Was ist das CaCO2 Modell?
Methode um Permeabilität in vitro zu Messen
Caco2-Zellen dienen als das Membran
werden auf ein permeabler Membran zu einem Monolayer kultiviert
sind ähnlich zu enterozyten mit Tight Junctions, Transportersysteme, metabolische Mechanismen und auf der apikaler Seite ein Bürstensaum
Arzneistoff wird auf die basolaterale Seite appliziert
nach x Zeit wird der Transwell insert herausgenommen
dann kann die Konzentration der basolaterale Seite gemessen werden
Danach Berechnung von Papp = J / c0.
Welche Ergebnisse kann das CaCo2 Modell haben?
Gering = < 2*10-6
Mittel = 2*10-6 bis < 20*10-6
Hoch = > 20*10-6
Was bedeutet aut idem?
Pharmazeutische Äquivalenz:
Abgabe eines Fertigpräparates eines anderen HErstellers mit dem gleichen Wirkstoff
Pharmazeutische Alternative:
Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (Wirksoff in anderer Salz/Kristallform bzw Darreichungsform und Dosis)
Was bedeutet aut simile?
Therapeutische Substitution:
Abgabe eines Arzneimittels mit einem anderen Wirkstoff aus der gleichen Wirkstoffklasse (nur nach Absprache mit dem Arzt)
Nenne vor und Nachteile des Membransystems
Vorteile:
einfach, billig
hoher Durchsatz
Nachteile
man kann nur passive Diffusion forschen
Variabilität
Nenne vor und Nachteile eines Zellsystems
gut für Screening, wegen hohem Durchsatz
verbreitet
auch Zellen mit Rezeptoren möglich
gute Korrelation zu in vivo
Evaluation von Transportmechanismen, Resorptionsverbessernden Strategien und Toxizität
Nachteile:
Kein Mucus
Nur eine Zellart
Unnatürliche Umgebung (also ohne Nerven, Blutgefäße oder Hormonregulierung)
Kulturbedingungen können Rezeptorfunktionen ändern
Vergleichbarkeit von Daten schlecht
Nenne Vor und Nachteile eines Gewebesystems
Evaluation von Transport Mechanismen, Resorptions verbessernde Strategien und Toxizität
Verschiedenen Gewebstypen möglich
Vergleich zwischen Spezies möglich
Transporter und Enzyme wie in vivo —> Also Umgebung mehr natürlich
Blutgefäße die diffundiert werden können
Limitierte Daten
Gewebe Variabel
Geringer Durchsatz
Menschliches Gewebe schwer Zugänglich
Was sind die Probleme des inhalativen Insulins?
Fehlende Akzeptanz von Ärzten und Patienten, viele Patienten wolle keine Umstellung während man immer noch Stechen muss für die Blutzuckermessung
Dosierungsgenauigkeit geringer als bei Injektion
Bedenken über die langfristigen Lungenverträglichkeit: um das heraus zu finden braucht man Studien mit über 50 000 Patienten über viele Jahren
Nicht geeignet für alle Patienten —> Rauch, Asthmatiker und andere Lungenerkrankungen sind ausgenommen
Therapiekosten 5x so teuer als Injektion —> Kassen übernahmen diese Kosten nicht
Applikation für manche Patienten schwierig, weil der Applikator zu groß ist und daher eine diskrete Einnahme nicht möglich —> verschlechtert die Compliance
Zu wenig gewinnbringend für Herstellerfirma
Injektion von Basalinsulin immer noch erforderlich
10x höhere Dosis notwendig
Was ist die Problematik der systemischen pulmonalen Applikation
Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich wegen mucoziliäre Abwehr —> Sorgt für problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit
Ungeeignet für Arzneistoffen mit geringer Therapeutischer Breite
Arzneiformulierung oft schwierig
Breite Enzymaktivität vorhanden
Gute Applikationsgeräte teuer
Beschreiben sie den Dünndarm als Resorptionsort, wie gelangt der Arzneistoff dorthin?
Weg zum Dünndarm:
Einnahme in Mund und da eventuelles Zerkauen
Schlucken, Speiseröhren Passage (Verweildauer 10s) —> Hier können Tabletten und Kapseln hängen bleiben also mit genügend Flüssigkeit einnehmen
Zerkleinerung und Verdauung in Magen (Verweildauer 0.1 – 3h) —> wenn keine magensaftresistente Arzneiform vorliegt zerfallt hier der Arzneiform
Resorption im Dünndarm (Verweildauer 3 – 5h)
Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen passiert im Dickdarm (Verweildauer 3 – 30h)
Dünndarm:
Hauptresorptionsort, Verweildauer 3 – 5h
Flüssigkeiten
Pankreassaft (1-2 L/Tag) : Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypeptidasen, Nukleasen
Darmsaft (2-3 L/Tag): Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus
Galle (bis 1.2 L/Tag): Gallensäuren, Cholesterol, Lecithin
Aufbau
Duodenum
Jejunum
Ileum
Große Oberfläche durch: Darm als Zylinder, Falten, Zotte, Mikrovili
Peyers Plaques = Immunzellen im Dünndarm, sind wichtig in der Resorption von Impfstoffe und Mikropartikeln (< 10µm)
Motilität
Interdigestive = Transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm
Digestive = Transport der Nahrung über kürzere Abschnitten
Beschreibe den DIckdarm als Resorptionsort
Verweildauer 3 – 30h
Füllt sich 4 – 8h nach Einnahme von Nahrung
Caecum
Colon
Rektum
Kleine Resorptionsfläche
Wichtiger Resorptionsort für Wirkstoffe die sich unvollständig lösen im Dünndarm
Colon Targeting
Arzneiformen haben eine Hülle die nur durch die Bakteriellen Enzyme im Colon abgebaut werden kann
Kann auch pH (durch überzuge wie Eudragit R) oder Zeitkontrolliert (Freisetzung erst nach 3h)
Für:
o Erkankungen des Colons
o Applikation von Proteinen wegen ein geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm
o Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit
· Resorptionsgeschwindigkeit ist niedrig im Dickdarm aber wegen lange Verweildauer ist das weniger von Bedeutung
· Enzymatische Abbau von Mikro-organismen, die im restlichen GIT nicht vorkommen. Bsp. Azoreduktasen und Glucosidasen
Wie unterscheidet sich die Bioverfügbarkeit hinsichtlich Nahrung und nüchterner Einnahme?
Nahrung: Verzögerung der Resorption
Durch verzögerte Magenpassage
v.a. ungünstig für Magensaftresistente Arzneiformen, weil kann die Hülle sich lösen mit auch schon der Wirkstoff und dann inaktiv werden
Verminderung/Steigerung der Bioverfügbarkeit
Durch veränderte Physiologische Bedingungen kann die Bioverfügbarkeit steigern oder senken abhängig vom Arzneistoff. Nahrung erhöht der pH im Magen, das kann Vorteilhaft sein für Säure Substanzen und Nachteilhaft für Basen
Kann Bioverfügbarkeit vermindern durch Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen —> Komplexbildung mit bsp. Gerbstoffe zu finden im Kaffee und Tee
Nahrung kann Enzymen hemmen oder induzieren Kann also Bioverfügbarkeit erhöhen (Enzymhemmung) oder verschlechtern (Enzyminduktion)
Durch verlängerte Verweildauer im GIT, erhöht es die Bioverfügbarkeit
Was sind Cyclodextrine und wie kann man sie nutzen?
= Abbauprodukt von Stärke, zyklische Zuckermoleküle. Sind in der Lage eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen.
Typen
Alpha CD = 6 Einheiten
Beta CD = 7 Einheiten
Gamma = 8 Einheiten
Delta = 9 Einheiten
Nutzen:
Schutz des Gastmoleküls
Vor chemische Zersetzung durch Licht und Hitze
Vor Reaktivität mit anderen Stoffen, Bsp. Vor Oxidation
Vor Verdunstung: Kann die Kosten von Lagerung und Verpackung reduzieren
Verbesserung der Eigenschaften
Erhöhung Wasserlöslichkeit
Resorptionsverbessernd
Erhöhung der Stabilität von Emulsionen
Überführung von flüssige Stoffe in feste Formen —> Erhöht damit der Bioverfügbarkeit, bessere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit (v.a. für niedrig dosierten oder Flüssige Stoffen
Geschmacks- und Geruchsmaskierung —> verbesserte Compliance
Wie verhält sich die Toxizität von Cyclodextrinen?
Bei p.o. Applikation untoxisch
Können mit Membranbestandteilen interagieren: Hämolyse (= Auflösen von Erythrozyten), Aktivität: Gamma CD < Alpha CD < Beta CD
Bei Parenteraler Applikation wird B-CD nicht metabolisiert und reichert sich in der Nieren als unlöslicher Cholesterinkomplex an = Nephrotoxisch
Bei Parenteraler Applikation keine lipophile CD (bsp. Methyl-B-CD) —> Weil interagieren sehr stark mit Membranbestandteilen
Was ist PLGA und wofür wird es eingesetzt?
PLGA = Polymilchsäure (Polyactid-co-glycolid)
Nutzen
Als Träger für bioabbaubares Polymerimplantat (Depotarzneiformen)
Bsp. Leuprorelin zur Behandlung von Prostat- und Mammakarzinom
Welche Arzneistoffe eignen sich nicht für retardierte Arzneiformen und warum?
Arzneistoffe mit einer langen Halbwertszeit (> 10h): haben daher schon einen Langzeiteffekt
Arzneistoffe mit eine sehr kurzen Halbwertszeit: Hier braucht man sehr große Wirkstoffdosen waszu Problemen mit der Arzneiformgröße führt
Arzneistoffe mit großer Einzeldosis: Retardformen bestehen nämlich aus mehrere Einzeldosen und sonst wird dann wieder die Arzneiform zu groß
Arzneistoffe mit einem kleinen oder bestimmten Resorptionsfenster: hier macht eine Retardierung kein sinn wenn der Arzneistoff das Absorptionsfenster verpasst hat, bessere wären Schwimmkapseln
Arzneistoffe die für Akuttherapie eingesetzt werden: Also Arzneistoffen die eine schnelle Wirkung brauchen
Arzneistoffe mit sehr große therapeutische Breite
Arzneistoffe die Starke Säure und Basen sind
Arzneistoffe die unter physiologische Bedingungen im GIT zersetzen
Arzneistoffe die langsam resorbiert werden —> Resorptionshalbwertszeit über 1.5h, also keine Arzneistoffe mit zu großer Molekülgröße, geringer Löslichkeit und Lipophilie
Welche Voraussetzung muss ein Arzneistoff erfüllen, damit er als perorale Arzneiform verarbeitet werden kann?
Auflösungsgeschwindigkeit
Muss möglichst hoch sein, >50% der Dosis soll in 30 min bei pH 7 sich lösen
Stabilität im GIT
Magen: Sollte sich nicht hydrolysieren
Enzymen: Kein Abbau von Enzymen wie CYP450
Resorbierbarkeit
Weniger Efflux Transport
Gewisser Dissoziationsgrad
Lipinskis Rule of 5 —> Schlechte Resorption wenn:
> 5 H-Brückendonoren
> 10 H-Brückenakzeptoren
cLogP > 5
Molekulargewicht > 500
Ausnahme: Lokaltherapeutika oder Lokalanästhetika
Präsystemische Elimination
Keine oder nur geringe Präsystemische Elimination im Darmlumen —> First-Pass Effekt
Nenne Vorteile der Nasalen Applikation
Hohe Resorptionsgeschwindigkeit, wegen hoher Vaskularisation
Kein First-Pass Effekt
Auch für hydrophile Wirkstoffen mit hohem Molekulargewicht geeignet
Relativ geringe Enzymaktivität
Einfache Applikation
Nenne Nachteile der nasalen Applikation
Nur geringe Volumina Applizierbar
Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet
Mucozilliäre Reingung —> kurze Kontaktzeit
Erkrankungen relativ häufig —> ändern oft den pH-Wert
Nenne Vorteile der buccalen Applikation
Schnelle Wirkungseintritt
Einfache und schmerzfrei Applikation
Geringe Irritation am Applikationsort: Mucosa regeneriert sich schnell
Applikation kann zu jederzeit unterbrochen werden —> hohe Sicherheit
Ausreichend flüssigkeit vorhanden für eine gute Auflösung des Wirkstoffs
Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung möglich
NEnne Nachteile der buccalen Applikation
Geringe Oberfläche
Geringe Permeabilität von großen und hydrophilen Molekülen
Kurze Verweilzeit —> Es kommt zum schlucken und landet im GIT
Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet: <10 – 20 mg
Nicht für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie
Unangenehmer Geschmack —> Compliance
Warum ist liposomales Amphotericin besser als die Injektionslösung?
= Medikament zur Behandlung von Mukosen und Protozoen
Oral
Schlechte Resorption wegen geringe lipophile des Moleküls und MW von >1000.
Injektion
Ergibt höhe Nierentoxizität: Benötigt sehr hohe Dosis, die sofort im Blut vorhanden ist
Liposomen
Braucht geringere Dosis als bei i.v.
Zirkulation von Amphotericin B im Liposom ist wesentlich länger weil die Liposomen nicht vom Glomeruli filtriert werden—> Konzentration in Nieren ist geringer als bei i.v. Applikation
Wie hängen Dosierungsintervall und Halbwertszeit zusammen?
Um Akkumulation zu verhindern soll die Halbwertszeit nicht viel größer sein, als das Dosisintervall
Um zu verhindern, dass die Konzentration unterhalb der therapeutische Breite fällt,soll das Dosisintervall nicht größer sein als die Halbwertszeit.
Dosisintervall soll im Bereich vom Halbwertszeit liegen.
Nenne Vor und Nachteile von Salzen und Alternativen
Vorteile Salze
Gut verarbeitbar, oft besser als frei Base oder Säure, wegen höherem Schmelzpunkt
Gute Wasserlöslichkeit —> schnellere Auflösung und höhere Konzentrationen am Appliaktionsort
Gute Stabilität: wegen Kristallform höhere thermische und chemische Stabilität
Nachteile Salze
Stark Hygroskopisch (= Stoffe die Wasser anziehen)
Häufig Bildung von Hydraten, durch die erhöhte Hygroskopie, Einlagerung von Wasser
Salzbildung nur möglich bei starken Basen und Säuren
Membranpermeabilität schlechter bei Salzformen—> kann schlechtere Bioverfügbarkeit bewirken, weil weniger resorbiert wird
Also Salzbildung nicht geeignet bei schwachen Basen oder Säuren: ergibt ein Salz das nicht stabil ist und deprotoniert.
auch nicht geeignet für Neutralmolekülen, besitzen keine ionisierbare Gruppe.
Alternativen
· Kokristalle : auch für neutrale Substanzen geeignet
· Cyclodextrine: auch für neutrale Substanzen geeignet
· Feste Lösungen oder feste Dispersionen
Welche Mechanismen im Darm beeinflussen die Resorption und Bioverfügbarkeit?
Effluxtransporters bsp p-gP, befinden sich in der Darmmucosa und transportieren Substanzen aus dem Blut zurück ins Darmlumen.
Metabolisierende Enzymen CYP450 Enzymen sind auch in der Darmmucosa vorhanden und können die Substanzen metabolisieren vor Sie ins Blut gelangen. Die Metaboliten gelangen nicht im Blut oder sind inaktiv.
Abbau durch Mikroorganismen
First-Pass Effekt im Leber Substanzen die im Darm resorbiert werden gelangen im Pfortaderkreislauf, also gehen erst durch dem Leber vor sie im systemischen Kreislauf gelangen. Im Leber wird der Substanz teilweise schon von CYP450 abgebaut zu inaktiven Metaboliten.
Was ist das optimale Arzneimittel Freigabe System?
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