07. Pharmakokinetik-Adsorbtion

1. L-Liberation = Freisetzung

2. A-Absorption = Aufnahme

3. D-Distribution = Verteilung

4. M-Metabolism = Verstoffwechslung

5. E-Excretion = Ausscheidung

• Aufnahme von der Körperoberfläche in die Blutbahn oder in das Lymphgefäß-System

  —> Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals

  —> örtlich begrenzten Stellen im Körperinnern

• Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt

  —> systemische Wirkung

• Oberflächenmembran der Zellen

  —> Doppellipidschicht mit eingelagerten Proteinen

  —> Poren durch transmembranproteine

• Wichtige Grundlage für das pharmakokinetische Verständnis

  —> in welchem Ausmaß erreicht der WS den systemischen Kreislauf

1. Passive Diffusion (Lipiddiffusion)

2. Carriervermittelte passive Diffusion (Ionenpaarresorption)

3. Aktiver Transport

4. Zytotische Mechanismen (Pinozytose, Phagozytose)

   —> Endozytose

• Substanzmenge, die pro Zeiteinheit durch eine bestimmte Fläche strömt, ist proportional zu:

  —> Konzentrationsdifferenz auf beiden Seiten (Nernst´scher Verteilungssatz)

  —> dem Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizienten

  —> der Zeitdauer

  —> der Fläche

  => es entsteht ein Verteilungsgleichgewicht

• umgekehrt proportional zur Membrandicke (Fick´sche-Diffusionsgesetze)

  —> 2 Gesetzte, die Diffusionsgleichungen beschreiben

• GIT-Membran wirkt als Lipidbarriere

• Die nichtionisierte Form basischer und saurer Arzneistoffe wird bevorzugt resorbiert

• Die absorbierte Menge eines Arzneistoffs in einem Zeitintervall hängen vom Lipid/Wasser- Verteilungskoeffizienten ab, d.h. je lipidlöslicher ein Arzneistoff ist, desto leichter wird er resorbiert

  —> lipophile Substanzen können frei diffundieren

  —> hydrophile Substanzen müssen transportiert werden

• erleichterte Diffusion

  —> Passiver Prozess

• Treibende Kraft ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra- und Intrazellularraum

• Durch Bindung an spezielle Proteine (Carrier) kommt es zum Transport durch die Membran

  —> z.B. bindung von Fettsäuren an CoA wordurch aus den polaren Fettsäuren das unpolare Acyl-CoA wird, welches frei durch die Membran diffundieren kann

• Hohe Strukturspezifität (z. B. Zuckermoleküle, Aminosäuren, Nukleotide)

• Sättigung des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen

  —> je mehr Stoff eingesetzt wird, desto schneller wird ein Gleihgewicht erreicht und desto mehr Stoff diffundiert wieder zurück

• Substratanaloga (→ kompetitive Inhibitoren)

• Stoffwechselgifte (→ nicht kompetitive Inhibitoren)

• bei Carriervermittelter Diffusion ist früh eine sättigung erreicht, weshalb für die meisten Arzneimittel auf eine freie Diffusion gezielt wird

1. Gastrointestinaltrakt

2. Niere: Renaler Tubulus

3. Galle: Biliärer Trakt

   —> die Leber macht Stoffe polar durch Oxidation um sie dann über die Galle Auszusondern

   —> dort gibt es Trasnsportsysteme für die polaren Stoffe

   —> können dann im Dünndarm ich mehr aufgenomen werden und werden ausgeschieden

4. Blut-Hirn-Schranke

   —> nur unpolare Stoffe können passieren

• Transport entgegen dem Konzentrationsgefälle (Bergauftransport)

• Energieverbrauchend

• Hemmbar durch Stoffwechselgifte

• Natruim Kalium ATPase

  —> transportiert K+ und Na+ gegen ihr Konzentrationsgefälle

  —> 3 Na+ aus der Zelle, 2 K+ rein unter verbrauch von einem ATP

• spielt eine sehr große Rolle für den Rücktransport in der Niere und auch im Darm

• Symport(= Kotransport) von Substanz und Natriumionen

  —> Transport von beide Stoffen in die selbe Richtung

  —> Bergabtransport von Natriumionen, Bergauftransportder Substanz

  —> Energiebereitstellung durch Spaltung von ATP

• Substanztransport in beiden Richtungen möglich

  —> z.B. Aminosäuren, Zucker (Transporter: SGLT-2 –Inhibitoren: Gliflozine), wasserlösliche Vitamine

• läuft über einen Na+/I+ Symporter

• Iod wird zur Produktion der Schilddrüsenhormone benötigt

• Substanzaufnahme durch einschließen in ein Vesikel

  —> Pinocytose, Phagozytose

• wird über Clathrin vermittelt

• Substanz oder AZM bindet an die entsprechenden Rezeptoren und wird dan Clathrinvermittelt in die Zelle aufgenommen

• Insulin wird zur oralen Aufnahme in Vesikel verpackt um es vor Verdauung zu schützen

• Das Vesikel hat außen Proteine in der Membran, die an Clathrin vermittelte Rezeptoren zur Endozytose binden können

• Insulin wird durch Endozytose aufgenommen

• Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote sind abhängig von

  —> Größe des AZM

  —> Größe der resorbierenden Fläche

  —> pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale

  —> Integrität der Membranen, Art der epithelialen Membranen

  —> Durchblutung des resorbierenden Organs

  —> Anwesenheit von Galle und Schleim

• Bei organischen Arzneistoffen ist die Resorptionsquote vom Verteilungskoeffizienten abhängig

• Der Verteilungskoeffizient gibt an, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt

• Enthropie

• Saure und basische organische Arzneistoffe werden bevorzugt in der nichtionisierten Form aufgenommen, da sie so weniger hydrophil sind

Beispiel:

• Ambroxol kann in geladener Form in der Lunge garnicht aufgenommen werden

• Dissoziationsgrad hängt vom pKa-Wert des Arzneistoffs und dem pH-Wert des jeweiligen Milieus ab:

  —> Schwache Säuren werden besser im sauren bis neutralen Milieu resorbiert

  —> Schwache Basen besser bei pH-Werten > 7 resorbiert

  —> gibt natürlich auch einige Ausnahmen, da die Resorbtion auch von anderen Faktoren beeinflusst wird

• Salicylsäure hat eine störende OH Gruppe die eine Ladung zur Folge hat und kann das Zielenzym nur kometitiv hemmen.

• Acetylsalicylsäure hat durch die Veresterung die OH Gruppe verloren und kann durch übertragung der Acetyl-Gruppe auf das Zielenzym eine irreversible Hemmung auslösen

• Der pKa entspricht dem pH-Wert, bei dem die Konzentrationen der ionisierten und nichtionisierten Formen gleich sind

• pH-Wert des Resorptionsorts<pKa des Arzneistoffs

  —> überwiegt die nichtionisierte Form einer schwachen Säure

  —> überwiegt die ionisierte Form einer schwachen Base

• Beispiel pH > pKa:

  —> Plasma (pH 7,4) für eine schwache Säure (z. B. mit einem pKa von 4,4) ein Verhältnis vonnichtionisierter zu ionisierter Form von 1:1000 vor

• das Vorliegen der ionisierten und nicht ionisierten Form des AZM bei bestimmten physiologischen pH-Werten

• Applikation = (nur) Anwendung des Arzneimittels am Körper

• Lokale Applikation = der WS soll an der Stelle wirken, an der er appliziert wird, mit dem Ziel nicht in den Blutkreislauf zu gelangen

  —> keine Resorption erwünscht!!!

• Systemische Applikation = Resorption des WS, anschließende Verteilung im Organismus

• Steuerung über die Wahl der Applikationsart bzw. –ort

• Lipophile Arzneistoffe werden vor allem absorbiert

• Einwirkung von Verdauungssäften entfällt

• First-pass-Effekt entfällt

• Aber: Nur geeignet für leicht resorbierbare Arzneistoffe ohne schlechten Geschmack!

• Findet im Wesentlichen im oberen Dünndarm statt, der eine besonders große resorbierende Oberfläche aufweist.

• Beachte: First-pass-Effekt

• Umwandlung eines Arzneistoffes während der ersten Leber-Passage (engl. firstpass)

• Durch die dabei stattfindende Metabolisierung kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen

• Manche Wirkstoffe erhalten erst durch die Leberpassage ihre Wirksamkeit (Prodrug), andere werden zu einem gewissen Grad dadurch inaktiviert

• Von Relevanz: perorale Arzneiformen

• AZM wird in der Leber durch polare Gruppen polarisiert und kann dan im Dünndarm nicht mehr resorbiert werden

  —> Stoff geht so zu sagen verloren

• In der Niere kann nurch durch aktive Transporter resorbier werden

• größtenteils wird die primäre Leberpassage (First-pass- Effekt) umgangen, da die in den unteren 2 Dritteln des Rektums resorbierten Anteile in die untere Hohlvene gelangen

• Niedrigere Resorptionsquote

• Höhere intra-und interindividuelle Schwankungen

• Meist topische Anwendung schleimhautabschwellender Arzneistoffe

• Resorption möglich

• Vorsicht bei empfindlichen Patienten wie Säuglingen, Hypertonikern

  —> evtl. Nasenbluten

• Insbesondere gasförmige Arzneistoffe

• Aerosole: optimale Resorptionsbedingungen bei einer Partikelgröße von ca. 1-2 μm

• Vorwiegend zur lokalen Therapie des Asthma bronchiale

• Inhalierbares Insulin (Afrezza®) – systemische Wirkung!

• Resorption wesentlich geringer als durch Schleimhaut

• Vorwiegend lipidlösliche Stoffe, die noch eine gewisse Wasserlöslichkeit aufweisen

• Verbesserung der Resorption durch Wärmeeinwirkung und hyperämisierende Reize, Okklusion

• Bei Zufuhr eines Arzneistoffes in die Haut, das subkutane Bindegewebe oder in den Muskel hängt die Resorptionsgeschwindigkeit in hohem Maße von der Durchblutung des Gewebes ab

• Je nach Art der gewünschten Wirkung, des gewünschten Wirkungseintritts kann versucht werden die Resorption

  —> zu steigern,

  —> zu verringern,

  —> zu beschleunigen

  —> zu verzögern

• Bei Tabletten oder Dragees: modifizierte Überzüge

• Ausmaß und Geschwindigkeit, mit der ein Arzneistoff aus einer Arzneiform freigesetzt, resorbiert und letztendlich am Wirkort verfügbar wird

• Bioverfügbarkeit bei intravenöser Applikation = 100%

• abhängig von der Durchblutung des Zielgewebes

  —> heißt nicht das auch 100% am Wirkort ankommt

• Mangelnde Bioverfügbarkeit durch gesenkte Resorbtion (Zerfall des AZM, Lösung des AZM oder ungeeignete Hilfstoffe) oder First-pass-Effekt