Seminar: Arzneibuch

= eine vom Bundesinstitut für AM und Medizinprodukte (BfArM) im Einvernehmen mit dem Paul- Ehrlich- Institut (PEI) und dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) bekanntgemachte Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von AM und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen.

• AB = nach Paragraph 55 definiert als Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln zur Qualität, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von AM + Stoffen zur AM- Herstellung

• durch Paragraph 55 AMG definierte Bestandteile:

  • EuAB (europäisches AB)

  • DAB (deutsches AB)

  • HAB (homöopathisches AB)

1. Europäische Arzneibuchkomission:

   • nationale Delegation, Nominierung von den Mitgliedsländern (Vertreter von Zulassungsbehörden, Industrie und Universität).

2. Expertengruppen:

   • nominiert von der Komission auf Vorschlag der nationalen Behörden (Industrie, Uni, Zulasusngsbehörden)

3. Ph. Eur. Sekreteriat und Labor

• AM dürfen nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher im Geltungsbereich dieses Gesetzes in den Verkehr gebracht werden, wenn die in ihren enthaltenen Stoffen und ihre Darreichungsformen den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.

Nach Paragraph 2 Abs. 1 des AMG:

1. die zur Anwendung im/ am menschlichen/ tierischen Körper bestimmt sind + als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher/ tierischer Krankheiten/ krankhafter Beschwerden bestimmt sind, oder …

2. die im/ am menschlichen/ tierischen Körper angewendet/ einem Menschen/ Tier verabreicht werden können, um entweder:

   • die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische/ immunologische/ metabolische Wirkung wiederherzustellen/ korrigieren/ beeinflussen, oder

   • eine medizinische Diagnose zu erstellen.

• Medizinprodukte sind Produkte mit medizinischer Zweckbestimmung, die vom Hersteller für die Anwendung beim Menschen bestimmt sind, z.B. Implatate, Geräte, Instrumente, Software, Verbandsstoffe, Kondome, Labordiagnostika, …

• AUCH: Produkte, die einen Stoff/ Zubereitungen aus Stoffen enthalten/ mit solchen beschichtet sind.

-> anders als AM, die pharmakologisch/ immunologisch/ metabolishc wirken, wird die bestimmungsgemäße Hauptwirkung bei Medizinprodukten primär auf physikalischem Weg erreicht.

• die Ausarbeitung des EuAB liegt in der Verantwortung der europäischen AB- Komission.

• europäische AB- Komission besteht aus:

  • nationalen Delegation (39 Mietgliedsstaaten/ Vertragspartnern)

  • jede Delegation aus höchstens 3 Mitgliedern (wurden anhand von fachlicher Befähigung ausgewählt)

-> Befugnisse der Komission sind festgelegt durch Artikel 6 des Übereinkommens über die Ausarbeitung eines europäischen Arzneibuches.

• Aufgaben:

  1. Bestimmung allgemeiner Grundsätze (zur Ausarbeitung des EuAB)

  2. Untersuchungsmethoden

  3. Ausarbeitung + Annahme neuer Monographien des EuAB

  4. Empfehlung zur Festlegung von Fristen (bezogen aufs EuAB)

• Zweck des Ph. Eur.:

  • gemeinsame Vorschriften

  • Erleichterter freier Austausch von AM innerhalb von Europa

  • Sicherung der Qualität der aus Europa exportierten AM

-> Monographien und andere Texte des europäischen AB sind so ausgearbeitet, dass sie den Anliegen genügen für…

• der Zulassungsbehörden

• der für Qualitätskontrolle Verantwortlichen

• der Hersteller von Ausgangsstoffen und Fertigarzneimittel.

• pharmazeutische Qualität ist nach Paragraph 4 Abs. 15 des AMG wie folgt definiert:

-> Qualität ist die Beschaffenheit eines AM, die nach Identität, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.

Enthalten sin alle Vorschriften für:

• Arzneistoffe

• Arzneipflanzen

• Impfstoffe

• Blut- und Blutproben

• Medizinprodukte wie Nahtmaterial

• Kombinationsprodukte aus AM + Medizinprodukten

• Darreichungsformen

• Behältnisse + dafür verwendete Materialien

• Reagenzien + HS

1. Titel der Monographie

2. rel. Atommasse/ Molekülmasse

3. Definition

4. Herstellung

5. Eigenschaften

6. Prüfung auf:

   • Ident.

   • Reinheit

   • Gehalt

7. Lagerung

8. Beschriftung

9. Warnhinweis

10. Verunreinigungen

= Forum des AB

• Aufgaben:

  • zur Erarbeitung von Monographien

  • zur Kommunikation zwischen AB- Komission, Experten/ Gremien und Interresierten Kreisen

  • macht Anforderungen an AB- Texte mit Ankündigungen zu angepassten Monographien, harmonisierung des AB

  • Umfragen + Leseforen

• Prozedur 1: Ausarbeitung der Monographien in den Expertengruppen.

• Prozedur 2: Adaption existierender, nationaler Monographien (ANM)

• Prozedur 3: direkte Kooperation mit Hersteller (Innovation), Arbeit koordiniert durch nationale AB- Behörde

• Prozedur 4: direkte Kooperation mit Hersteller (Innovator), Arbeit koordiniert durch EDQM

• = European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care (in Straßburg)

  • gehört zum Europarat

• Aufgaben:

  • betreut + koordiniert die Arbeiten der AB- Komission

  • verantwortlich für Referenzstandarts (erstellt Eignungszertivikate “CEP für Hersteller”)

  • Koordiniert Netzwerk der örtlichen Untersuchungslabore (OMLC- Netzwerk)

  • Bereitstellung von Datenbanken

• Unterteilt in … Sekreteriat.

  • technisches S.

  • wissenschaftliches S.

  • und Labore

• enthalten nur Regeln, die im EuAB nicht enthalten sind!

• Aufgaben:

  • festlegung von Arbeits- und Revisionsprogrammen

  • erarbeitung eines Monographie- Entwurfs durch zuständigen Fachausschuss

    • wird geprüft und kommentiert

    • Fachöffentlichkeit bringt Kommentare + Anhörungsverfahren

    -> DAB: Direktversand der Entwürfe an Interessengruppen (Behörden, Verbände)

    -> HAB: publiziert die Entwürfe im Bundesanzeiger

• Produkt: nationale Monographien

• im allgemeinen Kapitel:

  • Angaben zur Verwendung des AB + Monographien

• beim Qualitätssystem müssen Produkte den Anforderungen des AB kontinuierlich entsprechen.

• man benötigt eine behördliche Zustimmung, dann können alternative Analysenmethoden zu Kontrollzwecken eingesetzt werden.

• Autauschbare Methoden: können mit dem amerikanischen- oder japanischen AB harmonisiert sein.

• Aufnahme in das Arbeitsprogramm der europäischen Arzneibuchkommission

• Ausarbeitung und experimentelle Verifikation des Monographieentwurfs

  • soll alle Herkunftsquellen verwendeter Sub. abdecken

  • experimentelle Testung mehr als 2 Labore

-> dann: Veröffentlichung in Pharmeuropa

• experimentelle Testung durch EDQM Labore

• Kommentar- Untersuchung durch Expertengruppe

• fertige Monographie bei Kommission zur Adaption einreichen

-> Dauer:

• 2-3 Jahre (veöffentlichung bereits nach 6 Monaten)

• wichtig bei Reinheitsprüfungen und Gehaltsbestimmungen

• Annäherungswerte = numerisch vorgeschriebene Substanzmengen

• Wägungen: Genauigkeit = Abweichung von max. +-5 Einheiten nach der letzten angegebenen Ziffer

  • Bsp. bei 0,25g: 0,245 - 0,255g

• Volumenangaben:

  • wenn Ziffer nach dem Komma 0 (bsp. 10,0 oder 0,50) => Vollpipette, Messkolben, Bürette

  • wenn nicht

    => Messzylinder, Messpipette

  • bei Mikroliter

    => Mikroliterpipette, -spritze

• Glassgeräte zur Maßanalyse müssen den Anforderungen der Klasse A der ISO- Norm (=internationale Organisation für Normung) entsprechen.

• wässrige Lösungen, sobald kein LM expliziet genannt wird.

• Laut AB: gereinigtes Wasser = Aqua purificata = Wasser R.

  • gewonnen aus Trinkwasser durch Ionenaustauscher oder Umkehrosmose

  • pyrogenfrei und nicht- steril!

• Trübungsvergleiche: durch demineralisiertes Wasser können geringe Mengen Fremdstoffe aus Ionenaustauscher/ Rohrwasser zur Zerstörung der Keimbildung + Kristallwachstum + Änderung des kolloiden Zustands führen

  -> Beeinträchtigen das Prüfungsergebnis.

• Temperaturintervall:

-> CAS- Registriernummer = chemical- restrictions- number

• werden durch chemical- abstrict- service vergeben (= amerikanisch- chemische- Gesellschaft)

• jeder dort registrierte Stoff hat eine individuelle Nummer (3- gliedrige Zahl)

-> Sonderzeichen:

• geschlossene Rauten: sind nicht- harmonisierte Texte, sind nur im EuAB

  -> nicht im amerikanischen/ japanischen AB!

• offene Rauten: lokale Anforderungen

• vertikale Linien am Textrand der Monographie: geänderte Textpassagen

• horizontale Balken: gestrichene Textpassagen

• keine Geruchsangabe, wegen möglicher Toxizität

• Identität unterscheidet sich in 2 Reihen:

  • Reihe 1: Prüfungen für die Industrie

    • hauptsächlich IR- Spektroskopie (FTIR; NIR)

  • Reihe 2: kombiniert meist mehrere Prüfungen! Für Apothekenlabor

    • DC, Absorption, spezielle Farbreaktionen, Ionen- Test, funktionelle Gruppen

• Reinheitsprüfungen: (meist von Prüflösungen)

  • Aussehen, pH

  • optische Drehung, Brechungsindex

  • sauer/ alkalisch reagierende Substanzen

  • FC (flüssig Chromatographie)

  • Trockenverlust

  • Wassergehalt

  • Sulfatasche, Asche

  • Grenzprüfungen

• Verunreinigungen:

  • toxisch

  • anorganisch

  • organisch

  • unbekannte

  -> fremde Substanzen, wenn AM mutwillig verfälscht sind

• Bezeichnungen:

  • identifizierte: haben einen Strukturnachweis der Verbindungen

  • nicht- identifizierte: ohne Strukturnachweis, nur durch Analytik erfassbar

  • spezifizierbar: einzelnd aufgeführt, sind durch spezifische Akzeptanzkriterium begrenzt

  • nicht- spezifiziert: durch allgemeines Akzeptanskriterium begrenzt

  • andere bestimmbare Verbindungen: potenzielle Verunreinigungen definierter Struktur. Können nachgewiesen werden, treten aber Konz. unterhalb der Grenzwerte auf.

• Titration:

  • wasserfrei

  • alkalimetrisch

  • acidimetrisch

  • komplexometrisch

  • Redox

  • Fällung

  • Diazo

• Absorption (-messung)

• Bestimmung durch FC oder GC

• Stoffe sind bei der Lagerung folgenden Faktoren ausgesetzt:

  • Temperatur

  • Wasser

  • Licht

  • Sauerstoff

• Stoffe unterliegen daher:

  • chemischen Reaktionen

    • Hydrolyse, Ox/Red, Decarboxylierung, …

  • physikalisch

    • mechanische Festigkeit, Polymorphie, …

  • mikrobiologisch

    • Bakterienbefall

• Folge: in allen Fällen kommt es zu Veränderungen des AM, bis zum Wirkverlust! Auch WW mit HS und Primärpackmitteln

• Verwendbarkeitsfristen: DAC Anlage I

  • = Verfalldatum, Lagerung von Ausgangsstoffen.

• Kapitel 5.12

• Einsatz:

  • Vergleissubstanz der DC oder IR

  • bei Prüfung zur Verunreinigung mit HPLC

  • Gehaltsbestimmungen mit UV- Spektroskopie

• unterteilt:

  • chemische

    • CRS= chemical reference standards.

    • nur für Monographie

    • Referenzsupstanzen zur Gehaltsbestimmung

      -> Reste nicht vorhanden!

      -> Gehalt/ AKtivität in IE angegeben.

  • biologische

    • BRS = biological reference standards

    • Gehalt in IE angegeben

  • pflanzliche

    • HRS = herbal reference standards

• Referenzstandards und Spektren können beim EDQM bestellt werden

• sind im Gerichtsfall nicht anfechtbar.

• Normaltropfenzähler:

  • Unterkapitel 2.1 (Geräte) und nach DAC

  • zur Inprozesskontrolle, Prüfung von Defekturarzneimitteln

  • Messen der Tropfenzahl nur bei HS!

    -> nicht für Dosierung von AM am Menschen

Zylinder:

• “tubulus for comparative tests”

• farbloser Glaszylinder mit gleichmäßigem inneren Durchmesser und flachem Boden

• für Trübungs-, Opaleszenz- und Farbvergleiche

• abgeleitet von kolorimetrischer Ammoniak- Bestimmung im Trinkwasser mit der Neßler- Reagenz

Allgemeine Methoden:

• Klarheit + Opaleszenz

• pH- Wert

• Brechungsindex

• optische Drehung

• Potentiometrie

• IR- Spektroskopie

• UV- Vis- Spektroskopie

• DC

• Trockenverlust

• Schmelztemperatur