Erläutern Sie jeweils für welchen englischen bzw. deutschen Begriff und welche wirksamen Bestandteile die genannte Abkürzung steht. (GTMP; CTMP; TEP; GMC; cATMPs)
GTMP —> Gentherapeutika —>Die aktive Substanz ist eine rekombinante Nukleinsäure
CTMP —> Somatische Zelltherapeutika —> Wirkungsweise über Zellen oder Gewebe (autolog oder allogen)
TEP —> Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte —> Wirkungsweise über Zellen oder Gewebe
GMC —> Genetisch modifizierte Zellen —> Wirkungsweise über genetisch veränderte Zellen
cATMPs —> Kombinations-ATMPs —> Kombinationsprodukt aus Medizinprodukt +Zellen oder Gewebe (lebend und nicht lebend)
Erklären Sie den Begriff und die Bedeutung von CAR-T-Zellen.
Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen sind T-Zellen, die gentechnisch verändert wurden, um einen künstlichen T-Zellrezeptor, der an Tumorantigene binden kann, zu exprimieren. Diese CAR-T-Zellen können dann zur Immuntherapie zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.
Beschreiben Sie grob in fünf Schritte (Schlagworte), wie CAR-T-Zellen hergestellt werden?
Apherese, Zellseparation, Stimulation und Expansion, Genetische Modifikation, Charakterisierung und Reinfusion
Wo findet man die GMP-Anforderungen für ATMPs in den gesetzlich relevanten Vorgaben für die EU?
Die GMP-Anforderungen für ATMPs sind im EU-GMP Leitfaden Teil IV geregelt.
Welche Voraussetzungen muss ein ATMP erfüllen, damit im Rahmen der Krankenhausausnahme eine Zulassung erfolgen kann?
· Es muss als individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten ärztlich verschrieben werden.
· Es wird nach spezifischen Qualitätsnormen nicht routinemäßig hergestellt.
· Es wird in einer spezialisierten Einrichtung der Krankenversorgung angewendet.
· Es wird unter der direkten fachlichen Verantwortung eines Arztes angewendet.
· Es wird in so geringem Umfang angefordert, hergestellt und angewendet, dass nicht zu erwarten ist, dass hinreichend klinische Erfahrung gesammelt werden kann, um das Arzneimittel umfassend bewerten zu können
Wie ist die Zulassung für folgende ATMPs reguliert? (Marktzulassung, Krankenhaus, klinische Studie)
ATMPs mit Marktzulassung —> Werden vom der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) zentral zugelassen
ATMPs im Krankenhaus —> nur nationale Zulassung durch das PEI (Paul-Ehrlich-Institut)
ATMPs für klinische Studien —> Antrag auf Genehmigung und Zulassung bei PEI
Welche Aufgaben hat das CAT (Committee for Advanced Therapies) bei der zentralen Zulassung von ATMPs?
Das CAT verfasst zu jedem ATMP einen Gutachten-Entwurf für den Ausschuss von Humanarzneimitteln (CHMP), ist an der Zertifizierung, von ATMPs für kleine und mittlere Unternehmen beteiligt. Zusätzlich verfasst das CAT wissenschaftliche Empfehlungen zu allen Fragen die ATMPs betreffen und gibt Einschätzungen zur Klassifizierung und Evaluation von ATMPs ab.
Welche 5 Besonderheiten sind bei der GMP-konformen Herstellung von ATMPs zu berücksichtigen?
Eine aseptische Produktion ist meist unumgänglich
Geringe Haltbarkeit des ATMP
Geringer Herstellungsumfang
Standardisierung des Herstellungsverfahrens ist schwer umsetzbar, da Zellen und/oder Gewebe verarbeitet werden
Unterschiedliche Qualität des Ausgangsmaterials
Bei der Etablierung eines pharmazeutischen Qualitätssystems spielt der Risiko-basierte Ansatz (RBS) eine große Rolle. Erläutern Sie die Bedeutung des RBS für das ATMP, wer für die Anwendung des RBS verantwortlich ist und welche Vorteile der RBS bietet.
Der RBS erlaubt es dem Hersteller die organisatorischen, technischen und strukturellen Maßnahmen zu entwickeln und deren Umfang festzulegen, um GMP Prinzipien bei der Entwicklung/Herstellung von ATMPs einzuhalten. Dadurch wird die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von ATMPs sichergestellt.
Der Hersteller ist dafür verantwortlich ist, die Kontroll- und Vorbeugungsmaßnahmen zu treffen, die im Hinblick auf die spezifischen Risiken des Produkts und des Herstellungsprozesses erforderlich sind. Diese Risiken und die dazu getroffenen Maßnahmen werden über den PBS formal definiert und dokumentiert.
Was ist bzgl. der Räumlichkeiten bei der GMP-Herstellung von ATMPs zu beachten?
Die Räumlichkeiten müssen für die Herstellung geeignet sein.
Die aseptischen Bearbeitungsschritte müssen in Reinraumklasse A erfolgen, die von Reinraumklasse B umgeben ist.
Die Produktion muss räumlich oder organisatorisch von anderen Bereichen getrennt sein.
Räume der Qualitätskontrolle müssen von der Produktion separiert sein und für die vorgesehenen Prüfungen geeignet sein.
Die Lagerräumlichkeiten sollten in die verschiedenen Bereiche, u.a. in die Bereiche Waren in Quarantäne, freigegebene Waren, zurückgewiesene Waren und gesperrte Waren unterteilt sein.
Es sollte ein Sperrlager vorhanden sein.
Pausen und Toilettenräume müssen separiert sein.
Welche Dokumentation ist zur Freigabe der einzelnen Chargen bei ATMPs in der Entwicklung erforderlich?
Für jede einzelne Charge muss ein Herstellungsauftrag vorliegen.
Es muss eine vollständige Chargen-Dokumentation vorliegen. Die Spezifikationen müssen an den Entwicklungsstand des Produktes angepasst sein, wobei für zugelassene Produkte eine umfassende Spezifikation vorliegen muss.
Die Qualität von Materialien, Ausgangs- und Rohstoffe müssen über 30 Jahre vollständig nachverfolgbar dokumentiert sein.
Erläutern Sie, welche minimalen Anforderungen Zellen erfüllen müssen, die für die Herstellung von Vektoren bei Gentherapieansätzen verwendet werden sollen?
Eindeutige dokumentierte Quelle
Eindeutige dokumentierte Kultivierungsbedingungen, Methodenbeschreibung bei Isolation von Zellen, Prozessbeschreibung zur Generierung von Zellen/Zelllinie
Dokumentiert kontrollierbare Risiken
Angemessene Qualität für den Produktionsprozess
Besondere Anforderungen an Zellbanken (falls verwendet)
Unter welchen Voraussetzungen können nicht unter GMP-Bedingungen hergestellte Zellen, Zellbänke oder Virus-Herstellungen für die Entwicklung von ATMPs eingesetzt werden?
Die Verwendung von Zellen, die außerhalb einer GMP-Umgebung separiert/isoliert und konserviert wurden, ist möglich, wenn die Qualität des Ausgangsmaterialien über eine Risikoanalyse und entsprechende Maßnahmen abgesichert wird.
Nicht unter GMP Bedingungen erstellte, aber bestehende Zellbanken und eingelagerte Virus-Herstellungen sind in der Entwicklung zulässig, wenn fehlende Information durch ausreichende Charakterisierung ersetzt werden kann.
Wodurch kann die Validierung eines Produktionsprozesses für ATMPs erfolgen?
Durch eine Prozessvalidierung der Routineproduktion mittels 3 aufeinanderfolgender Chargen.
Durch Validierung mit Ersatzmaterial, beispielsweise repräsentativen Zellen.
Durch eine Prozessbegleitende Validierung in begründeten Fällen (z.B. bei saisonaler Verfügbarkeit).
Durch eine kontinuierliche alternative Validierung mit Qualitätsmarkern, die kritische Qualitätsattribute des Freigabeprozesses widerspiegelt.
Welche Qualitätskontrolluntersuchungen sind bei der Herstellung von ATMPs für folgende Proben / Bereiche sinnvoll? Ordnen Sie zu (Mehrfachnennungen sind möglich).
Spender
Ausgangsmaterial
Zellbank (MCB, WCB)
Produkt
A) Endotoxintest
B) Serologie
C) Mykoplasmentest
D) Gram-Färbung
E) Virus NAT
F) Funktionstest
G) Sterilitätstest
Spender (B, E)
Ausgangsmaterial (A, G, F)
Zellbank (MCB, WCB) (A, C, G, F, E)
Produkt (A, C, D, F, G)
Erklären Sie was mit dem Begriff Spezifikationen in Bezug auf die Herstellung von ATMPs gemeint ist.
Mit dem Begriff Spezifikationen sind Festlegungen von Anforderungen bzw. Akzeptanzkriterien gemeint, denen das Produkt selbst, aber auch die Ausgangsstoffe und die Zwischenprodukte entsprechen müssen.
Welche Beispiele für Freigabekriterien bei der GMP-komformen Herstellung von ATMPs sind Ihnen bekannt? Nennen Sie vier Kriterien.
Identität
Reinheit
„Funktion oder Potency“
Verunreinigungen
Lebensfähigkeit (nach dem Auftauen)
Zellzahl/Dosis
Prozentsatz der genetisch modifizierten Zellen (bei Ex-vivo-Ansätzen)
Vektor/Plasmid-Kopienzahl pro Zelle
Die Funktionalität von ATMPs kann durch verschiedene Tests nachgewiesen werden. Welche Tests sind dabei geeignet?
Zytotoxizitätstests (CD107 (T-Cells, Vesikel), Zell-Assays)
Zelldifferenzierung (FACS, Zell-Assays / ELISA, PCR)
Suppression (Mixed Lymphocyte Reaction (MLR), MSC-Induced Suppression)
Migration (Scratch Assay, CCR7 (DC + T-Cells)
Welche Fragen und Planungsarbeiten gehören zum Basic Design in der Design-Phase bei der Planung von Produktionsanlagen für ATMPs? Geben Sie mindestens 4 Beispiele an.
Was wird produziert?
Wieviel wird produziert?
Welche Raumgrößen sind für die Prozesse notwendig?
Wie sind Räume und Prozesse bestmöglich aufeinander abzustimmen?
Welche Geräte werden benötigt?
Wie kann man die Raum Kaskade optimieren?
Welche Warenflüsse, Personalflüsse, Produktflüsse, Abfall und Entsorgungsflüsse müssen berücksichtigt werden?
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