Oncogènes et gènes suppresseur de tumeurs 3

• Indépendance vis à vis des signaux de prolifération

• Échappement à l’apoptose

• Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs

• Envahissante et métastase

• Angiogenèse

• Potentiel réplicatif illimité:

  • contourne les limitations de la prolifération

  • échappe à la sénescence réplicative

  • évite la différentiation

Les tumeurs « froides », non- infiltrées par les cellules immunitaires, sont typiquement résistantes à l'immunothérapie.

tumeur non infiltré par le système péri-tumoral

tumeurs «chaudes» enflammées sont infiltrées par le système immunitaire et sensibles à l'immunothérapie.

tumeur infiltré par le système péri-tumoral

• oncogènes : favorisant la prolifération tumorale

• gènes suppresseurs de tumeurs : freinant la prolifération tumorale

une mutation sur un seul des deux allèles favorise une hyperactivité de ce gène.

On parle de mutation gain de fonction ou “hyper active”

pour les gènes suppresseur de tumeur il faut de la fonction du gène disparaisse. il faut qu’il y ait une altération des deux allèles.

On parle d’une mutation perte de fonction ou hypo active.

une mutation des deux copies du gène suppresseur de tumeur entrainera une modification de la fonction du gène.

• Événements qui se sont produits au cours de l’évolution conférant un avantage aux virus

• Pouvoir oncogène rapide – oncogène dans la séquence virale

• Mutations du proto-oncogène produites par la faible fidélité des polymérases virales qui recopient le génome

• Nombreuses séquences rétrovirales plus ou moins silencieuses dans le génome humain

• Analyse des virus a permis de mettre en évidence un grand nombre de proto-oncogènes cellulaires

on observe une mutation quantitative ou qualitative

• Mutation

  • mutation dans la séquence codante : protéine en quantité normale mais hyper active = QUALITATIVE

  • mutation dans la séquence non codante : protéine en quantité anormale mais avec une activité normale = QUANTITATIVE

• amplification de gène = protéine en quantité anormale mais avec une activité normale = QUANTITATIVE

  • polysomie : plusieurs copies du chromosome porteur du gène

  • amplification vraie : plusieurs fois la même sequence dans le fragement chromosomique

• Réarrangement chromosomique = trasnfert du génome d’un chromosome à un autre sans perte de matériel chromosomique

  • au niveau de la séquence qui régule l’expression des gènes : protéine en quantité anormale mais avec une activité normale = QUANTITATIVE

  • dans la séquence codante : protéine en quantité normale mais hyper active = QUALITATIVE

• Récepteurs de facteurs de croissance Tyrosine-kinase : EGFR, HER-2, KIT-PDGFR

• Protéines G associées aux membranes : K-RAS

• Facteurs de croissance

• Tyrosine-kinases non récepteurs

• Sérine-thréonine kinase

• Régulateurs nucléaires du cycle cellulaire

• Facteurs de transcription

• Mutations du gène EGFR, dans les exons codant pour le domaine tyrosine-kinase (ex: cancer du poumon)

• Mutation du gène EGFR avec délétion d’une partie du

  domaine extra-cellulaire: activation constitutive (ex:

  glioblastome)

• Surexpression de la protéine du récepteur EGFR

  (ex: cancer colo-rectal)

• Sans anomalie du récepteur EGFR

  • Ligands (EGF, TGF) en excès

  • Surexpression d’autres membres de la famille c-erbB -> Hétérodimérisation

Inhibition de KRas G12C-GDP = Petites molécules inhibitrices de Kras-G12C (sotorasib, agradasib, …)

• Gènes suppresseurs de tumeurs contrôlant la prolifération et la survie cellulaire « gatekeepers »

  • Rb, P53, APC …

• Gènes de maintien de l’intégrité du génome « caretakers »

  • MLH1, MSH2, BRCA1 …