Welche Faktoren Beeinflussen die Freisetzung von parenteralen Depotarzneiformen (Lösungen und Suspensionen)?
Lösungen
Ölige Lösungen eigen sich gut als Depotarzneiform
Weil bei wässrigen Lösungen ist der Wirkstoff schon gelöst und findet keine verzögerte Freigabe statt
Verteilung von der Wirkstoff zwischen Öl und Gewebe bestimmt die Freisetzung —> Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung
Suspensionen
Wässrige Suspensionen: Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffpartikels bestimmt die Freisetzung —> je schneller sich die Partikel lösen, umso schneller wird der Wirkstoff freigesetzt, heißt große der Partikel und Form ist wichtig
Ölige Suspension: Hier bestimmt die Verteilung von der Wirkstoff zwischen öl und Geweben die Freisetzung—> Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung
Beschreibe die Anwendungen von Mikro und Nanopartikeln.
Mikropartikel
Zur Anwendung von Depotarzneiformen zur kontrollierten Freisetzung von hochpotenter Wirkstoffe
Für parenterale Arzneiformen von s.c. oder i.m Applikation
Nanopartikel
Zum passiven Tumortargeting
Als Impfstoff Adjuvans
Für parenterale Arzneiformen von i.v. Applikation
Wie werden Bioäquivalenzstudien durchgeführt (Methoden, Datenanalyse)?
Design wird basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffs.
Achten auf Versuchsfehler: wichtig um ein gutes Studiendesgin und passende Analytik zu haben + ausreichende Qualität der Proben
Wichtig dass man sorgfältig Aufzeichnet
Design Möglichkeiten
Sinlge Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von einer Einzeldosis
Multiple Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von mehreren Dosen: Gefordert für Arzneistoffen mit nicht-linearer Kinetik (1. Ordnung) oder mit modifizierte Freisetzung
Probanden
Gesunde Versuchspersonen: Keine Akuten oder chronischen Erkrankungen
Zahl ist abhängig vom nachzuweisenden Unterschied, oft reichen 12 bis 20 Probanden
Alter zwischen 18 – 55 Jahren
Kein erhebliches Unter oder Übergewicht
Ausschlusskriterien
Wesentliche Erkrankungen in den letzten 4 Jahren
Auffälliger Befund bei Unterschungen
Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn
Medikamentöse Dauertherapie
Schwere allergische Erkrankungen
Schwangerschaft
Abusus
Analyse:
Richtig auswählen, soll selektiv und präzise sein, oft HPLC um Werte zu messen
Richtigen Messzeitpunkten auswählen, nicht zu wenig und das Meiste am Beginn um so nicht Cmax zu verpassen
Letzter Messpunkt soll ein AUClast von <20% der gesamten AUC sein
Mittelwert, Standardabweichung und 90% CI berechnen
Entscheidung
Relative Bioverfügbarkeit (AUC) liegt zwischen 80 – 125%
Falls der Vertrauensbereich innerhalb die Grenzen liegt = Bioäquivalenz nachgewiesen
Falls der Vertrauensbereich die Grenzen überschreitet = Studie erweitern
Falls der Vertrauensbereich komplett außerhalb die Grenzen liegt = NO GO
BEschreibe die Änderungen die an Insulin durchgeführt werden auf supramolekularer und molekularer Ebene
Supramolekular
Zink-Insulin: Hier komplexieren 2 Zink Atomen 6 Insulinmolekülen: hierdurch muss Insulin erst als monomer aus dem Hexamer freigesetzt werden um resorbiert werden zu können = Verzögerte Freisetzung
Protamin Zink Insulin (NHP): Komplex mit Zink-Atomen, aber zusätzlich ist noch Protamin (= basisches Protein mit 90% Arginin-Anteil) vorhanden = Verzögerte Freisetzung + verlängerte Wirkdauer
Surfen Insulin: Komplexbildung von Insulin mit Amioquinurid (= Surfen), werden saurer gelöst und fallen bei neutralem pH des Gewebe aus, in eine Amorphe Struktur = Verzögerte Freisetzung
Molekular
Lispro Insulin : es wird ein Prolin gegen ein Lysin ausgetauscht. Hat noch die gleiche Bindungsaffinität zum Rezeptor wie normal aber eine geringere Selbstassoziation = Schneller Bioverfügbar
Ähnliche schnell wirksame Insuline: Apart Insulin (= Prolin gegen Asparginsäure) und Glulisin Insulin (= Lysin gegen Glutaminsäure)
Detemir Insulin: Threonin wurde entfernt und es wurde eine Fettsäure (Myristinsäure) an einem Lysin gehängt. Das sorgt dafür dass es an Albumin binden kann = Verzögerte Bioverfügbarkeit + Lange Wirkdauer
Beschreibe die Änderungen die an Insulin durchgeführt wurden auf galenischer und applikativer Ebene
Galenisch
Applikation
Subkutane Insulinpumpen
Nicht invasive Injektion von Insulin: Keine Nadel, Injektion über Druck
Inhalation: Schnell anflutend, aber schlecht Bioverfügbar
Nenne Anwendungen von Nanodispersionen und deren HErstellungsverfahren
Anwendung
Zur Verbesserung der Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit von schwer löslichen Wirkstoffen.
Herstellungsverfahren
Schmelzverfahren: Einfaches Zusammenschmelzen, Sprüherstarrung, Extrusion
Lösungsverfahren: Sprühtrocknung, Ausfällen aus Lösung mit Nichtlösungsmittel
Was sind die Vorraussetzungen eines Arzneistoffes für pulmonale Applikation
Sowohl systemische als lokale Therapie möglich
Voraussetzungen
Ausreichende Lipophilie
Partikelgröße Systemisch: 1-3 µm, kleiner als 1 µm und die Partikel werden wieder ausgeatmet
Partikelgröße Lokal: 3-5 µm, größer als 5 µm und die Partikel bleiben in den oberen Atemwegen hängen
Niedrig dosierte Arzneimittel
Kein Langzeit Effekte auf Lunge
Was sind die Vor- und Nachteile der lokalen pulmonalen Applikation?
Vorteile
Sehr schneller Wirkungseintritt
Geringere Dosen als bei systemische Verabreichung notwendig —> kann eventuell Nebenwirkungen vermindern
Kein First-Pass Effekt
Nachteile
Richtige Applikation schwierig
Nebenwirkungen vom Arzneistoff die im Rachen und obere Lungenabschnitten deponiert und schließlich verschluckt werden —> systemische Wirkung
Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen möglich
Nenne die Vor und Nachteile der systemischen pulmonalen Applikation
Große Oberfläche
Hohe Permeabilität der Lungenmembranen für Arzneistoffen
Sehr gute Durchblutung —> sehr schnelles Anfluten und gute Resorption
Auch geeignet für größere und hydrophile Substanzen
Kein First Pass Effekt
Applikationsort schwer zugänglich durch mucoziläre Abwehr
Geringe Dosierungsgenauigkeit —> ungeeignet für Arzneistoffe mit geringer therapetuischer Breite
Arzneiformulierung oft schwierig
Applikationsgeräte teuer
Nur für niedrige dosierte Arzneistoffen möglich
Breite enzymatische Aktivität in der Lunge
Beschreib die Freisetzungskinetik von Retardarzneiformen.
Wirkstoff wird über einen längeren Zeitraum freigesetzt
Man will ein Steady-State erreichen, dafür muss das Dosisintervall ähnliche sein zum Eliminationshalbwertszeit
Flip-Flop Kinetik =Hierbei ist der Absorption langsamer als die Elimination, der Terminal Phase ist jetzt flacher als die von ein i.v. Applizierte Kurve.
Nenne verschiedene Arzneistoffe die Bioverfügbarkeitsproblemen haben aus pharmakokinetischer Sicht.
Valporinsäure : Keine lineare Freisetzungskinetik
Propranolol: Sehr hoher First-Pass Effekt (>70 %)
Erythromycin: Geringe Resorption (<30 %)
Levodopa: Kleines Resorptionsfenster
Penicillin V: Sehr schnelle Elimination, brauch also sehr schnelle Freisetzung und Resorption
Beschreib den pH Einfluss auf die Löslichkeit von monoprotischen Stoffen.
Monoprotische Stoffe : Können protoniert (Basen) oder deprotoniert (Säuren) werden. Heißt der Stoff liegt ionisiert oder nicht ionisiert vor.
Ionisiert = Base sind ionisiert wenn sie protoniert sind, Säuren sind ionisiert wenn sie deprotoniert sind —> Diese Form ist besser löslich
Basen sind im Sauren protoniert: Basen sind besser löslich im niedrigen pH
Säuren sind im basischen deprotoniert: Säuren sind besser löslich im hohen pH
Braucht man bei peroralen Arzneiformen mit wasserlöslichen Überzug immer eine Bioäquivalenzstudie?
Nein, weil gehört nicht zu den Kritischen Arzneiformen. Aber Bioäquivalenzstudien werden trotzdem benötigt wenn es Bioverfügbarkeitsprobleme gibt
—>Kann bestimmt werden mittels BCS Klassifikation.
Kritische Arzneiformen die Bioäquivalenzstudien erfordern
Retard
Magensaftresistent
Transdermale therapeutische Systeme
Rektal oder Vaginal als Applikationsort
Pulmonale Arzneiformen
Nasale Arzneiformen
Dosieraerosole
Intramuskulär
Implantate
Topisch lokal wirksame Arzneiformen
Gib die Liberationswegen von Suspensionszäpfchen und Lösungszäpfchen an
Liberation von Suppositorien ist abhängig von der Art der Grundlage.
Bei Lipophiler Grundlage löst sich die Grundlage nicht in der Flüssigkeit, die im Rektum vorhanden ist. Muss also zuerst schmelzen.
Suspensionszäpfchen
Schmelzen der Grundmasse
Spreiten: Fähigkeit der Verteilung und des Einziehens von lipophilen Grundlagen
Sedimentation: Abhängig von Partikelgröße, Dichte und Viskosität
Auflösung: Abhängig von Wasserlöslichkeit, Partikelgröße und Lipophilie
Lösungszäpfchen
Schmelzen
Spreiten
Diffusion/Verteilung: Abhängig von Lipophilie, Wasserlöslichkeit
Was beeinflusst die Bioverfügbarkeit der Suppositorien?
Eigenschaften des Wirkstoffs
Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit
pKa
Lipophilie
Dichte, Partikelgröße
Eigenschaften der Grundlage
Lipophile
Viskosität
Schmelz und Spreitverhalten
Beschreibe lipophile Zäpfchengrundlagen
Für Lösungszäpfchen wichtig, die Verteilungskoeffizient zwischen der Grundmasse und Rektaler Flüssigkeit haben: Wirkstoff braucht eine gewisse Lipophilie um Affinität zu Grundmasse zu haben, aber muss sich auch in der rektale Flüssigkeit lösen können
Für Suspensionszäpfchen sind die Sedimentation und Auflösung des Wirkstoff wichtig
Bessere Freisetzung bei guter Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs
Schmelzpunkt der Grundmasse muss unterhalb der Körpertemperatur sein
Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe
Partikelgröße 20 µm, weil hier will man eine Maximierung der Auflösungsgeschwindigkeit
Höhere Hydroxyzahl, weil Partialglyceride einen Lösungsvermittelnden Effekt zeigen und die Grenzflächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindern
Gut wasserlösliche Arzneistoffe
Partikelgröße 100 – 150 µ, weil hier will man eine Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit
Hydroxyzahl ca. 15, weil mit steigender Hydroxyzahl nimmt die Viskosität zu und dann sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit
Gut Geeignet für Wirkstoffe mit schlechte Fettlöslichkeit und gute Wasserlöslichkeit ODER schlechte Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert
Beschreibe hydrophile Zäpfchengrundlagen
Für Lösungszäpfchen wichtig da sich sowohl die Grundmasse als auch Wirkstoff in der rektale Flüssigkeit lösen
Für Suspensionszäpfchen ist die Auflösung des Wirkstoffs in der vorhandener Flüssigkeitsmenge wichtig
gut Geeignet für Wirkstoffe mit guter Fettlöslichkeit und schlechter Wasserlöslichkeit ODER schlechter Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert
Welche Formulierung wurden sie verwenden für ein Wirkstoff mit folgende Eigenschaften: Einzeldosis 2 mg, für chronische Krankheit, HWZ = 2h
Retard Formulierung Weil bei einer chronischen Krankheit will man dafür sorgen, dass der Patient nicht super oft Medikamenten schlucken muss weil das verschlechtert die Compliance.
Retard Formulierungen enthalten mehrere Einzeldosen also wird über einen längeren Zeitraum Wirkstoff freigesetzt.
Da der Einzeldosis niedrig ist, ist eine Retard Formulierung möglich, sonst wird der Arzneiform zu groß.
Auch die Halbwertszeit ist nicht zu lang, vielleicht eher ein bisschen kurz was Problemen geben kann mit die Größe der Arzneiform.
Was ist ein orales osmotisches System und welcher Freisetzung Kinetik folgt es?
= Form von retardierter Arzneiform, wobei der Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit durch Osmose freigesetzt wird. Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind von einer semipermeablen Membran umgeben. Durch den osmotischen Druck wird der Wirkstoff durch der Öffnung freigesetzt.
Einkammer System: Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff befinden sich im gleichen kammer
Zweikammer System: Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind getrennt voneinander mit einer impermeablen Membran.
Kinetik
0.Ordnung: Weil es immer die gleiche Menge freigesetzt/resorbiert wird.
Freisetzungsgeschwindigkeit ist konstant und nicht abhängig von der Konzentration des vorhanden Stoffes. Halbwertszeit ist hier abhängig von der Anfangskonzentration.
Bsp. Freisetzungsgeschwindigkeit ist 2mg pro Stunde, Initialdosis ist 10 mg. Also nach 5 Stunden ist alles freigesetzt worden, damit ist die Halbwertszeit. 2,5 h
Beschreibe das Löslichkeitsverhalten von Peptiden
hängt von ihrer Zusammensetzung ab: also aus welchen Aminosäuren es besteht.
Unpolar/Hydrophob
Alanin
Valin
Methionin
Leucin
Isoleucin
Prolin
Tryptophan
Phenylalanin
Polar/Neutral
Tyrosin
Threonin
Glutamin
Glycin
Serin
Cystein
Asparagin
Basisch
Lysin
Arginin
Histidin
Sauer
Glutaminsäure
Asparaginsäure
Wie können Peptide appliziert werden, beurteilen sie b´diesbezüglich pulmonal, peroral, buccal und nasal
Peptide können in Nanopartikel, Mikropartikel oder Liposomen eingebracht werden. Hierbei diffundieren sie langsam aus der Arzneiform und verteilen sich konstant. Auch kann die Löslichkeit verbessert werden durch Herstellung einer festen Dispersion oder Lösung.
Pulmonal
Schnelle und gute Resorption
Plasmaspiegelkonzentration ähnlich. Bsp. Insulin gleich wie bei s.c. Applikation
Alveolen sind schwer zugänglich
Mukozilliäre Reinigung, Dadurch kann der Arzneistoff wieder nach außen transportiert werden
Applikation schwierig
Dosierungsgenauigkeit gering
Peroral
Nicht geeignet für Peptide: sind nicht enzymatisch Stabil und werden so im GIT abgebaut
Buccal
Nicht geeignet für Peptiden: Resorption geht nur für ausreichend lipophile, gut wasserlöslich und kleine Molekülen. Peptide sind hier oft zu groß und zu hydrophil
Nasal
Gute Resorption
Nur möglich für Peptide bis max. 6000Da
Geringe enzymatische Aktivität
Geringe Kontaktzeit
Mukozilliäre Reinigung: Dadurch unvollständige Resorption
Wer war der Begründer der Biopharmazie und was sind deren wichtigste Aufgaben?
Gerhard Levy und John G. Wagner.
Aufgaben : Studium der biologischen Effekte folgender Faktoren
Einfache chemische Variationen des Wikrstoffs
Physikalische Zustandsänderungen
Hilfsstoffeinflüsse
Art der Arzneizubereitung
Prozessparameter bei der Verarbeitung
Welche Formulierung würden sie verwenden für einen Wirkstoff mit folgendn Eigenschaften: Einzeldosis 5 mg, als Akuttherapie, hohes Molekulargewicht, hydrophil, Löslichkeit 30mg/L?
Nasal oder Pulmonal
Durch gut Durchblutung sehr schnell Resorption, als gut geeignet für Akut Therapie.
Einzeldosis ist gering und Wirkstoff ist hydrophil also kann resorbiert werden.
Nur Löslichkeit ist ein Problem, eine Löslichkeit von 30mg/L = praktisch unlöslich und eine hohes Molekulargewicht ist auch nicht ideal für gut Resorption im Nasale und Pulmonale Bereich.
Oder
IV applikation mit Wirkstoff in Nanopartikel um es so als Lösung zu haben
Peroral auf nüchtern Magen, wobei man der Löslichkeit verbessert durch bsp.:
· Kokristall
· Mikronisierung
· Lösungsvermitteler
· Nanosuspension
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