5. Zelluläre Signalprozesse

➡️ Umsetzen eines extrazellulären Signals in eine zelluläre Reaktion

• Signale können physikalischer (Licht, Schall,…) oder chemischer Natur (Geruch, Geschmack,…) sein

• können aus der Umgebung stammen oder innerhalb des Organismus gebildet werden

• STW regulieren beinahe alle bekannten zellulären Prozesse

• Steuerung körperlicher Funktionen über Botenstoffe

  • Nervensystem

  • Hormonsystem

  • Immunsystem

in räumlicher Nähe

• Autokrine Signalmoleküle

• Parakrine Signalmoleküle

• Juxtakrine Signalmoleküle

in weiterer Entfernung

• Endokrine Signalmoleküle

Agonisten und Antagonisten (Inhibitoren)

binden an Rezeptoren auf derjenigen Zelle, die den Signalstoff sezerniert

binden an Rezeptoren auf Zellen in der Nähe

• Zytokine

• Wachstumsfaktoren von Stromazellen

• Immunzellen

werden auf der Zelloberfläche präsentiert und dort von einer angrenzenden Zelle per Rezeptor erkannt

• bleiben in der Plasmamembran der produzierenden Zelle und beeinflussen ausschließlich Zellen, die in direktem Kontakt stehen

werden vom Kreislaufsystem transportiert und binden an Rezeptoren auf weit entfernten Zellen

• glanduläre Hormone

• Hormone aus endokrinen Drüsen

• gelangen über Blut zum Zielort

1. Signalmolekül trifft auf die Zielzelle

2. Das Signalmolekül bindet an ein Rezeptorprotein an der Zelloberfläche oder im Cytoplasma.

3. Die Bindung des Signalmoleküls verändert die dreidimensionale Struktur (Konformation) des Rezeptors und macht sein aktives Zentrum zugänglich

4. Der aktivierte Rezeptor aktiviert einen Signalüberträger, der über einen Signalweg zur Zellantwort führt.

• Aufnahme des Signals

• Reaktion auf Signal

• nur Zellen mit dem passenden Rezeptor reagieren

• Regulation von Enzymaktivitäten oder Transkriptionsfaktoren

• Auswirkungen: kurz- und/oder langfristige molekulare Änderungen

  • Enzymaktivierung, Zellbewegung

  • geänderte Genexpression

Proteine/Peptide

• Insulin

• Glucagon

• Zytokine

• Wachstumshormone

• folikelstimulierendes Hormon

Aminosäurederivate

• Thyroxin

• Histamin

• Adrenalin

Eicosanoide (Fettsäurederivate)

• Prostaglandine

• Leukotriene

Steroide (Cholesterinderivate)

• Cortisol

• Testosteron

• Östrogen

• Aldosteron

Gase

• NO

• CO

• große oder polare Liganden können die Plasmamembran nicht passieren

• zB. Insulin

• in die Membran eingebettet

• kleine oder unpolare Liganden können durch die unpolare Phospholipiddoppelschicht der Plasmamembran diffundieren und so in die Zelle gelangen

• zB. Steroidhormon Östrogen, NO, O2,…

• Spezifität durch komplementäre Struktur von Ligand und Rezeptor

• Affinität bestimmt Stärke der Wechselwirkung (je höher Affinität desto geringer ist die Ligandenkonzentration, die zur Aktivierung notwendig ist)

• Konformationsänderung

  • Aktivierung nachgeschalteter Signalwege (metabotrope Rezeptoren)

  • öffnen eines Kanals (ionotrope Rezeptoren)

Alle Vorgänge spielen sich in der Nähe des Rezeptors ab

1. Ein Signalmolekül bindet an ein Rezeptorprotein…

2. … und verursacht die Aktivierung der cytoplasmatischen Domäne…

3. … die ein Effektorprotein direkt aktiviert, das dann die Zellreaktion auslöst.

über “sekundäre Messenger” (Signalmolekül selbst = “primärer Messenger”)

1. Ein Signalmolekül (primärer Messenger) bindet an ein Rezeptorprotein,…

2. … was zur Bindung eines sekundären Messengers führt, der das Signal verstärkt

• Hintereinanderschaltung von Signalen ➡️ Signalkaskade

• Wechselwirkung zwischen den Signalwegen (Crosstalk)

• Steuerung vieler physiologischer Prozesse

  • positive und negative Signale

  • Veränderung der Enzymaktivität

  • Sinneswahrnehmungen

• Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

• Enzym-gekoppelte Rezeptoren

  • Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK)

  • Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen

  • Rezeptor-Phophatasen

  • Rezeptor-Guanylatzyklasen

• Rezeptoren ohne intrinsische Enzymaktivität

  • Zytokinrezeptoren

• Zytoplasmatische Rezeptoren

  • Nukleäre Rezeptoren

  • Lösliche Guanylatzyklase-Rezeptoren

• Acetylcholin-kontrollierte Kationenkanäle

• Serotonin-kontrollierte Kationenkanäle

• Glutamat-kontrollierte Kationenkanäle

• GABA-kontrollierte Cl-Kanäle

• Glycin-kontrollierte Cl-Kanäle

• Veränderung im Membranpotenzial

• Selektiv für einzelne Ionen (Na+, Ca2+, K+-Kanäle)

• Familie von Membranproteinen (ca. 150 Vertreter)

• 
  

• kommt bei Wirbeltieren in der Plasmamembran der Skelettmuskelzellen vor

• Natriumkanal, der Acetylcholin bindet

• Acetylcholin (Neurotransmitter) wird vpn Nervenzellen freigesetzt

• wenn zwei Moleküle Acetylcholin an den Rezeptor binden, öffnet sich der Kanal für etwa eine Tausendstelsekunde

• Na+, das außerhalb der Zelle viel höher konzentriert ist als innen, strömt in die Zelle

• ➡️ Muskelkontraktion durch Veränderung der Na+ Konzentration (motorische Endplatte)

  
  

Botulinumtoxin

• hemmt die Freisetzung des Acetylcholins durch Abbau essentieller Proteine (Botulismus)

Pflanzliche Curare, Batrachotoxin (Pfeilgiftfrösche), Conotoxin (Konusschnecken)

• Blockierung der Rezeptoren (Bindung ohne Öffnung der Ionenkanäle)

• Neurotransmitter GABA (y-aminobutyric acid, y-Aminobuttersäure)

• der wichtigste inhibitorische Rezeptor im zentralen Nervensystem

• Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs (Thalamus)

• Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol ➡️ Wirkstoffe selbst öffnen den Kanal nicht, verändern aber die Wirkung von GABA

• bildet ebenfalls Cl-Kanal

• v.a. im Rückenmark und Hirnstamm

• hemmende Wirkung ➡️ Unterdrückung der neuronalen Aktivität

• ebenfalls binden können Alanin und Taurin

• Strychnin wirkt antagonistisch

• in Verbindung stehend mit Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose

1. Ein Aktionspotenzial trifft in der synaptischen Endigung ein,

2. Na+ Kanäle öffnen sich; die Depolarisation führt dazu, dass sich spannungsgesteuerte Ca2+ Kanäle öffnen.

3. Ca2+ strömt in die Zelle und löst eine Fusion der ACh-beladenen synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus.

4. Acetylcholinmoleküle diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.

5. Wenn Acetylcholin an seine Rezeptoren bindet, öffnen diese ihre Kationenkanäle und depolarisieren die postsynaptische Membran.

6. Die sich elektrotonisch ausbreitende Depolarisation löst in der postsynaptischen Membran ein Aktionspotenzial aus.

7. Acetylcholin wird abgebaut und die Komponenten werden von der präsynaptischen Zelle wieder aufgenommen. Acetylcholin und Vesikel werden recycelt.

• an der verarbeitung eines breiten Spektrums an Signalen beteiligt

  • Licht, das auf die Netzhaut von Wirbeltieren trifft (Photorezeptoren)

  • Duftstoffe (Geruchsrezeptoren)

  • Regulation von Stimmung und Verhalten

• 7 Transmembranhelices (➡️ 7-TM Rezeptoren)

• Bindung eines Liganden an die extrazelluläre Region des Rezeptors verändert die Struktur der cytoplasmatischen Region

  • eine Stelle wird zugänglich, an die ein mobiles membranprotein, ein G-Protein, binden kann

  • viele G.Proteine bestehen aus 3 Proteinuntereinheiten und können 3 verschiedene Moleküle binden (Rezeptor, ein GDP bzw. GTP, ein Effektorprotein)

G- Protein fungiert als Vermittler zwischen Rezeptor und Effektor

1. Die Bindung des Hormons an den Rezeptor aktiviert das G-Protein. GTP ersetzt GDP.

1. Die aktivierte Untereinheit des G-Proteins aktiviert ein Effektorprotein, das Veränderungen in der Zellfunktion hervorruft.

2. Das GTP am G-Protein wird zu GDP hydrolysiert.

• Heterotrimere G-Proteine

• kleine G-Proteine (Ras, Rho, Arf, Ran)

• Cofaktoren der Translation

• aus 3 Untereinheiten (a,ß,y)

• können zwischen aktivem (GTP) und inaktivem (GDP) Zustand wechseln

• ca. 1000 verschiedene GPCRs (50% zur Erkennung von Geruchsstoffen ➡️ Golf)

• Geruchsstoffe ➡️Signalweg (Öffnen von Ionenkanälen) ➡️ Einstrom von Na+ und Ca2+ ➡️ Aktivierung von Nervenzellen

• Golf ➡️ kommt nur in Geruchsrezeptorzellen vor

1. Die Bindung eines geruchsmoleküls an seinen Rezeptor aktiviert ein G-Protein.

2. Das G-Protein aktiviert die Synthese von cAMP.

3. cAMP aktiviert das Öffnen von Ionenkanälen.

4. Durch Veränderungen der Ionenkonzentrationen innerhalb der Zelle wird ein Signal an eine spezifische Hirnregion geschickt, was dort zu einer Geruchswahrnehmung führt.

• 2000 - 5000 Geschmacksknospen in den Geschmackspapillen auf der Zunge

• ca. 50 Geschmackssinneszellen in einer Geschmacksknopse

• süß (zucker- und kohlenhydratreiche Nahrung)

• umami (protein)

• bitter (warnt vor giftigen Alkaloiden)

• sauer (warnt vor unreifen Früchten, verdorbenen Speisen)

• salzig (Regulierung des Wasserhaushalts)

• G-Protein gekoppelter Mechanismus

• Aktivierung der Phospholipase C

• Verstärkung der IP3-Synthese

• IP3 löst die Freisetzung von Ca++ aus

• öffnet geschmackszellspezifischen Ionenkanal

• Depolarisation

• Transmitterausschüttung (ATP)

• Geschmacksstoffe treten mit Ionenkanälen in WW, indem sie ihn passieren (Na+ und H+) oder blockieren (H+ blockiert Kaliumkanal)

• Veränderung des membranpotentials ➡️ Öffnung von Ca-Kanälen

• Freisetzung der Transmitter (Serotonin)

➡️ “Fight and Flight” Reaktion

• Stimulation der Herzaktion

• Erhöhung des Blutdrucks

• Bereitsstellung von Glucose und Fettsäuren

• Drosselung der Verdauungsaktivität

= adrenerge Rezeptoren

• ß-Rezeptoren (ß1-3)

• a-Rezeptoren (a1, a2)

• Aktivierung von G-Proteinen

• cAMP

• Proteinkinasenkaskade (Hemmung der Umwandlung von Glucose in Glykogen, Stimulierung der gespeicherten Glucose)

• Verstärkung des Adrenalinsignals

• Ras = G-Protein, das Zellteilung reguliert

• dauerhafte Aktivierung bei einigen Tumorzellen ➡️ unkontrollierte Zellteilung

• Phosphorylieren intrazelluläre Signalproteine an Tyrosin-Resten

• meist monomere integrale Membranproteine

• Liganden: v.a. Wachstumsfaktoren (EGF, PDGF, FGF, Insulin, IGF-1,…)

• 58 bekannte RTKs beim Menschen

Heterotetramer (2 extrazelluläre a-UE, 2 transmembrane ß-UE)

1. Die a-Untereinheiten des Rezeptors binden Insulin (das Signalmolekül).

2. Die Konformationsänderung der ß-Untereinheiten überträgt das Signal, dass Insulin gebunden hat, in das Cytoplasma.

3. Das Insulinsignal aktiviert die in das Cytoplasma ragenden Proteinkinasedomänen des rezeptors,…

4. … welche sich gegenseitig sowie das Substrat der Insulinreaktion phosphorylieren, wodurch eine Kaskade von zellulären Reaktionen ausgelöst wird.

Kohlenhydratstoffwechsel

• Glucosetransport (GLUT4)

• Glykolyse, Gluconeogenese, Glykogensynthese, Glykogenolyse

Lipidstoffwechsel

• Lipolyse

• Fettsäureoxidation

• Fettsäure- und Triglyceridsynthese

Proteinstoffwechsel

• zelluläre Aminosäureaufnahme

• Proteinsynthese (mTOR)

• TGF-ß Pathway (Hemmung der Zellteilung in differenzierten Zellen)

• BMPs (Bone morphogenic proteins) induziert Differenzierung von Knochenzellung

• wichtig v.a. im Immunsystem

• Zytokin bindet gleichzeitig an 2 Rezeptoreketten ➡️ Dimerisierung

• viele unterschiedliche Zytokine und Rezeptoren, aber Familien mit gleichen Untereinheiten

JAK

• Janus-Kinasen

• Transktivierung + Phosphorylierung an Tyrosinresten

STAT

• signal transducers and activators of transcription

• Glukortikoidrezeptoren

  • Regulation von Stoffwechsel und Immunfunktion

• Mineralkortikoidrezeptoren

  • Regulation von extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen und Blutdruck

• Östrogenrezeptoren

• Progesteronrezeptoren

• Androgenrezeptoren

  • männliches Erscheinungsbild

• Schilddrüsenhormonrezeptoren

• Vitamin D-(Kalzitriol)-Rezeptoren

• Retinsäurerezeptoren - Nervengewebe

• an ein Chaperonprotein gebunden

• bei Bindung von Cortison

  • Freisetzung des Chaperons

  • Eindringen in Zellkern

  • Bindung an DNA

  • Aktivierung der Transkription

• Zyklisches AMP (cAMP) von Adenylat-Cyclase aus ATP gebildet

• von Lipiden abgeleitete sekundäre Botenstoffe

  • Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2)

  • Diacylglycerol (DAG)

  • Inositoltrisphosphat (IP3)

• Calciumionen

• Stickstoffmonoxid (NO) - als sekundärer Botenstooff in den Signalübertragungsweg des Neurotransmitters Acetylcholin eingebunden

Zusammenspiel aus

• Stimulation

• Rezeption

• Signalweiterleitung

• Aktivierung von Effektorproteinen (Transkriptionsfaktoren)

• Spezifische Genexpression

• Erzeugung von aktiven Signalüberträgern

  • Proteinkinasen

  • G-Proteinen

  • cAMP

• Inaktivierung

• jedes Molekül Adrenalin das an der Plasmamembran ankommt, führt zu einer Freisetzung von rund 10000 Glucosemolekülen in das Blut

• mTOR = Serin / Threonin Kinase

• Bestandteil zweier Komplexe

• mTORC1: Nährstoffe, Energie, Sauerstoff verfügbar ➡️ aktiv ➡️ Proteinsynthese, hemmt Autophagie

• mTOR2: Effektor der Insulin-Signalwege ➡️ stimuliert Proliferation, Überleben der Zelle

• mTOR reguliert direkt oder indirekt Phosphorylierung von zahlreichen Proteinen

• Regulierung des Stoffwechsels (Balance zwischen anabolen und katabolen Vorgängen)

• Aufbau und Erhalt der Muskulatur

• Beeinflussung von Alterungsprozessen

Unteraktivierung

• Muskelabbau

Überaktivierung

• Störungen des Stoffwechsels (Fettleibigkeit, Diabetes,…)

• Neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer,…)

• Krebsentstehung

reguliert Zellwachstum, Proliferation und Überleben

• NF-kB normal inaktiv (Inhibitorprotein: IkBa)

• Phosphorylierung der IkB Kinase (IKK)

• Abspaltung des Inhibitors

• NF-kB Translokation in Zellkern ➡️ Transkriptionsfaktor

• Induktion von pro-inflammatorischen Zytokinen

• Rekrutierung von Immunzellen

• weitere Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen ➡️ Inflammation

• auch: Phosphorylierung der Serine am Insulinrezeptor ➡️ Insulinresistenz

wichtige Rolle bei Entzündungen

die angeborene und adaptive Immunreaktion und Stress

gestörte Signalübertragung bei entzündlichen und autoimmun Erkrankungen