06. Arzneiformen

• feste Zubereitungen, die eine Dosis eines Wirkstoffes oder mehrerer Wirkstoffe enthalten

  —> Feste einzeldosierte Arzneiform

• Sie werden durch Pressen eines konstanten Volumens von Substanzteilchen hergestellt

  —> auch Compressi genannt

• Heute meistgebrauchte Arzneiform

• Kristalline oder gepulverte Arzneistoffe werden mit Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst

• wirtschaftliche Herstellung in großen Mengen

• sehr viele Wirkstoffe lassen sich verarbeiten

• hohe Dosiergenauigkeit

• einfache und angenehme Anwendung

• lange haltbar, gut zu verpacken, zu lagern und zu transportieren

• Wirkstoff-Freigabe (drug release) in weiten Bereichen kontrollierbar

  —> instant / fast release ⇔ controlled / sustained release

• nichtüberzogene Tabletten

• Brausetabletten

• Tabletten zur Herstellung einer Lösung

• Tabletten zur Herstellung einer Suspension

• magensaftresistente Tabletten

• Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung (Retardtabetten)

• Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle (s.a. ODTs)

• überzogene Tabletten (lack- oder zuckerbeschichtet)

• oral

  —> zerkaut

  —> unzerkaut geschluckt

  —> vor der Anwendung zunächst in Wasser gelöst oder zerfallen gelassen

  —> zur Freisetzung des Wirkstoffes in der Mundhöhle behalten

• Tabletten zur lokalen Anwendung

  —> dann als Lösung

• Tabletten zur vaginalen Anwendung

• aus einem oder mehreren Wirkstoffen

• mit oder ohne Zusatz von Hilfsstoffen

  —> Füll-, Binde-, Spreng-, Gleit- und Schmiermitteln

  —> Substanzen, die das Verhalten der Tablette im Verdauungstrakt verändern können

  —> zugelassenen Farbmitteln sowie Geschmackskorrigentien

• Fließregulier- / Gleitmittel

  —> Bsp.: Aerosil + Stearinsäure, Mg-stearat

  —> zur besseren Fließfähigkeit und Reduzierung der Gleit- / Haftreibung an Tablettierwerkzeugen

• Füllstoffe

  —> Bsp.: Milchzucker, Cellulose, Mannit, Stärken, Calciumdiphosphat

  —> nehmen z.B. Wasser auf und dienen als Trocknungsmittel

  —> zur Volumenauffüllung / besseren Dispergierbarkeit bei niedrig dosierten Wirkstoffen

  —> inert, physiologisch gut verträglich

• Bindemittel

  —> Bsp.: Stärkekleister, Gelatine, PVP, Cellulosederivate, Zucker

  —> in höheren Dosen auch als sog. Gegensprengmittel, z.B. in Lutschtabletten

• Sprengmittel

  —> Bsp.: Stärke, quervernetztes PVP, Na-Carboxymethylcellulose

  —> beschleunigen Zerfall und dadurch die Wirkstofffreigabe

  —> in Wasser stark quellende Stoffe

• Tabletten, die mit einer/mehreren Schichten von Mischungen verschiedener Substanzen überzogen sind

• die als Überzug dienenden Substanzen werden als Lösung/Suspension unter Bedingungen unter denen sie verdunsten aufgebracht

• ist der Überzug ein sehr dünner Polymerüberzug, spricht man von Filmtabletten

• Überzug: Zuckerlösung → Dragees

• Überzogene Tabletten haben eine glatte, ggf. glänzende und gefärbte Oberfläche

1. Andecken

2. Auftragen

3. Glätten

4. Färben

5. Polieren

• gesteuerte Wirkstofffreigabe, Bestimmung des Freisetzungsortes

• Konzentrationsspitzen im Blut können verhindert werden

• Sicherheit durch Färbung

• bitterer Arzneistoff wird überdeckt

• Compliance (ansprechende Form, besser schluckbar)

• Schleimhaut der Speiseröhre soll nicht gereizt werden (wenn Tablette steckenbleibt)

• Schutz vor Licht, Luft und Feuchtigkeit

• Erhöhung der mechanischen Stabilität (geringer Abrieb)

• Schutz des Arzneistoffes vor Magensäften (HCl)

• Schutz des Magens vor dem Arzneistoff

• im Magensaft beständig und setzen WS erst im Darm frei

• sind mit magensaftresistenten Schichten überzogen

  —> entsprechen der Definition von überzogenen Tabletten

• Tablette muss den Magen intakt verlassen, Überzug darf sich nicht verändern (Prüfung 2h in 0,1 molarer HCl; es darf keine Reaktion stattfinden)

  —> Bewegung des Magens muss auch beachtet werden, je nach Spezies

• wegen der unterschiedlichen pH-Werte (Magen 1,2; Duodenum 6,8) wird der Überzug mit saurer Gruppe versehen keine Dissoziation im Magen

• Arzneistoff kann in Säure zersetzt werden (säurelabil) würde inaktiv (z.B. manche Penicilline)

• Magen hat nur kleine Resorptionsfläche

  —> bzw. wenige resorbierende Zellen, wodurch die Aufnahme schlechter ist als im Darm

• Tablette kann sich im Magen an einer Stelle festsetzen → Reizung durch hohe Konzentration

• Schutz des Magens vor AS und Schutz des AS vor Magensäure

• ein Teil (= Initialdosis) wird schon im Magen freigesetzt bestimmter Blutspiegelwert

• Erhaltungsdosis Blutspiegelwert soll konstant gehalten werden

• retardieren über chemischen Weg oder galenisch

  —> haben dann mehrere Schichten, die nacheinander abgebaut werden

• Abgabe des Wirkstoffes über maximal 7 Stunden möglich

• Manteltabletten

• Compliance ↑

• Möglichkeit mehrere Dosen in einer Arzneiform zu verabreichen

  → man muss verhindern, dass der Wirkstoff auf einmal in Lösung geht

• nichtüberzogene Tabletten

• enthalten normalerweise sauer reagierenden Substanzen und (Hydrogen-) Carbonate, die in Gegenwart von Wasser schnell unter CO2 Freisetzung reagieren

  —> beinhalten meist Dihydrogenphosphat, welches als H+ Donator agiert

• Werden vor der Anwendung in Wasser gelöst oder zerfallen gelassen

• Bsp.: ACC, ASS, Multivitaminpräparate

• CO3^2- + 2H+ → „H2CO3“ → CO2↑ + H2O

• beliebte Arzneiform

• schwer herstellbar

  —> geringe Luftfeuchtigkeit, sonst Hängenbleiben an Stempelfläche (sehr feuchtigkeitsempfindlich)

• rascher Wirkungseintritt

  —> viel Wirkstoff geht schon im Glas in Lösung

• Man nimmt die Lösung zu sich

  —> schnellere Resorption

  —> Zum Lösen im Magen ist oft zu wenig Wasser vorhanden!

• Wirkstoffe der Brausetablette kommen schneller ins Duodenum (besonders schnell auf nüchternen Magen, schneller Wirkungseintritt und schnelle Resorption)

• Nichtüberzogene Tabletten, die so hergestellt werden, dass eine langsame Freisetzung und lokale Wirkung des/der WS oder eine Freisetzung und Absorption des/der WS in einem bestimmten Teil der Mundhöhle stattfindet

• WS wird teilweise geschluckt

  —> Resorption im Magen-Darm-Trakt

• Sublingualtabletten

  —> Resorption durch Mundschleimhaut = First-pass-Effekt wird umgangen

• Buccaltabletten (bei AS-Abbau im Magen-Darm-Trakt

  (Herzinfarktmittel))

• gepresste Lutschtabletten

• Kautabletten

• „Auf der Zunge zergehende“ Tabletten - ODTs

• der Arzneistoff wird direkt durch die Leber umgesetzt, wenn er im Dünndarm aufgenommen wird

• bei empfindlichen Stoffen können deshalb Sublingualtabletten oder Zäpfchen sinnvoll sein

• eins der stärksten Schmerzmittel

• hat aber einen Gewöhnungseffekt

  —> zudem kurze Halbwertszeit

• wird manchmal beim Herzinfakt gegeben

• Kapseln sind einzeldosierte feste Arzneizubereitungen von unterschiedlicher Form und Größe mit einer harten oder weichen Hülle

• In der Regel werden Kapseln oral eingenommen

• Sehr beliebte Arzneiform

1. Hart(gelatine)kapseln (= Hartgelatinesteckkapseln)

2. Weich(gelatine)kapseln

3. Magensaftresistente Kapseln

4. Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung

• Gelatine = natürliches Polymer (Makromolekül)

  —> Mw ca. 30-200 kDa

  —> Gewinnung durch hydrolytischen Abbau aus Kollagen

• Kollagen= Skleroprotein, typisch für Bindegewebe

  —> Rohstoffe: Häute, Knochen, Schwarten

  —> wird hydrolytisch abgebaut

• mit einem Klemmbrett mit verstellbaren Abständen

• leichte Identifizierbarkeit durch Farbe und Bedruckung

• geschmacks- und geruchsneutral (Lebertran)

• Abfüllung von Pulvern, Flüssigkeiten, Granulaten und Tabletten ist möglich

• ideal für Retardarzneiformen mit Initialdosis, oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten

• gut dosierbar

• Wirkstoff (Pulver, Granulat oder Flüssigkeit) in Gelatinekapsel

  —> Freisetzung wird durch Kapselhülle (meist Gelatine) bestimmt:

  Gelatine quillt in Wasser, AS wird im Magen sehr schnell freigesetzt

• Gesteuerte Freigabe durch unterschiedliche Inhaltsgestaltung möglich

  —> Gute Dosierungsgenauigkeit auch bei flüssigen und halbflüssigen AS

• Hülle schützt Inhalt vor Licht, Luft und Feuchtigkeit

  —> Gute Haltbarkeit und Lagerfähigkeit

  —> Gute Resorption: AS meist feinverteilt (bei Pulverinhalt)

• Schonende und rationelle Verarbeitung von empfindlichen und technisch problematischen AS möglich (besonders bei Weichkapseln)

• Ansprechende Form

• Farbgebung: Assoziationen tragen zur AM-Sicherheit bei

  —> Rot/gelb: Vitaminpräparate

  —> Grün/braun: Abführmittel

  —> Blau: Schlafmittel

• Identifizierungsmöglichkeit (-bedruckbar)

• Geschmacks- und Geruchsneutralität, problemlose Einnahme

• Gute Verträglichkeit

  —> Kollagen ist nicht langkettig genug um allergene Reaktionen auszulösen

• feste Arzneiform, bei der der gleichmäßig verteilte Wirkstoff aus einem

  porösen Gerüstkörper (zusammenhängende Matrix) oder durch Poren

  (heterogene porenhaltige Matrix) oder durch das Matrixmaterial (homogene

  porenfreie Matrix) eluiert werden kann

• Depottablette

• Herstellung:

  —> direktes Verpresssen wasserlöslicher Wirkstoffe

  —> Spritzgießen

  —> an der Oberfläche lokalisierter Wirkstoff wird rasch freigesetzt, der in Matrix fixierte Wirkstoff wird nach und nach Freigesetzt

  —> Matrix besteht aus unverdaubarem Material wie PVC, das wieder ausgeschieden wird

• Sirup

  —> Lösung mit viel Zucker

• Tropfen

  —> wässrig, ölig oder alkoholisch, stark wirksam

• Mixturen

  —> wässrig, meist gesüßt, aromatisiert

• Elixier

  —> stark gesüßt, meist aromatisiert, alkohol. Lösung

• Trinkturen

  —> allkoholische Auszüge aus Drogen, die im Verhältnis 1:5-10 (Droge:Ethanol)

• Extrakte

  —> konzentrierte akloholische Pflanzenauszüge

• in Tropfen

• Esslöffel = 15 ml

• Dessertlöffel = 10 ml

• Teelöffel = 5 ml

• Oral einzunehmende Lösungen haben einen raschen Wirkungseintritt

  —> Wirkstoffe befinden sich schon in Lösung

  —> Man nimmt die Lösung zu sich

  —> schnellere Resorption

• Bem.: Zum Lösen im Magen ist oft zu wenig Flüssigkeit vorhanden

• Oral einzunehmende Lösungen sind meist anfällig gegen Licht/Luftsauerstoff

• Gefahr des Befalls mit Pilzen und Bakterien, besonders bei zuckerhaltigen Lösungen!

• Verfalldatum ↔ Verwendbarkeit nach Anbruch!!!

• Halbfeste Arzneiformen, Suppositorien

  —> einzeldosierte Arzneiformen

• enthalten einen oder mehrere Wirkstoffe

• Form, Größe und Konsistenz der rektalen Verabreichung angepasst

• Wirkstoff in Grundlage gelöst oder dispergiert

• Herstellung durch Pressen oder Gießen

• Lokaltherapie

  —> aber: Resorption verzögert

  —> Blutspiegelmaxima ist niedriger

• teilweise Umgehung des First-pass Effektes

  —> bessere akute, gastrointestinale Verträglichkeit

  —> Unabhängig von Erbrechen

• bestimmter Arzneistoffe z.B. Antirheumatika

• Pädiatrie „verbesserte Compliance“

  —> kein schlechter Geschmack o.Ä.

• Zustand des Patienten (Bewusstlosigkeit oder Bewussseinstrübung)

• typische Indikationsgruppen: Hämorrhoidalbeschwerden, Analgetika/ Antirheumatika, Spasmolytika

• unästhetische Applikation

• verzögerte Wirkung bei systemischer Therapie

• individuelle Schwankungen der Wirkstoffresorption

• Defäkationsreiz möglich → Darmentleerung

1. Zerkleinern fester Bestandteile

2. Sieben

3. Schmelzen der Grundmasse

4. Lösen der Wirkstoffe und Hilfsstoffe

5. Ausgießen der geschmolzenen Massen

6. Abkühlung und festigung zum Endprodukt

• Einlauf

• Klistier, Klysma (griech. `Spüler`, `Reinigung`)

• Anwendung gegen Verstopfung und zur Darmreinigung

• lokal, topisch und oberflächlich angewandt

  —> Cremes, Salben, Paste, Gel

• gute Resorbtion von lipophien Substanzen über die Haut

• potentiell allergene AZ sollten nicht lokal angewandt werden

• Aerosole werden durch Versprühen von Flüssigkeiten (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) oder zerstäuben von Feststoffen erzeugt

  —> Pulverinhalatoren

  —> Druckgasaerosole

  —> Pumpzerstäuber

• Erzeugung des Sprühdrucks:

  • Pulverzerstäuber:

    → Atemzug des Patienten

  • Druckgasaerosole:

    →Treibgase

  • Pumpzerstäuber:

    → Zerstäubungsdruck durch Pumpen

• Flüssigkeitsfilm auf Lungenoberfläche:

  —> Alveolarraum: 80-90 m2

  —> Bronchialraum: 20 m2

  —> Schleimfilm: 10-15 µm dick (in den Alveolen < 0,5 µm)

  —> Schleimabgabe: 1,5 – 2 l pro Tag

• Große oberfläche zur schnellen AUfnahme von Arzneimitteln

• aber: Lungenflüssigkeitsvolumen = Oberfläche x Schichtdicke = 1 Liter

• AZ muss sehr Hoch Konzentriert werden, weil es stark verdünnt wird

  —> schwierig zu dosieren

• bei Verwendung von Dosieraerosolen (Druckgasaerosolen) unbedingt nach dem Einatmen für ca. 5 – 10 sec. die Luft anhalten!

• Corticoidhaltige Aerosole

  —> Gefahr: Mundsoor –Anwendung vor den Mahlzeiten

• Bei oral anzuwendenden Sprays einige Zeit nach der Anwendung nichts trinken!

• Beachtung der Anwendungsdauer bei Nasensprays

• Anfang des Jahres 2007 erhielt man es endlich unter dem Handelsnamen Exubera®

• hoher Preis (5x so teuer wie die herkömmliche Insulinspritze)

• massive Probleme bei der Dosierung

• Regelmäßiges Überprüfen der Lungenfunktion

• Oktober 2007 Produktionsstopp

  —> Entwicklungs- und Vermarktungskosten von fast 3 Milliarden US-$ ↔ 12 Millionen US-$ Einnahmen

• Problem: In der Lunge lösen sich die Mikropartikel bei einemneutralen bis basischen pH-Wert auf und setzen das Insulin in den Blutkreislauf frei

  —> in der Lunge herscht ein leicht saurer pH-Wert

• Streichfähige halbfeste Zubereitungen, zur Anwendung auf der Haut oder Schleimhäuten

• Wirkstoffhaltige und – freie halbfeste Zubereitungen

1. Salben: auf Fettgrundlage

2. Cremes: weich auf Wassergrundlage

3. Gele: meist wässrig

4. Pasten: Salben mit hohem Anteil pulverförmiger, unlöslicher Stoffe

   —> zähe Konsistenz, austrocknend, nimmt flüssigkeit auf

5. Augensalben: weich, reizlos, keimfrei, nur für einen Patienten verwenden, nach dem Öffnen nur begrenzt haltbar

• Lösungssalben

  —> Wirkstoff ist in der Salbengrundlage gelöst

  —> geringe bedeutung

• Suspensionssalben

  —> Arzneistoffe in fester Form in der Salbengrundlage

• Emulsionssalben

  —> wässrige WIrkstofflösung mit Emulgator

• Beispiel für Salbengrundlagen:

  1. Vaselin

     —> wasserdurchlässig

     —> wärmestauend

     —> nimmt kein wasser auf, nicht abwaschbar

     —> geeignet für Decksalben

  2. Lanolin

     —> Wollwachs + Parafin + Wasser

     —> gut spreitend

     —> nicht abwaschbar

• Augen-, Nasen- und Ohrentropfen

• lokale Anwendung gewünscht

• Verträglichkeit und Reizlosigkeit

  —> im Auge besonders wichtig, sonst Tränenfluss und Ausspülen des Stoffes

• Keimfreiheit

  —> vermeidung von Entzündungen und Infektionen

• Stabilität

1. Augentropfen

   a. wässrig

   —> isotonisch, eingestellter pH Wert

   —> bestimmte Viskosität

   —> Konservierung

   b. ölig

   —> meist Alkaloide

   —> klebt weniger an den Lidrändern als eine Augensalbe

   —> ist durchsichtig und behindert das sehen weniger

2. Augensalbe

   —> reizlos

   —> geschmeidig

   —> keimfrei

   —> spreitbar

! vor allem Augentropfen müssen vor dem abfüllen noch einmal steril filtriert werden mit einem Filteraufsatz für die Spritze

• Qualitätsprüfung von Membranen

• Bedeutung bei der Sterilfiltration

• Verwendung von Membranfiltern (Oberflächenfiltern)

• Poren: ≤ 0,22 μm

• Celluloseester wie Celluloseacetat oder Cellulosenitrat, Kunststoffe und Alginate

  —> Kunststoffe können sein: Polyvinylchlorid, Polysulfon, Polytetrafluorethylen, Polypropylen, Polyamid

  —> Bsp.: Sartorius Sartopore®-Filterprogramm - solche Filter sind auch zur sicheren Abtrennung von Mykoplasmen geeignet

• Für kleine Volumina werden Scheibenfilter mit einem Durchmesser von etwa 5 mm bis 50 mm verwendet.

  —> Diese Filter werden z. B. auch in der Apothekenrezeptur für Augentropfen als Spritzenvorsatzfilter benutzt

• pulverförmige Azneimittel aus einem oder mehreren Azneistoffen mit oder ohne Hilfsstoffen

• Anwendung auf Haut oder Schleimhäuten

• Effekt: kühlen, trocknen, adsorbieren, lokale Wirkung von AZS

• auf grundlage von Stärke, Talkum, Magnesiumcarbonat oder Zinkoxid

• zur parenteralen Anwendung

• Anforderungen:

  —> steril

  —> isotonisch

  —> physiologischer pH-Wert

  —> pyrogenfrei

  —> partikelfrei

• schnellster Wirkungseintritt

• genaue Kontrolle der Dosis

• schnelle Verdünnung brennender Lösungen

• größeres Flüssigkeitsvolumen applizierbar

• optimaler Blutspiegell ohne toxische Maximalwerte

• Nachteil: rascher Blutspiegelanstieg führt zu schnellem Abfall

  —> Dauerinfusion

! Achtung: Thrombosen ducrh zu hoch Konzentrierte Lsg. und Hämolyse durch hypotone Lösungen

• wird in geringen Mengen im Delta Muskeln angewendet

• bei größeren Mengen in den Gluteus gespritzt

• lokal irritierende Lösungen können auf diesen Weg besser vertragen werden

• Resprbtion ist etwas schneller als Subkutan

  —> subkuten ist bei irritiernenden Lösungen Schmerzhafter

• Nachteil: im Schockzustand nicht anwendbar, da die periphere Durchblutung herabgesetzt wird

• geringe Mengen werden in die Epidermis gespritzt

• Anwendung: Testung von Antigenen für Hautallergietests

• Lokalanästhetika um die Injektionsstekke für tiefere Injektionen unempfindlic zu machen

• wenn in einem Körperteil, das durch diese Arterie versorgt wird besinders hohe Konzentrationen benötigt werden

• wird in den Liquorraum gespritzt

• Röntgenkontrastmittel

• Anästhetika

• Antibiotika

  —-> z.B. bei Meningitis

• Nachteil: bei Überdosis Krämpfe, Nystagmus, Halluzinationen

  —> nicht über 1 min injizieren

• sofortige Wirkung bei z.B. Asthma, Schock oder Herzblockade

• für AZ die im intestinaltrakt zerstört werden oder nicht Resorbiert werdem

  —> z.B. Insuline oder andere Hormone

• bei Teblettenverweigerung

• bei Blutverlust können die Gefäße schnell wieder aufgefüllt werden

• bei parenteraler Ernährung

• Lokalanästhesie

• Depotwirkung

• Transdermal therapeutisches System

• z.B. Transdermale Pflaster wie Nikotin oder Morphiumpflaster

• gehört zu den festen AZM Formen