Wann sollten schnell freisetzende Arzneiformen gemäß IMC eingenommen werden?
möglichst auf nüchternen Magen (1-1/2 Stunde vor dem Essen oder 2-3 h nach der Mahlzeit)
Einnahme am Beginn des Magenknurrens
Damit Magenpassage möglichst kurz ist und die AF schnell in den Dünndarm gelangt
Wann sollten Magensaftresistente AF gemäß IMC eingenommen werden?
Einnahme von MSR Arzneiformen am besten auf nüchternen Magen, Magenpassage am kürzesten
AF mit ausreichend viel lauwarmen Wasser einnehmen
Housekeeper Effekt: Am Beginn des Magenknurrens Einnehmen, sonst Verzögerung
Verweildauer im Magen von Füllungszustand abhängig: bei Einnahme zum Essen verlängerte Passage (bis 11h) —> Verstärkter Abbau säurelabiler Arzneistoffe und vorzeittiges Auflösen des Überzugs bei pH Anstieg
Wann sollten Retardierte AF gemäß IMC eingenommen werden?
Einnahme mit der Nahrung
Verlängert die Magenpassage und somit die Verweildauer der Arzneiformen im Magen
Arzneistoff wird im Magen freigesetzt und kann so optimal im oberen Dünndarm resorbiert werden: Resorptionsort der meisten Arzneistoffe
Wie erfolgt die Resorption etc. von im Mund schnell zerfallenden Arzneimitteln?
Zerfallen in der Mundhöhle und setzen dort den WS frei
Buccale oder sublinguale Resorption: Resorption über passive Diffusion
Arzneistoff muss ausreichend wasserlöslich sein und eine gewisse Lipophilie aufweisen um Über passive Diffusion von der Mundschleimhaut resorbiert werden zu können
kleine Lipophile Moleküle werden schnell resorbiert
Beispiele: Nicorette, Nitroglycerin, Nifedipin
Nenne Vor und Nachteile von im Mund schnell zerfallenden Arzneimitteln
Vorteile:
Kein First Pass
schneller Wirkungseintritt, weil Mundschleimhaut gut durchblutet
einfache und Schmerzfreie Applikation
Schnelle Regeneration der Mundschleimhaut
Ausreichend Flüssigkeit (Speichel) zur Auflösung des AS vorhanden
Applikation kann jederzeit unterbrochen werden
Nachteile:
geringe Oberfläche 0,02m^2
Permeabilität bei großen Hydrophilen Molekülen gering (nicht geeignet für Peptide)
kurze Verweilzeit
Kauen und Sprechen kann zur Ablösung der AF führen
nur für niedrig dosierte Arzneistoffe
Vergleichen sie single und multi unit in Bezug auf magensaftresistente und retard AF
Single unit dose: längere Verweildauer im Mageb, da sie Erst in Phase 3 der IMC vom Magen in den Darm transportiert werden; schlecht für MSR Arzneimittel, da es zum verzögerten Wirkeintritt kommt
multi unit dose: wird in Etappen vom Magen in den Darm transportiert, bei MSR ist die Einnahme nüchtern vorteilhaft, weil die Magenpassage kürzer ist und die AF so schneller in den Dünndarm gelangen kann; rascher Wirkungseintritt
Welche Eigenschaften Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffe aus physikochemischer Sicht?
pharmakokinetisch:
FPE >70%
schnelle Elimination
Resorptionsquote <30%
kleines Resorptionsfenster
nicht lineare Freisetzungskinetik
Wirkstoffeigenschaften
schlechte Löslichkeit
kleine Auflösungsgeschwindigkeit
Partikelgröße
Benetzbarkeit
Instabilität am Resorptionsort
KRistallmodifikation
Lipinskis Rule of 5
Ordnen sie nach Wasserlöslichkeit: Hydrat, Stabiles Anhydrat, metastabiles Anhydrat, amorph
Wasserlöslihckeit in absteigender Reihenfolge:
Solvate und metastabiler Kristall, Kristall, Hydrat, unhydrierter Kristall ist besser wasserlöslich als Hydrat
Warum hat sich inhalatives Insulin nicht am Markt gehalten?
Wurde zur Behandlung von Diabetes mellituus 1 und 2 bei Patienten zugelassen, wurde aber wieder aus dem Handel genommen, weil:
Fehlende Akzeptanz bei Ärzten und Patienten
keine Therapieverbesserung
unzuverlässige Dosierung
bei Passivrauch Reduktion der resorption
Verminderte Resorption bei Rauchern, Asthmatikern, COPD
höhere Therapiekosten, nicht deckend
10x höhere Dosis notwendig
klinische Vorteile gegenüber Injektionstherapie zu gering
langfristige Lungenunverträglichkeit fraglich
Was sind generelle Probleme bei der systemischen pulmonalen Applikation
Alveolen (Applikationsort) schwer zugänglich
Problematische Applikation: gute Geräte sind sehr tuer
geringere Dosiergenauigkeit
Formulierung oft schwierig
breite Enzymaktivität vorhanden
mukoziliärer Abbau
Was sind vorteile der pulmonalen Applikation?
große Oberfläche
hohe Permeabilität
schnelles Anfluten durch gute Durchblutung der Lunge
bessere Resorption bei Peptiden
kein First pass
Was sind resorptionsverbessernde Maßnahmen um von einem BCS Klasse 3 aufzusteigen?
Erhöhung der Konzentration
Zusatz von Additiva
Penetrationsenhancer:
Interaktion mit MUcosa: Verringerung der Viskosität und Elastizität (natürliche Tenside)
Interaktionen mit Membran: erhöhen die Fluidität und stören die Struktur (Tenside/Öle)
Öffnen tight junctions: KOmplexbildner wie EDTA: können Calcium komplexieren
Mucoadhäsiva: führen zu erhöhter Kontaktzeit und Konzentration am Applikationsort
Enzymhemmung: Proteasehemmer hemmen Abbau von Enzymen
Hemmung von Efflux Transportsystemen: Tenside Polaxamere
Was sind Bioverfügbarkeitsverbessernde Maßnahmen bei einem Aufstieg von BCS Klasse 3?
durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
Auflösungsverbesserung durch Fette und Gallesäuren (Ciclosporine)
Bei sauren Getränken wird eine Resorptionsverbesserung beobachtet
Längere Verweildauer im Dünndarm
Verminderung der Metabolisierung
Erniedrigung bei Enzymkonkurrenz bei Metabolisierung- First Pass
CYP3A4 Hemmung durch Nahrungsbestandteile
Steigerung der Leberdurchblutung führt zu schnellerer Leberpassage
BEwerten sie den Darm als Resorptionsort, wie bringt man den Arzneistoff dorthin?
As gelangt über po Applikation in den GIT, bei MSR Arzneiformen erfolgt die Wirkstofffreisetzung im Dünndarm. Durch Colontargeting präzise WS Freisetzung im COlon (durch Azoverbindungen im WS)
Dünndarm:
große Resorptionsfläche: Oberflächenvergrößerung durch Falten, Zotten und Mikrovilli
Lange Verweildauer von 3-5 h
Großteil des AS wird hier resorbiert
im oberen Teil des Dünndarmms sind andere Verhältnisse als im Jejunum und ileum gegeben (es verändert sich die Resorptionskapazität)
Wie verhält sich der Dickdarm als Resorptionsort?
eher glatte Oberfläche im Vergleich zum Dünndarm
Oberfläche ist mit Schleim überzogen für bessere Gleitfähigkeit
für die meisten AS nicht relevant, nur WS die im DD resorbiert werden sollen oder wenn der AS im DÜnndar,m nicht resorbiert werden konnte/aufgenommen wurde
reduktive Bedingungen und enzymatischer Abbau: Peptidasen, Glukosidasen, Esterassen, Azoreduktasen
Für Vitamin K Produktion wichtig
Wann wird Colon Targeting eingesetzt?
Erkrankungen des Colons (Colitis ulcerosa, Coloncarcinom, Morbus Crohn)
Applikation von Proteinen, weil geringere Peptidaseaktivität im Dünndarm
Applikation von WS mit kurzer Eliminations Hwz: wegen langer Verweildauer
Welche Unterschiede ergeben sich bei Nahrungsaufnahme und nüchterner Einnahme hinsichtlich der Bioverfügbarkeit?
po einnahme bei glz Nahrungsaufnahme:
Verzögerung der Resorption: langsamere Magenpassage, MRS AM haben längeren Aufenthalt um Magen
Verminderung der F: durch veränderte physiologische Bedingungen, Interaktion mit Nahrungsbestandteilen, Enzyminduktion
Steigerung der F: durch veränderte physiologische Bedingungen, durch längere Verweildauer im GIT; Enzymhemmung (Efflux, metabol. Enzyme)
po Einnahme auf nüchternen Magen:
Schnellere Magenpassage: kurze Verweildauer im Mgen
keine Interaktion mit Nahrungsbestandteilen
Bei AM; wenn schnelle Resorption erwünscht
va bei Magensaftresistenten Arzneimitteln
Was sind Cyclodextrine?
Zuckermoleküle, die durch den Abbau sus Stärke gewonnen werden. Sie unterscheiden sich in der Anzahl der Glukoseeinheiten, die miteinander verknüpft sind
alpha: 6 Glukoseeinheiten
beta: 7 Glukoseeinheiten
Gamma: 8 Glukoseeinheiten
delta: 9 Glukoseeinheiten
Was ist der biopharmazeutische/galenische NUtzen von Cyclodextrinen?
Schutz des Gastmoleküls
vor chemischer Zersetzung (Licht, Hitze)
vor Reaktivität mit anderen Stoffen und Oxidationsschutz
vor Verdunstung (bei Flsk, und flüssigen Verbindungen)
Reduktion der Lager und Verpackungskostemn
Verbesserung von
Wasserlöslichkeit
Resorption
Stabilität von Emulsionen erhöhen
Überführung flüssiger Stoffe in feste Formen
Erhöhung der Bioverfügbarkeit
Bessere Dosierbarkeit und Handhabung von niedrig dosierten/flüchtigen Stoffen
Verbesserung von nachteiligen Eigenschaften:
Geschmacks- und Geruchsmaskierung
Hautirritationen durch Kosmetika
Verbesserung der Compliance
Was ist PLGA und wofür wird es eingesetzt?
Poly(lactid-co-glykolid)
Trägerpolymere für abbaubare Implantate
Stäbchen werden über Extrusionsverfahren hergestellt
sind erosionskontrolliert, gut verträglich und vollständig abbaubaur
bsp. Leuprorelin Sandoz zur Behandlung von Prostata und Mammakarzinom
Was sind passende Indikationen für retardierte Arzneiformen?
wenn konstanter Blutspiegel erwünscht
bei Therapie von chronischen Erkrankkungen:
nicht bei Einschlafmittel oder oralen Antidiabetika (akut, schneller Wirkungseintritt erforderlich)
nciht bei ACE Hemmern (lange HWZ, große therapeutische Breite
gute und rasche Resorption im GIT (müssen schnell resorbiert werden, dass Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist, Resorption auf keinen Fall rascher als Freisetzung
kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeit
geringe Einzeldosis
Wann darf keine Retardierung erfolgen?
bei starken Säuren/Basen: schlechte Resorption
Substanzen mit Resorptionsfenster
Stoffe die bei physiologischen Bedingungen im GIT zersetzt werden (Erythromycin im Magen oder Salicylamide in der Darmwand)
AS mit langer HWZ (mcht keinen Sinn)
bei sehr kurzen HWZ müssten große WS Dosen vorgelegt werden: Problem bei Größe und Schlucken
Bei WS mit geringer ED müssten die Retardformen um ein Vielfaches einer Einzeldosis enthalten, Arzneiform wird zu groß und nicht mehr applizierbar
Warum ist das CaCO2 Modell besser als eine künstliche Lipidmembran?
bei LIpidmembranen nur passive Transporte
große Variabilität im Membransystem
Daten sind Realitätsnäher beim CaCO2 Modell
Welche Voraussetzungen muss ein AS erfüllen, damit er als perorale Arzneiform verabreicht werden kann?
möglichst hohe Auflösungsgeschwindigkeit: mehr als 50% der höchsten Dosis in weniger als 30min bei pH1.2-6.8
Resorbierbarkeit
gewisser Dissoziationsgrad, verminderter Efflux Transport
Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken (Lipinksi)
Ausnahme: Lokaltherapeutika oder -anästhetika
Stabilität im GIT: Hydrolyse, Enzymatischer Abbau
keine oder nur geringe präsystemische Elimination: Luminal, an/in Enterozyten, First Pass
Warum ist eine liposomale Amphotericin Abgabe besser als eine Injektionslösung?
wird in unilamellarer Membran eines Phospholipids eingeschlossen und für die Applikation bei Mykosen und Protozoen Infektion eingesetzt
Relativ wenig lipophiles Molekül, wird nicht oral resorbiert, keine orale Applikation Möglich
MG über 1000: keine hohe Resorptionsfähigkeit bei po Gabe
Wenn iv: hohe Nierentoxizität, durch das Benötigen einer sehr hohen Dosis, die im Blut sofort verfügbar wäre
Bei der Verpackung des AS in einem LIposom wird eine sehr viel geringere Dosis benötigt als iv: der therapeutische Index wird um das 800 fache erhöht: weniger Amphotericin im BLut: GGW zwischen im Plasma gelösten und freiem MOlekül
Zirkulation von Amphoterivin B im Liposom ist wesentlich länger, weil es in den Glomeruli nicht filtriert wird: verringerte Nierentoxizität
Wann ist BIoverfügbarkeit gegeben?
Bioverfügbarkeit ist gegeben, wenn sich zwei wirkstoffgleiche Präparate in ihrer Bioverfügbarketi bei gleicher Dosis nicht oder nur in tolerierbaren Grenzen unterscheiden (Westlake Grenzen 80-125%)
Was sind problematische AS Eigenschaften hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik?
nicht lineare Kinetik (Valproinsäure)
Hoher first pass Effekt: über 70% (Propanolol)
Geringe Resorptionsquote: unter 30% (Erythromycin)
Aufnahme nur im Resorptionsfenster (L-Dopa)
Schnelle Elimination und daher schnelle Freisetzung und Resorption (Penicillin V)
Geringe Resorption und Bioverfügbarkeit
Kurze HWZ
hoher First Pass Effelt
Wie sollen sich Dosierungsintervall und Halbwertszeit zueinander verhalten?
Einnahmefrequenz sollte ca im Bereich der Halbwertszeit liegen
Ziel ist das Erreichen des steady state: konstanter Konzentrationsbereich —> therapeutische Konzentration wird aufrecht erhalten und fällt nicht aus dem therapeutischen Bereich
Wie verhält sich die Toxizität von Cyclodextrinen?
gelten als nicht toxisch und werden in Kosmetika und Lebensmitteln verwendet
Können mit Membranbestandteilen interagieren: hämolytische Aktivität ist belegbar
gamma CD>alpha CD > beta CD
peroral verabreichte Beta CD wird nicht metabolisiert und reichert sich in der Niere als unlöslihcer Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität): bildet Komplexe
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