06. Menstruationszyklus

1. Hypothalamus

   —> Gonatdotropin-releasing hormone GnRH

2. Hypophyse

   —> Follicle stimmulating hormone (FSH)

   —> Luteizinsing hormone (LH)

3. Ovar

   —> Steroidhormone (Androgene, Gestagene, Estrogene)

   —> Peptidhormone (Inhibin, Follistatin, Activin)

4. Wachstumsfaktoren (EGF; IGF) und weitere autokrine + parakrine Faktoren

• 1.-7. Tag Menses:

  —> Abstoßung der Uterusschleimhaut und Monatsblutung

• 7.-14.Tag Proliferative Phase (Follikelphase):

  —> Heranreifen eines Follikels

  —> Neuaufbau des Endometriums

• 14.-15.Tag Eisprung (Ovulation):

  —> Eisprungauslösung durch einen hohen LH-Puls

• 15.-21. Tag sekretorische Phase (Lutealphase):

  —> Entwicklung des Gelbkörpers (Corpus luteum und Progesteronsynthese)

• Beendigung des Zyklus:

  —> Atropie des Gelbkörpers

  —> Einstellung der Estrogen- und Progesteronproduktion

• pulsartige Freisetzung von GnRH

  —> alle 70 – 90 min im Hypothalamus

  —> bei kontinuierlich hohen oder fehlenden GnRH-Spiegeln werden FSH und LH nicht freigesetzt

• pulsartige Freisetzung von LH + FSH aus der Hypophyse

  —> GnRH-Rezeptor stimuliert über Ca2+ + PKC die Expression von LH und FSH

• Leptin stimuliert KISS 1 Neuronen

• KISS Neuronen im Hypothalamuss setzen KISS Peptide frei, die dann wiederum zur pulsartigen Freisetzung von GnRH im Hypothalamus führen

• In der Hypophyse wird daraufhin FSH und LH gebildet

• in den Gonaden bewirken FSH und LH die Produktion vin Testosteron und Östrogen, die dann wiederum inhibierend auf die KISS Neuronen wirken

• zudem spielt das Verhältnis von Progesteron und Östrogen eine große Rolle auf die Ausschüttung von GnRH

• Über den Phospholipase C/ PIP3 Signalweg ausgelöst durch den KISS 1 Rezeptor bei Bindung eines Kisspeptids

• durch die Bindung des KISS Peptids an den Rezeptor kommt es zu…

  … steigender Ca2+ Konzentration (begünstigt die GnRH Freisetzung)

  … Export von K+ Ionen

  … Expression von GnRH Genen und Freisetzung von GnRH

  … Expression von Ca2+ Kanälen

  …. Aktivierung der PKC

• Entwicklung von Granulosazellen in Primordialfollikeln

• FSH sorgt für die Reifung sekundärer Follikel

  —> FSH induziert die Aromatasebildung in Granulosazellen

• LH induziert die Testosteronbildung (Androgensynthese) in Thekazellen

• Testosteron wird von Granulosazellen in Estradiol umgewandelt

• Der größte Follikel produziert nach einigen Tagen soviel Estrogen, dass die FSH-Freisetzung durch Feedback-Hemmung blockiert wird

• Ausschließlich dieser Follikel wächst heran, weil er nicht mehr auf FSH angewiesen ist um weiter zu wachsen

• Endometrium (Gebärmutterschleimhaut): Entwicklung der Uterusschleimhaut

  —> Zunahme der Estrogenrezeptoren im Endometrium

  —> Estrogen induziert die Bildung von Wachstumsfaktoren in der Schleimhaut

  —> Regeneration der Uterusschleimhaut auf ca. 5 mm

• LH-Freisetzung und Estrogen:

  —> Erhöhung der GnRH-Pulsfrequenz favorisiert LH-Freisetzung

  —> Granulosazellen beginnen Progesteron zu produzieren

  —> Progesteron fördert die LH-Freisetzung

  —> Steigerung der Estrogenmenge durch das Follikelwachstum bis

  zum Erreichen der kritischen Konzentration

• Ovulation:

  —> Vermehrte Ausschüttung von GnRH und Erhöhung der GnRH-

  Rezeptoren in der Hypophyse durch Estrogen

  —> Positiver feedback-loop induziert die sprunghafte Freisetzung

  von FSH und den LH und leitet den Eisprung ein (LH Peak)

• wärend der frühe Pholikulären Phase wird Östrogen produziert, welches in geringen Konzentrationen die Produktion von LH und FSH hemmt

• die Konzentration des Östrogens nimmt zu und erreicht in der späten folikulären Phase die kritische Konzentration und stimmuliert dann die GnRH freisetzung

• zusammen mit einer leichten zunahme der Progesteronkonzentration kommt es zur Stimmulierung der LH Synthese und dem für den Eisprung nötigen LH Peak

1. Frühe Phase:

   —> geringe Östrogenkonzentration

   —> Activin stimuliert die Wirkung von FSH in den Granulosazellen und inhibiert die LH wirkung in den Theca Zellen

   —> inhibin verstärkt die LH Wirkung

2. Späte Phase:

   —> steigende Östrogenkonzentration stimmuliert Inhibinkonzentration

   —> Einbau von LH Rezeptoren wird erhöht und die wirkung von Activin reduziert (durch F<ollistatin inhibiert)

   —> Inhibin hat eine negatve Rückkopplung auf die FSH Freisetzung

   —> hierdurch entsteht eine erhöhte Progesteronproduktuin die für den Eisprung nötig ist

3. Ovulation:

   —> Estrogen- und Progesteron- abhängiger starker LH-Anstieg

• Apoptose, Migration und proteolytischer Verdau der ECM

• lysosomale Enzyme und Plasmin lösen die EZM auf und bewirken eine Freisetzung der Oozyte in den Eileiter

• Prostaglandine bewirken die Kontraktion der Muskelzellen des Ovars, welches zu weiterem Aufreißen des Gewebes führt

• der Eisprung kann auch von außen induziert werden

• Gelbkörperentwicklung

• Luteinisierung unter Einfluß von LH:

  —> Zunehmende Anzahl an LH-Rezeptoren auf den Granulosazellen bei abnehmender Anzahl an FSH-Rezeptoren

• Umwandlung der Granulosazellen in Granulosaluteinzellen

  —> Progesteronproduktion

• Umwandlung von Thekazellen in Thekaluteinzellen:

  —> Estrogen und Inhibinproduktion

• Feedbackregulation reduziert die Ausschüttung von FSH und LH

• Atropie des Gelbkörpers (Luteolyse)

• Stopp der Hormonproduktion des Gelbkörpers senkt die Estrogen- und Progesteronkonzentrationen

• es könne dann wieder FSH und LH produziert werden

• Luteolyse wird bei vielen Tieren durch die Prostaglandinsynthese im Uterus ausgelöst

• Luteolyse bei Primaten ist unabhängig von der Prostaglandinproduktion im Uterus

  —> stoppt die Progesteronsynthese über die PLC

• Der Gelbkörper (Corpus luteum) besteht im humanen weiblichen Zyklus 12-14 Tage:

  —> Beim Eintritt einer Schwangerschaft wird der Gelbkörper durch humanes Choriongonadotropin aufrechterhalten (bindet an den LH Rezeptor, hält den Progesteronspiegel)

  —> Ohne Schwangerschaft tritt die Luteolyse ein

  —> Die Beteiligung von intra-ovarialen Oxytocin-Rezeptoren und der Prostaglandin (PGF2α)-Produktion im Ovar wird angenommen (bewirkt das Absterben der Progesteron produzierenden Zellen)

• sekretorische Uterusschleimhaut kann ohne Estrogen und Progesteron nicht aufrechterhalten werden und wird abgestoßen.

• Die uterine Prostaglandin-Ausschüttung führt zur Vasokonstriktion der Blutgefäße, d.h. zur hormonell bedingten Verengung der uterinen Gefäße

• durch die Vasokonstriktion wird die Gebärmutterschleimhaut nicht mehr gut durchblutet und wird abgestoßen

Durch fehlende Feedback-Inhibition durch Estrogen und Progesteron.

1. Phase: Adhäsion und Apposition

   —> 6-7 Tage nach Befruchtung

   —> erste Anlagerung der Blastozyste an die Uterusschleimhaut

2. Phase: Invasion

   —> Eindringen der Syncytiotrophoblasten in das Uterusepithel

   —> Dezidualreaktion

3. Phase: Gastrulation

   —> Ca. 14 Tage nach Befruchtung

   —> Bildung der 3 Keimblätter (Mesoderm, Ektoderm, Endoderm)

   —> Plazentabildung

• Östrogen und Progesteronproduktion steigt bis zur Geburt weiter an

• Glycoproteohormon

• gehört zu den Gonadotropinen

• besteht aus 2 Untereinheiten:

  —> α – hCG (92 AS)

  —> β – hCG (145 AS)

• Die α – Untereinheit (auch α – GSU) kommt auch in TSH, FSH und LH vor

• bindet an den LH-Rezeptor im Gelbkörper und verhindert die Degeneration durch sinkende LH-Konzentrationen

• LH/ hCG:

  —> 100 % AS-Sequenzhomologie der α-Untereinheit, 81 % AS -Sequenzhomologie der β-Untereinheit

• Aufrechterhaltung der Schwangerschaft

• Wird von Blastocysten und später vom Synsytiotrophoblasten gebildet

• Die hochglycosylierte Form (hyperglycosyliertes hCG) vermittelt die Implantation

• Verhindert die Degeneration des Gelbkörpers

  —> Umwandlung des Corpus luteum zum Corpus luteum graviditatis

• Beeinflusst die Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz der Mutter

• Stimuliert die Androgenproduktion im männlichen Embryo

• hGC Nachweis

• Östrogensynthese über den Fetus

• Messung maternaler Estradiol-Konzentrationen im Urin ermöglicht eine Beurteilung der Viabilität des Fötus

• Bildung im Synsytiotrophoblasten

• hat keinen direkten Einfluß auf den Fötus

• stimuliert das Wachstum der maternalen Brust

• fördert die Insulinausschüttung

• hemmt die Insulin-Wirkung in der Mutter

• Metabolischer Effekt:

  —> Hemmung der Glukoseaufnahme der Zellen und Inhibition der Glycogensynthese der Mutter erhöht den Blutzuckerspiegel und verbessert die Glukoseversorgung des Fötus

  —> Hemmung der Insulin-Wirkung fördert die Lipolyse und die Proteinolyse

  —> Freie Fettsäuren sichern die Energieversorgung der Mutter

  —> Freie Aminosäuren dienen der Versorgung des Fötus

• starke Steigerung des Blutzuckerspiegels (postprandiale Hyperglykämie), hohe Insulinantworten nach Nahrungsaufnahme

• Insulinspitzen sind im Vergleich zu Nichtschwangeren mehrfach erhöht

• Insulinempfindlichkeit der Gewebe ist um bis zu 70% herabgesetzt (Insulinresistenz)

• hohe Blutzuckerspiegel erleichtern die Glukose-Aufnahme des Feten

• Die erhöhte Insulinproduktion kann bei entsprechender diabetogener Stoffwechsellage zu Gestationsdiabetes führen (Glukoseintoleranz)

• Proteohormon aus der Familie der IGF-Familie

• Besteht aus einer α– und einer β–Kette

• wird vom Corpus luteum, der Plazenta und weiteren Geweben produziert

• Funktion:

  —> Beeinflusst bindegewebsartige Elemente des Reproduktionstrakts: Dehnbarkeit der Zervix und des Bandapparats im Beckenring

  —> Steigerung des Herzminutenvolumens, der Nierendurchblutung und der arteriellen Nachgiebigkeit

  —> Osmoregulation

• Der Relaxinspiegel erreicht am Ende des ersten Trimenons und dann um den Geburtstermin jeweils einen Höhepunkt

• Wirkung von Progesteron:

  —> Vasodilatation der glatten Gefäßmuskulatur und Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands

  —> Zunahme des Plasmavolumens durch aldosteron- und osmoregulatorische Wasserretention (Blutvolumen steigt bis zu 50%, bei Mehrlingen bis zu 100%)

• Wirkung von Erythropoietin (EPO):

  —> Zunahme der Erythrozyten bis zu 25%

  —> Systolischer und diastolischer Blutdruck sinken bis zum Ende des zweiten Trimenon um bis zu ≈2 kPa (15 mmHg) ab (hormonbedingte Vasodilatation) und steigen dann bis zum Geburtstermin etwa auf die prägestationellen Werte wieder an.

• Versorgung des Fötus

• Reserve für den Blutverlust bei der Geburt

• Estrogene stimulieren die Expression von T4-binding globulin (TBG) in der Leber

• TBG: Transportprotein für Tyroidhormone (hohe Affinität für Thyroxin T4)

• TBG bindet freies T4 und regt die Produktion von TSH in der Hyophyse an.

• TSH aktiviert die Produktion von Tyroidhormonen

  —> Anstieg der Tyroidhormon-Gesamtmenge

• Steuern die normale neurologische und neurokognitive Entwicklung

  —> Reifung des fetalen Gehirns

• Folgen einer Unterversorgung vor und nach der Geburt:

  • Hypothyreose:

    —> Ausprägungen reichen von leichter Intelligenzminderung bis zu schwerer verzögerter geistiger Entwicklung, Taubheit und Missbildungen des Skeletts (Zwergwuchs)

  • Das Vollbild dieser Erkrankung wird Kretinismus genannt

  • Behandlung durch Substitution mit Schilddrüsenhormonen!

• Parathyroid hormone-related protein

• wird u.a. in der Brust (Mamma) gebildet

• fördert die Mobilisierung von Kalzium in (Knochenresorption, Rückresorption in den Nieren)

• erhöht die Kalziumverfügbarkeit für die Milchdrüsenepithelzellen

• PTHrP-Spiegel nehmen mit der Schwangerschaftsdauer zu

• Stillen führt zu reflexiver Freisetzung (PTHrP-Bursts)