7. Epigenetik

• positive und negative Einflüsse, die über die Lebensspanne auf die Menschen wirken

  • Diet

  • Wetter

  • toxische Chemikalien

  • Drogen

  • Finanzieller Status

  • Bewegung

  • Mikrobiom

  • Medikamente

  • Alternative Medizin

  • soziale Interaktionen

  • psychische Verfassung

• Conrad Hal Waddington (1905 - 1975)

• Beobachtung von Vererbungsmuster, die sich nicht durch die Mendel´sche Vererbungslehre erklären lassen

• Heute: Studium mitotisch und meiotisch vererbbarer Veränderungen der Genfunktion, welche nicht durch Veränderungen der DNS-Sequenz erklärt werden können

• DNA Methylierung

• Histon Modifikation

• Non-coding RNAs, miRNA

sorgt meistens für eine Deaktivierung (Stillegung) von Genen

• Arbeiterinnen und Königin sind genetisch ident

• Nahrung, die den Larven gefüttert wird (zB. Gelee Royal) aktiviert IGF1/insulin und TOR Signalweg

• Peak im Juvenilhormon (Arbeiterinnen nur für 3 TAge, Königinnen unbegrenzter Zugang)

• Verringerte Dnmt3 Expression

• Verringerte DNA Methylierung

• DNMT: DNA Methyltransferase

• SAM (S-Adenosyl-Methionin)

• SAH (S-Adenosyl-Homocystein)

• Epigallocatechin-3-gallat, Vitamin B6 und B12, Folat, Methionin, Cholin,…

• HDACs: Gruppe von Enzymen, die funktionelle Acetylgruppen von Histon und Nicht-Histonproteinen entfernen

• Beeinflussen zelluläre Funktionen über epigenetische aber auch nicht epigenetische Effekte

• HDAC Inhibitoren bereits in der Klinik verwendet (vor allem zur Behandlung von Krebserkrankungen)

• Veränderung des Methylierungsmusters schon sehr früh in der Tumorentwicklung

• Biomarker für Früherkennung (Blut, Stuhl,…)

• Vidaza-Medikament interagiert mit DNA-Methyltransferasen (Hypermethylierung wird aufgehoben)

➡️ DNA Methylierung

➡️ Histonmodifikation

Phenolsäuren

• antioxidativ

• anti inflammatorisch

• ⬆️ Apoptose

• ⬇️ Invasion

• ⬇️ Zell Proliferation

• NF-kß

Flavonoide

• antioxidativ

• anti- anhiogenic

• ⬆️ Apoptose

• ⬇️ Tumorwachstum

• ⬇️ Zell Proliferation

• NF-kß/COX2

Stilbene

• antioxidativ

• anti inflammatorisch

• ⬆️ Apoptose

• ⬇️ Zell Proliferation

• PI3K/AKT

DNA Schädigungen

• Oxidativer Stress

• DNA Reperatur

• Telomere Verkürzung

Proteostase Ungleichgewicht

• Translation

• Proteinfaltung

• Stressantwort

• Proteinabbau

Systematische Entzündungen

• defekte Immunantwort

• chronische Entzündungen

• seneszierende Zellen

Epigenetische Modifikation

• Chromatin Modifikation

• DNA Methylierung

• Sirtuine

Nährstoffwahrnehmung

• Insulin/IGF-1 signaling

• TOR

• AMPK

• Autophagie

Mitochondriale Gesundheit

• Biogenese

• Integrität

• mtDNA

• ROS

• Proteostase

Proteinsynthse

• messenger RNA

• Transfer RNA / Ribosomale RNA

Genregulation

• small non-coding RNA (<200 Nukleotide)

  • miRNA, mirtron

  • siRNA

  • tiRNA

  • piRNA, rasiRNA

  • snRNA, snoRNA, scaRNA

• long non-coding RNA (>200 Nukleotide)

  • lncRNA

  • circRNA

• Bindung der miRNA an Ziel-mRNA (imperfect base pairing)

• ca. 2578 verschiedene miRNAs

• jede miRNA ➡️ tausende Target-Gene

• X Chromosom Inaktivierung

  • Männer 1 Kopie, Frauen 2 Kopien ➡️ Dosierungskompensation

  • männliche Drosophola ➡️ Verdopplung der Genexpression

  • Säugetiere: lncRNA (X-inactive specific transcript (Xist)) ➡️ Hemmung eines zufälligen X-Chromosoms bei weiblichen Exemplaren ➡️ Baar Körperchen

• Genomic Imprinting

  • 2 Kopien von Genen bei Säugetieren (Mutter, Vater)

  • ein “geprägtes” Gen kann vom mütterlichen/väterlichen Gen exprimiert werden, wobei das jeweils andere stillgelegt wird (Ausnahme der Mendelschen Genetik)

• Vitamine, Polyphenole, Fettsäuren

  • beeinflussen endogene miRNAs und deren Expression

• Aufnahme von exogenen miRNAs über Nahrung