VL 17 "Viren,Virusreplikation, Infektionsverlauf und Pathogentität"

• Virus-first hypothesis:

  • Viren waren schon in der „Ursuppe“ da.

  • Einigen Molekülen gelang es, sich als replikationsfähige Partikel zu verpacken und Wirtszellen zu infizieren (Koevolution).

• Regressive (degeneracy) hypothesis:

  • Degeneration aus Bakterien und/oder ähnlichen Organismen. Diese haben sukzessiv ihr Genom verkleinert, bis sie nur noch fähig waren, sich innerhalb von Wirtszellen zu replizieren.

• Cellular origin (escape) hypothesis:

  • Entstehung aus wirtszelleigenen Nukleinsäuren

    (selbständig gewordene DNA/RNA).

• Viren sind submikroskopische, filtrierbare Partikel mit einer

  Größe von ca. 25-400 (650) nm

• Viren sind obligate Zellparasiten (keine Vermehrung außerhalb lebender Zellen, kein Wachstum, keine Zweiteilung)

• Viren besitzen einen sehr einfachen Aufbau:

• Genom: DNA oder RNA

• Kapsid 3 wichtigste Bauelemente

• Hülle (Envelope) möglich

• Begriff: „Virus“ (lat. Gift): bis zum 19. Jhd. als generelle

  Bezeichnung für Krankheitserreger, dann Abgrenzung zu Bakterien

• Viroide: subvirale Infektionserreger (nackte, infektiöse,

  zirkuläre RNA; pflanzenpathogen); kein Helfervirus

• Virusoide o. Satelliten: benötigen Helfervirus

  (Proteine für eigenen Replikation fehlen)

  • Satellitenviren: z. B. Hepatitis-Delta-Virus (HDV)* oder Virophagen

  • Satelliten-Nukleinsäure: ohne eigene Strukturproteine,

    DNA/RNA

  • Prionen (proteinaceous infectious particles):

    PrPc versus PrPSc** (infektiöses Protein)

• Einteilung von Viren nach ihren Genomen

  • Art der Nukleinsäure (DNA oder RNA)

  • Anzahl und Struktur der Nukleinsäure (einzel- oder doppelsträngig, linear, zirkulär, zirkulär mit Unterbrechungen, segmentiert)

  • Polarität der Nukleinsäure: positiv- (+) oder negativ-strängig (-)

• Einteilung von Viren nach ihrer Struktur

  • Symmetrie des Nukleokapsids

  • Vorhandensein oder Fehlen einer Virushülle

  • Sequenzdaten (!)

• Kapsid: Proteinhülle um virales Genom

• Kapsomer: aus Protein bestehende Untereinheit des Kapsids

• Nukleokapsid: Komplex aus Kapsid (Protein) und Nukleinsäure

• Hülle: Doppelmembran (Lipide) zellulären Ursprungs + virale Glykoproteine

• Virion: reifes Viruspartikel

• Infektion von Zellen/Geweben (akut, chronisch-persitierend, latent)

• Absterben der Zellen durch Lyse/Nekrose und/oder Apoptose

• Riesenzellbildung (Fusion von Zellen)

• Transformation (Onkogenese)

• im Organismus: Wirkung des Immunsystems (Immunpathologie) z. B.

  • Aktivierung des angeborenen Immunsystems

  (NK-Zellen, Makrophagen, Granulozyten)

  • Freisetzung pro-inflammatorische Zytokine und antiviraler Interferone

  • Aktivierung der erworbenen Immunantwort

  (Antikörper, Cytotoxische T-Zellen (CTL)) → Entzündung

• Aerosole, respiratorische Route: → Rhino-, Adeno-, Influenzaviren

• Lebensmittel, orale Route: → Polioviren, HAV, Rotaviren

• Sexualkontakt: → HIV, HPV, HBV

• Bisse: → Tollwutvirus

• Transplazentarer Transfer: → VZV, HIV, Rötelnvirus

• Iatrogene Route

(Transplantation, Blut): → HIV, HCV, HCMV, Hepatitis B

• Vektoren (Arthropoden): → FSME-Virus, Gelbfieber-Virus

• Virusisolation (Anzucht)

  • Zellkulturen, Brutei, Versuchstier

• Virusnachweis ohne Anzuhcht

  • Mikroskopische Untersuchungen (Einschlusskörperchen)

  • Elektronenmikroskopie

  • antigenspezifischer Assay

  • Hämagglutinationsverhalten

  • Nachweis viraler Nukleinsäuren

• Analyse der Immunantwort auf Virusinfektionen

  • humorale Immunantwort

  • Zelluläre Immunantowrt

  • unspezifische: z.B Interferon oder durch Interferon induzierte Enzyme

  
  

• qualitative PCR

• quantitative PCR

• Microarray-Technik

• Hämagglutinationstest

• Unter den tierpathogenen / menschlichen Viren gibt es viele,

die Erythrozyten agglutinieren können

• Hemmung der Virusreplikation

• Senkung der Schwere der Symptomatik

• Senkung der Dauer der Erkrankung

• Unterbrechung der Infektionsausbreitung

• Aktivierung/Modifizierung der Immunreaktion

• Verhinderung der Virus/Wirtszellinteraktion an der Zellmembran (z. B. Enfuvirtid: HIV)

• Verhinderung des Eindringens und der Freisetzung von Kapsid und Genom (z. B. Amantadin: Influenzavirus)

• Störung und Hemmung der viralen Transkription und Translation (z. B. Ganciclovir: CMV oder Aciclovir: HSV, VZV

oder Lamivudin: HIV, HBV)

• Hemmung viraler Proteasen (z. B. Telaprevir: HCV)

• Störung und Hemmung der Morphogenese neuer Virionen

(z. B. Bevirimat: HIV)

• Inhibition der Freisetzung

neuer Virionen (z. B. Oseltamivir: Influenzavirus)

Aktive Immunisierung – Passive Immunisierung ─ Expositionsprophylaxe

• Lebendvakzine

  • Poliomyelitis

  • Masern

  • Röteln

  • Mumps

  • Gelbfieber

  • Varizellen/Zoster

  • Diarrhoe (Rotavirus)

  • Influenza (!)

• Totvakzine

  • Poliomyelitis

  • Hepatitis A

  • Tollwut

  • Japanische Enzephalitis

  • FSME

• Untereinheitenvakzine

  • Influenza

  • Hepatitis B

  • Zervixkarzinom (HPV)

• Vorteil: Evtl. lebenslanger Schutz

• Nachteil: Selten krankheitsähnliche Beschwerden. Fallen schwach aus und dauern wenige Tage an.

• kleinster Virus: Parvovirus: Durchmesser: 24 nm

• größter Virus: Pockenvirus: 400 x 240 x 200 nm

• Erreger: Ordnung: Picornavirales,

5 Familien (z. B. Picornaviridae) 24 Gattungen mit mehr als 370 Typen

• 25-30 nm, unbehüllt, einfacher Aufbau: ss(+)RNA, ikosaedrisches Kapsid

• Replikation im Zytoplasma verursacht die Abschaltung der zellulären

Translation, Replikationszeit meist sehr schnell (5-8 h), hohe Mutationsrate,

ca. 104-105 Virionen/Zelle gebildet

• Picornaviren zählen zu den ältesten "bekannten" Viruserkrankungen

Nach der Adsorption des Poliovirus an die entsprechenden Rezeptoren erfolgen die Aufnahme (Penetration) in die

Zelle durch Endozytose sowie das Uncoating bei saurem pH in den Endosomen.

Die (+)ss- oder Positivstrang-RNA mit mRNA-Eigenschaften kann direkt an zellulären Ribosomen translatiert werden.

Die mRNA wird zunächst zu einem Vorläuferprotein translatiert, dieses wird dann durch eine eigene Protease gespalten

(VP1–4 etc.). Die Montage der Strukturproteine zum Kapsid erfolgt in mehreren Zwischenstufen.

Details der RNA-Replikation: Nach dem Eindringen in die Zelle kann die freigesetzte Positivstrang-RNA direkt an

Ribosomen translatiert werden, sodass neue Replikasemolekule entstehen. Am (+)-Strang bilden sich (–)-Strang-

Molekule und umgekehrt. Die Proteinsynthese erfolgt an den (+)-Strangen, die auch in neue Virionen eingebaut werden.

Die Komplexe aus (+)- und (–)-RNA-Strangen werden als replikative Intermediarformen bezeichnet (Poliovirus).

• Diagnostik: PCR, Serologie, Virusisolation

• Therapie: symptomatisch, Physiotherapie

• Prophylaxe: Impfungen (Lebend- bzw. Totimpfstoff)

• Diagnostik:

  • Fäzes (PCR, Virusisolation)

  • Serumdiagnostik (?): hohe Durchseuchung 60-70 % dererwachsenen Bevölkerung haben IgG-AK

• Therapie:

  • keine virusspezifische Therapie möglich, keine immunsuppressive Behandlung bei viraler Myokarditis, Immunglobulintherapie (?),

  • Interferontherapie (?), symptomatisch mit Angiotensin-Converting

  • Enzyme (ACE)-Inhibitoren, ß-Blocker, Digitalispräparate, Diuretika,

  • neue Virostatika (?), Herztransplantation

• Prävention: Hygienemaßnahmen, sauberes Trinkwasser

• Forschung:

  • Mausmodelle