären Diffusion. Je nach ORgan sind sie entweder fester oder loser (Bsp. Niere sehr lose, Gehirn sehr fest).

Sie verhindern, dass bestimmte Plasmaproteine nicht einfach so auf die andere Seite kommen

Sie besitzen:

• Transportproteine: Occludine (können kleine Moleküle und IOnen transportieren)

• Porenwege: können nur kleine Ionen transportieren, jedoch leak pathways auch große Ionen

Moleküle können anhand eines Konzentrationsgradienten transportiert werden

Unterscheidung:

• Transport innerhalb einer Phase: reine Diffusion

• Diffusion innerhalb einer Phasengrenze

• Diffusion innerhalb einer oder mehrerer Phasengrenzen

• Diffusionskoeffizient: dieser ist höher je besser die Difffusion ist. Abhängig von der Lipophilie und Viskosität

• Fläche: je größer die Fläche der Memebran, desto besser auch die Diffusion

• Konzentrationsgradient: Volumen innen größer als außen

• Membrandicke: je geringer die Dicke, desto besser die Diffusion

• Acidität und Basizität

• Molekülgröße

• Lipophilie und Hydrophilie

• Chemische Stabilität

Polymorphie: unterschiedliche KRistallstruktur bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung

Pseudopolymorphie: Kristallform, die zusätzlich LÖsungsmittel enthält

Man muss dies berücksichtigen, da die Existenz verschiedener Kristallformen noch nicht vorhersehbar ist und daher in allen Stoffgruppen zu finden ist

• Inter und parazellulär: Filtration durch interzelluläre Poren, Diffusion durch interzelluläre Poren und Persorption durch Lücken im Epithelverband

• Transzellulär: Porentransport, Ionenpaartransport, Carrier-vermittelt (erleichterter und aktiver Transport), Lipiddiffusion

• Vesikulärer Transport: Pinozytose, Phagozytose, Transzytose

= biopharmazeutisches Klassifizierungssystem

ist die Einteilung von Arzneistoffen in vier Klassen auf Basis von Löslichkeit und ihrer Permeabilität durch biologische Membranen zur Abschätzung von Bioverfügbarkeitsproblemen

Zentrale Frage: Was ist der Geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Resorption?

Richtlinien gültig für schnell freisetzende MEdikamente, die in fester Form oral verabreicht werden

erlaubt den Verzicht auf in vivo Studien, wenn es möglich ist, die Arzneiformen in das BCS einzuordnen

• Wirkstoff- Löslichkeit (hohe Dosis) und Permeabilität: Hauptkriterium Stabilität

• Formulierung: Freisetzungsgeschwindigkeit hoch, Hilfsstoffeinflüsse: Zusatzkriterien

• Physiologische Parameter: Flüssigkeitsvolumen, lokale pH Werte, Magenentleerung, Nahrungsmitteleinflüsse: Zusatzkriterien

Hauptkriterien:

• hohe Löslichkeit des reinen Wirkstoffes: höchste Dosis-Stärke löst sich in max. 250ml Wasser über einen pH von 1,2-6,8

• hohe Permeabilität: Absolute BIoverfügbarkeit = 85% entspricht Papp von >10*10^-6 (cm/s) laut Ema

—> sind diese Kriterien erfüllt kann die Arzneiform in Klasse 1 des BCS eingeordnet werden

1: Löslichkeit hoch, Permeabilität hoch, schnelle Auflösung

• bsp. Paracetamol, Propanolol, Verapamil

2: Löslichkeit niedrig, Permeabilität hoch

• Naproxen, Griseofulvin, Carbamazepin

3: Löslichkeit hoch, Permeabilität niedrig

• Aciclovir, Atenolol, Ranitidin

4: Löslichkeit niedrig, Permeabilität niedrig

• Furosemid, Chlorothiazid

• Phase 1: kein oder verzögernder Einfluss

• Phase 2: meist erhöht mit fettreicher Nahrung

• Phase 3: meist vermindert mit Verzögerung der Resorption

• Phase 4: geringe Absorption mit oder ohne Nahrung

• Phase 2 zu 1: Löslichkeitsverbesserung

• Phase 3 zu 1: Resorptionsverbesserung

• Phase 4 zu 1: Löslichkeits- und Resorptionsverbessernde Maßnahmen ergreifen

Ist der behördliche Verzicht auf die Durchführung von Bioäquivalenzstudien im Rahmen der Arzneimittelzulassung

Wirkstoff:

• hohe Stabilität: in vitro Prüfflüssigkeiten (künstlicher Magensaft) ausreichend chemisch stabil, keine Grenzen vorgegegen (individuelle BEurteilung) zb nach 3h bei 37° <5% Abbau

• Therapeutische Breite: keine Biowaiver bei kritischen WS, ausreichend große therapeutische Breite

Hilfsstoffe:

• nur zugelassene HS

• Keine signifikanten Abweichungen bei Qualität und Quantität zu den HS, die im Rezeptpräparat verwendet werden (liste in Guideline)

• vermeiden von oberflächenaktiven Substanzen oder Süßungsmittel wie Mannitol, Sorbitol

• keine vollständige Freisetzung: unvollständige Auflösung und geringe Auflösungsrate

• Geringe bzw keine Resorption: Adsorptionen, Lebensmittelinteraktionen, chemischer Abbau und schlechte Resorption

• Metabolismus und Inaktivierung des AS

• Nicht verfügbarke Anteile: vermindert die Blutkonzentration

• Physikochemisch: Lipophilie, Molekülgröße, pKa, chemische Stabilität, Komplexbildung, Partikelgröße, HBB, Moleküloberfläche

• Physiologische: Resorptionsfläche, Transitzeit, Motilität, pH; unterschiedliche Sekretion, Enzyme, Nahrung, Bakterienflora

• Art und Zusammensetzung der AF: log P, pKa, Größe, Löslichkeit, HS, Kristallform

• Resorptionsenhancer (Tenside, Cyclodextrine)

• Enzyminhibition (Aprotinin)

• Hemmstoffe von Efflux Transportsystemen (Poloxamer)

• Mucoadhäsiva (Chitosan)

Vorteile:

• Verwendung wenn po nicht möglich ist (Säuglinge, Geriatrie)

• AS die schlecht po verträglich bzw instabil im GIT sind (bsp. NSAR)

• Schlecht schmeckende AS (Compliance)

• Partielle Umgehung der Leberpassage (Untere Rektalvene)

Nachteile:

• schwankende Bioverfügbarkeit wegen schwankender Resorption

• Höhere Dosen als po notwendig

• Resorptionsabbruch bei Darmentleerung (kann auch vorteilig sein)

• geringer Akzeptanz (Compliance)

• chemische Abwandlung des Moleküls (Prodrug): Hydrophile Gruppen, Gruppen die KRistallpackung verschlechtern

• Änderung der Festkörperstruktur: metastabilit Kristallform, Amorphisierung

• Bildung kristalliner Mehrkomponentensysteme, Ionische: Salze, neutrale: Cyclodextrine, Kristalle, Solvate

—> Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit durch Mikronisierung: wenige Mikrometer

• Nanosuspension: Nanopartikel in flüssiger Suspension mit Tensiden Stabilisiert

• Feste Dispersion: feste AS Partikel in festen, hydrophilen HS dispergiert

• Lösungsvermittlung: Komplexbildung, Hydrophile Stoffe, Tenside, Solubilisierung, Co-Solvention,

• Hilfsstoffe und Trägersysteme

• Herstellungsverfahren

• verwendung von Co- Solvention: mit Wasser Mischbare organische LM (DMSO, EtOh, Glycerol)

• Solubilisation: Tenside, Mizellbildung (Lecthine)

• Hydrotrophie: Aufbrechen von Wasserstrukturen (Harnstoff, Sorbit, Glukose)

• Komplexe und MOlekülverbindungen (bsp Cyclodextrine)

• Veränderung der physikochemischen Eigenschaften: Prodrugs: Polymorphie

• EInführung von FUnktionellen Gruppen

• Salzbildung:

• Co-Kristalle

• Stören der Kristallpackung

• Amorphisierung

VErfahren:

• Polymorphie

• Mikronisierung, Sprühtrocknung

• Feste Dispersion/Lösung

• Cyclodextrine

• Tenside

• AS Träger und Zugabe von hs

• Synthetische und natürliche Tenside (na-Laurylsulfat, Saponine, Phospholipide)

• Fettsäuren: stören die Phospholipidketten

• Cyclodextrine

• Chelatbildner (Calciumkomplexierung)

• Kationische HS (Chitosansalze)

= interdigestiver MOtilitätskomplex

Nüchterner Zustand —> interdigestive Phase, hier ist IMC aktiv

Bei Nahrungsaufnahme: IMC ist unterbrochen —> digestive Phase

haut Aufräumfunktion, Housekeeper Effekt, Weitertransport von unverdaulichem Material

Die Dauer der Magenpassage hängt von der Größe der Nahrungspartikel und dem Abschluss von Verdauung und Absorption im Dünndarm ab:

• langsame Entleerung bei energiereicher Kost

• Schnelle Magenentleerung bei großen Flüssigkeitsmengen

• 
  

• Phase 1: Ruhephase (40-60min)

• Phase 2: kontraktion steigt (30min)

• Phase 3: wiederholte intensive Kontraktion: Housekeeper (5-15min)

• Phase 4: abnehmende Aktivität (<5min)

—> IMC wird durch Nahrungsaufnahme unterbrochen

• Phase 1: Intensive regelmäßige Kontraktion - 3-5 min (mischen und Zerkleinern)

• Phase 2: Weitertransport durch Pylorus in regelmäßigen Abständen

• Phase 3: Partikel >2 mm bleiben im Magen bis Phase 3 IMC

• In vitro Modell zur Abschätzung der po Resorption

• Zellbasiertes Modell

• Monolyer aus kultivierten Colonkrebszellen (Carcinoma Colon) auf permeable Membran

• Enterozyten-ähnliche Zellen mit Bürstensaum an apikaler Seite

• Mit interzellulären Tight junctions, Transportersysteme und metabolische Mechanismen (CYP3A4 und Exportproteine)

Enthaltene Daten: Permeabilität, Resorptionsmechanismus, Geschwindigkeit, Toxizität, AS Interaktion

Nanopartikel, die aus einer unilamellaren oder mehreren /multilamellaren Phospholipidschichten aufgebaut sind. Außen sind sie Hydrophil und innen lipophil, also aufgebaut wie eine Biomembran

Liposomen für Drug Delivery: Erkennung und Bindung an Zellen des retukulohistozytären Systems —> Eliminationsweg

Passives Targeting durch Anreicherung im RHS oder Tumorgewebe

• Liposomen (Phospholipide)

• Sphingosomen (Sphingolipide)

• Niosomen (nicht ionische Tenside)

zb: Hepatitis A Impfstoff, Influenza Impfstoff, Morphin

Vorteile:

• Erhöhen die Löslichkeit von Wirkstoffen

• Sowohl hydrophile als auch lipophile AS können eingelagert werden

• gut verträglich

Nachteile:

• Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht

• teuer in der Herstellung

• Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit: Optimierung der Löslichkeit

• Erhöhung der chemischen Stabilität

• Erniedrigung der Hygroskopizität

• Umgehung der Polymorphieprobleme, Alternative zur Salzbildung

Konfomer: Zitronensäure, Nikotinamid, Aminosäure, Dicarbonsäure

Bedingungen im Magen ändern sich:

• mehr Flsk: erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit

• höherer pH: basischer AS (bsp. HIV Proteaseinhibitoren), langsamere Auflösung, saurer AS (Ibuprofen), schnellere Auflösung, Magensaftresistente Überzüge sind weniger stabil

• Verweilzeit im Magen verlängert: Abbau säurelabiler AS

Darmgewebe wird besser durchblutet: rasche Resorption

Galle und Pankreassaft wirken emulgieren, solubilisierend und proteolytisch

• Resorptionsfördernd für lipophile AS

• Verstärkter Abbau von proteinartigen WS

• KOmplexbildung mit Gallensalzen mgl

Leber wird besser durchblutete: Metabolisierungsrate ist erhöht

ph Wert des Urins:

• bei eiweißreicher nahrung erniedrigt

• bei pflanzlicher Nahrung erhöht

• Einfluss auf renale Ausscheidung von AS

Vorteile:

• einfach und billig

• hoher Durchsatz

Nachteile:

• nur passive Diffusion

• Variabilität

Vorteile:

• gut für Screening

• hoher Durchsatz

• Zellen mit Rezeptoren

• Gute Korrelation mit in vitro

• Evaluation von Transportmechanismen

• Resorptionsverbesserende Strategien und Toxizität

Nachteile:

• Kein Mucus, nur Zellart

• unnatürliche Umgebung

• Kulturbedindungen können Rezeptorfunktion verändern

• schlechte Vergleichbarkeit

Vorteile:

• Evaluation von Transportmechanismen und resorptionsverbessernde Strategien

• Verschiedene Gewebstypen

• Vergleich zwischen verschiedenen Spezies möglihc

• Transporter und Enzym wie in vivo

• Limitierte Daten

Nachteile:

• Gewebe variabel

• Geringer Durchsatz

• Menschliches Gewebe schwer zugänglich

• auf nüchternen Magen, Magenpassage ist am kürzesten

• AF mit ausreichend lauwarmen Wasser einnehmen

• Housekeeper Effekt: am Beginn des Magenknurrens einnehmen, sonst Verzögerung

• Verweildauer um Magen vom Füllungszustand abhängig: bei Einnahme zum Essen verlängerte Passage (bis 11h): verstärkter Abbau säurelabiler Arzneistoffe und vorzeitiges Auflösen des Überzugs