8. Planung einer RCT

Erstmal ein paar Begriffe klären:

Was ist Osteoporose? = Skelleterkrankung,

Als Osteoporose bezeichnet man eine Erkrankung des Skelettsystems, die durch eine gestörte Remodellierung der Knochensubstanz und eine dadurch bedingte pathologische Mikroarchitektur der Knochen gekennzeichnet ist.

betrifft entweder ältere menschen oder es betrifft risikopatienten und in dem fall geht es hier um risikopatienten die Glucocortiode bekommen. Und Glucocortiod ist kortison das man zb als Asthma spray kennt. Glucocortiode werden gegeben als behandlung für asthma, reuma, Multiple sklerose

also häufig sind das menschen die eine chronische erkrankung haben und die deswegen glucocortiode nehmen müssen.

Nebenwirkungen dieser Glucocortiode sind: das gefahr besteht Osteoporose zu bekommen, das also ihre knochendichte abnimmt. Gefahr ist dann: Knochenbrüche.

Wenn wir jetzt als wissenschaftler daran gehen müssen wir folgendes beantworten bevor es darum geht randomisierungssequenz, und die frage von stratefizierung blockweise und was es alles gibt.

davor müssen folgende fragestellungen gestellt und geklärt werden:

1. Ist die Fragestellung für das Gesundheitssystem, die

Patient*innen und ihre Familien relevant?

2. Wurde die Fragestellung bereits hinreichend beantwortet?

Antwort für 1. Frage:

• Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung

des Knochengewebes charakterisiert ist

• (Für die relevanz müssen wir klären, ist es eine seltene oder eine häufige erkrankung, dann schaut man sich die prävelenz dafür an)

=Die Prävalenz in Deutschland liegt bei 6,3 Millionen

Osteoporosepatient*innen, darunter etwa 52 Prozent, die in einem 3-jährigen Beobachtungszeitraum dann eine Fraktur erlitten (meistens folgt also auf die osteoporose dann eine fraktur also ein knochenbruch) (zb oberschnenkelknochenburch kann sehr lange dauern bis man sich davon gesundheitlich erholt oder wenn wir an menschen denken die ohne hin schon chronisch krank sind kann es den gesamten krankheitsverlauf nochmal extrem verschlechtern).

• die Behandlung durch Glukokortikoide (z.B. Cortison) ist ein bedeutsamer Risikofaktor

• Höhere Compliance ( =Bereitschaft eines Patienten zur aktiven Mitwirkung an therapeutischen Maßnahmen)

für Zoledronsäure als für Risedronsäure zu erwarten (zoledronsäure und risedronsäure wirken beide einer Osteoporose entgegen). (höhere compliance für zoledronsäure als für risedronsäure weil die zoledronsäure muss nur einmal jährlich genommen werden, die wird gespritzt und risedronsäure muss hingegen täglich genommen werden und die compliance für medikamente die man täglich nehmen muss weiß man das die compliance sich dabei erheblich reduziert.)

dh: diese fragestellung ist für dieses gesundheitssystem relevant.

2. wietere fragestellung die man sich stellen muss:

Wurde die Fragestellung bereits hinreichend

beantwortet? (nächste karteikarte geht weiter)

superiority hypothese

= sagt die experimentalgruppe ist auf jeden fall der kontrollgruppe überlegen

non inferiority hypothese besagt

= die experimentalgruppe ist nicht unwesentlich schlechter als die kontrollgruppe.

Randomised controlled trial

Attrition bias: Attrition

(Abnahme) entsteht durch

systematische Unterschiede

in der Anzahl und den

Ursachen fehlender Daten

zwischen den

Behandlungsgruppen.

Lösung: Intention to

Treat Analysis (ITT)

(intention to treat bedeutet alle patienten die zubeginn einer behandlung also die für eine behandlung regristriert sind die werden auch in der auswertung berücksichtigt . das führt eher zu einer konservativen auswertung. )

► Die ITT-Analyse wird als primäre, konservative Auswertung

empfohlen, um den Therapieeffekt einer Studie zu bewerten.

► ITT erfordert, dass Patienten der Gruppe zugeordnet werden, in die sie ursprünglich randomisiert wurden – unabhängig davon,

welche Intervention sie tatsächlich erhielten.

► Alle Endpunktdaten für alle Patienten werden berücksichtigt

unabhängig davon, ob fehlende Werte vorliegen

► Fehlende Daten werden a) durch Imputationen ersetzt oder b)

durch die Methode Last Observation Carried Forward (LOCF)

► Bei der Imputation werden fehlende Werte durch mathematische

Verfahren geschätzt

Reporting Bias wird durch systematische Unterschiede

zwischen selektiv berichteten und nicht-berichteten

Ergebnissen einer Studie hervorgerufen. Reporting bias

wird häufig auch als „within-study publication bias“

bezeichnet und trägt zusammen mit der Tatsache, dass

publizierte Studien eine verzerrte Auswahl aller

durchgeführten Studien darstellen (Publication Bias) am

wesentlichsten zur Ergebnisverzerrung in Metaanalysen

bei.

Lösung:

Studienregistrierung und

Veröffentlichung der

Primärdaten. (sonst könnte man ja einfach medikamente die nicht wirksam sind einfach nicht erwähnen). so kann man auch gucken wurde die studie wirklich so durchgeführt wie in der regristierung angekündigt. ) wenn diese studie zb dann nicht veröffentlicht wird kann man zb beim pharma unternehmen fragem warum sie nicht veröffentlich wurde.) dadurch besteht eine verbindlichkeit. )

► Wir benötigen eine Stichprobe, die der Hypothese angemessen ist. Die

Stichprobe soll mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit generalisierbare

klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen der EG und KG zeigen (optimaler stichpribenumfang) (je größer die sichprobe desto größer die teststärke) (teststärke= 1 minus betha) (die teststärke ist die wahrscheinlichkeit mit der ein test tatsächlich einen signifikanten effekt auch aufzeigen kann).

► Wir wollen Verzerrungen durch unterschiedliche Ausgangswerte (vgl. Selection Bias) minimieren. Dazu benötigen wir eine effektive Randomisierung

► Durch eine doppelte Verblindung soll sichergestellt werden, dass EG und KG, (experimental und kontrollgruppe)

abgesehen von ihren unterschiedlichen Wirkstoffen, identisch behandelt und ausgewertet werden (vgl. Performance & Detection Bias kann so kontrolliert werden )

► Patienten werden in der Analyse berücksichtig (intention to treat) unabhängig davon, ob sie die Behandlung frühzeitig beenden (vgl. Attrition

Bias kann somit kontrolliert werden )

► Wir registrieren unsere Studie, bevor wir sie durchführen, um ein hohes Maß an Transparenz und Zuverlässigkeit der Daten zu gewährleisten (vgl.

Reporting Bias kann so kontrolliert werden)

(die effektstärke ist die praktische bedeutsamkeit zu beispiel eines statistischen signifikanten unterschieds. wenn der unterscheid zwischen kontroll und experimentalgruppe signifikant ist dann heißt es erstmal nur wir akzeptieren die h1 es gibt einen unterschied. wie groß ist er ? ist er praktisch bedeutsam? großer / kleiner unterschied? das quantifiziert die effektstärke.

(wir sollten mindestens schwache kausal bedingungen herstellen können dh eine gleichmäßige verteilung der störvariablen auf beiden stufen der unabhängingen variable.

das ist das ziel).

1. Forschungsfrage & Hypothesen

2. Studiendesign

3. Randomisierung & Verblindung

4. Stichprobe

5. Endpunkte

6. Sicherheit & Forschungsethik

7. Studienregristrierung

DAZU HILFT DAS REVIDES CONSORT STATEMENT

DIESE QUELLE MERKEN

IN DIESEM CONSORT STATEMENT SIND DIESE GLIEDERUNGSPUNKTE FESTGELEGT DH: BEVOR WIR ÜBERHAUPT DIE STUDIE DURCHFÜHREN MÜSSEN WIR ERSTMAL EIN VERSUCHSPLAN ERSTELLEN & EIN STUDIENPROTOKOLL FESTLEGEN

DAS FRAGT ER SAVEEE

(in diesem studienprotokoll soll man mindestens einmal auf diese 7. punkte eingehen-

dieses studienprotokoll wäre dann auch die grundlage für die ethikkommission. ) zur einreichung eines ethikantrags

(die forschungsfrage muss konsistent formuliert sein = dh es dürfen keine inhaltliche widersprüche geben).

(superiority / non - inferiority=

superiority und non inferiority machen eine aussage über die hypothesen die wir aufstellen. ) (also zb in der masterarbeit stellt man eine forschunsfrage auf und leitet daraus hypothesen ab, jetzt kann diese hypothese eine superiority hypothese oder eine non inferiority hypothese sein. superiority also überlegenheit wäre hier das die experiementalgruppe wirksamer ist als die kontrollgruppe. non inferiority bedeutet das die experiementalgruppe der kontrollgruppe nicht unterlegen ist. )

(bsp forschunsgfrage hier in dem fall: wenn du aus der forschungsfrage hypothesen ableiten sollst musst du nur aus der frage eine aussage machen.

BEISPIEL: MERKEN LERNEN FRAGT ER AB

1. zoledronsäure ist in der langfristigen behandlung von glucocortiod induzierte osteoporose der residronsöure nicht unterlegen. (das ist das gleiche wie wenn ich sagen mindestens so wirksam wie)

   —>NON-INFERIORITY HYPOTHESE

   DA ZIEL: zeigen dass zolondronsäure mindestens genauso wirksam ist wie residronsäure, ohne schlechter zu sein (innerhalb eines definierten Toleranzbereichs).

   
   

2. zoledronsäure ist in der langfristigen behandlung der residronsäure überlegen.

   —>SUPERIORITY HYPOTHESE

   ZIEL: Beweisen, dass Zoledronsäure besser ist als Residronsäure.

( wesentliche unterschied liegt also darin, ob gleichwertigkeit (“nicht unterlegen”) oder Überlegenheit “besser”) nachgewiesen werden soll.

(bei stdueindesign entscheidet man welche art der kontrollgruppe eingesetzt wird alsp treatment, placebo oder wartegruppe<9

(Hier haben wir ein parallelgruppenndesign )

(Art der konrollgruppe : alternatives treatment hier)

(Blockweise : wir haben eine bestimmte Anzahl rekrutiert an patienten zb 100. und die unterteilen wir in 10 blöcke a 10 probandinnen , wichtig ist das die blöcke jeweils eine grade zahl an probandinnen haben umfassen. wir haben also 10 probandinnen und die wwerden jetzt zufällig in experiemental und kontrollgruppe zugeteilt. sobald ich entweder in experiemental oder kontrollgruppe 5 patienten aus diesem block habe wandern die restlichen automatisch in die andere gruppe. dadurch stelle ich sicher das experimental und kontrollgruppe gleich viele patienten haben. ) DAS FRAGT ER AB

(STRATIFIZIERT: ich könnte diese blöcke homogen jeweils halten in hinblick auf relevante merkmale. zb geschlecht. das ist vlt bekannt, dass dieses medikament bei frauen und männern anders wirkt. wenn ich jetzt einfach nur randomisiert zuteile ist es ja relativ wahrscheinlich das ich am ende in der experimentalgruppe zb etwas mehr frauen haben werde als in der kontrollgruppe. wäre blöd grade dann wenn zb das medikament eine unterschiedliche wirkung bei frauen und männern hat. also wäre es schön, dass ich genauso viele frauen wie männer in der experimentalgruppe wie in der kontrollgruppe habe. das geht durch: erstmal rekrutiere ich alle patientinnen, vlt lege ich auch innerhalb der rekrutierung schon irgendetwas fest das ich etwa ausgeglichen bin, viele männer wie frauen habe. zb haben wir 600 personen rekrutiert davon 300 frauen und 300 männer. dann würde ich zunächst die 300 frauen in blöcke aufteilen immer je 10 patienten und diese randomisiert zuteile dann hab ich die 300 männer in blöcken je 10 patient und dann zuteilen in experimental und kontrollgruppe. das stellt sicher: also die stratifizierung nach geschlecht: das ich bestimmte sozidemografische merkmale oder personen charakteristika nutze und damit blöcke erstelle und jetzt kann ich in der ranodmisierung sicher stellen das ich damit eine gleichverteilung dieses merkmals habe.

Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid - induced osteoporosis (HORIZON) : a multicentre, double-blind, double - dummy, randomised controlled trial.

Methods This 1-year randomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority study of

54 centres in 12 European countries, Australia, Hong Kong, Israel, and the USA, tested

the effectiveness of 5 mg intravenous infusion of zoledronic acid versus 5 mg oral

risedronate for prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. 833

patients were randomised 1:1 to receive zoledronic acid (n=416) or risedronate (n=417).

[….]

The primary endpoint was percentage change from baseline in lumbar spine bone

mineral density. Drug efficacy was assessed on a modified intention-to treat basis and

was assessed on an intention-to-treat basis. This trial is

safety

registered with ClinicalTrials.gov,number NCT00100620.

double dummy=

In einem Doppel-Dummy-Versuch erhalten die Teilnehmer sowohl die aktive Behandlung als auch ein Placebo oder sie erhalten zwei verschiedene aktive Behandlungen, jedoch in unterschiedlicher Form (z. B. Tabletten, Injektionen)

stichprobe

ein und ausschlusskriterien

optimaler stichprobenumfang

repräsentativität

stichprobengröße

primär= wäre dann die knochendichte in der lendenwirbelsäule

also ein primärer endpunkt.

also die knochendichte wird dann miteinander verglichen und dort wo sie im geringeren maße abnimmt, über die zeit, ist es naatürlich von verteil. die knochendichte soll möglichst erhalten bleiben,.

sekundäre endpunkte= wären hier auch sowas wie verträglichkeit, nebenwirkungen, compliance all das muss im studienprotokoll festgelegt werden.

akzeptanzschwelle= bedeutete in welchem bereich akzeptier ich denn die non inferiority , sowas wie ein cut off.

bedeutet in diesem bereich akzeptiere ich meine hypothese also die h1 sonst die ho.

akzeptanz bedeutet p wert kleiner als 5%.

intention to threat sollten wir durchführen wegen attrition bias, drop out

also wir haben hier ein einseitiges konfidenzintervall von 97,5%.

konfidenzintervall= das ist ein intervall indem mit einer gewissen wahrscheinlichkeit der erwartungswert liegt.

erwartungswert= hier = ist 0.

non inferiority würde auf dem wert 0 bestehen. weil die gruppe der zoledronsäure wäre ja der risodronsäure gruppe nicht unterlegen wenn die differenz zwischen dieser beiden 0 beträgt.

aber wir akzeptieren noch eine schwelle und das ist nach links hin unser konfidenzintervsll <<8abbildung<9

schwellenwert berechenen= abboldung kasten

504= stichprobenumfang geschätzt

mittelwert -1,96 (1,96 ist der kritische z wert der in der standardnormalverteilung 2,5% der verteilung von 97,5% der verteilung abtrennt. und den multiplizieren wir mit unserem standardfehler. also mal 0,36 = -0,7 als untergrenzer unserer akzeptanzsschwelle

8,8 = wird geschätzt dieser wert in dem man studien schaut mit ähnlichen design

alle deffirenzwerte in der knochendichte zwischen 0 % unterschied und -0,7 % unterschied wird als non inferiority akzeptiert.

wenn zoledronsäure mit 0,8% unterlegen ist dann gilt non inferiority nicht mehr.

► Nachdem Sie die Lancet Studie gelesen haben…

▪ Gibt es Verständnisfragen?

▪ Welche Limitationen (methodisch, inhaltlich) gab es in der

Studie?

► In Kleingruppenarbeit: Welche der besprochenen Störvariablen

haben vermutlich einen vorrangigen Einfluss auf die Untersuchung

der langfristigen Wirksamkeit von Zoledronsäure (24 Monate)?

Welche Aspekte sollten in unserem Forschungsdesign berücksichtigt

werden, um diese Störvariablen kontrollieren zu können?

welche limitationen gab es in der studie:

absolute wirksamkeit , was passiert wenn ich das mediakment nicht nehme?

dann die assoziation zwischen surrogate sprich die knochendichte und n. fraktur weiter nicht ganz eindeutig.

zb manche menschen bekommen eine stress fraktur mit einer hohen knochendichte und andere mit ner niedrigen knochendichte erleiden diese nicht. es gibt einen zusammenhang aber die korrelation dazwischen ist nicht eins.

störvariablen frage:

2. Wurde die Fragestellung bereits hinreichend

beantwortet?

= wichtig hierbei ist es auch zb für die masterarbeit in reviews zu schauen

wie hier am beispiel:

Yeam et al. (2018). A systematic review of factors affecting

medication adherence among patients with osteoporosis

MacLean et al. (2008). Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis.

Reid et al. (2009). Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre,

double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. The

Lancet, 373(9671), 1253-1263.

=diese studie sollten wir gelesen haben

(reid et al: das ist natürlich super gut für uns, denn es gibt also schon eine studie die das gleiche untersucht hat allerdings nur über einen kürzeren zeitraum.) ( dh wir können diese studie versuchen zu replizieren das wäre dann eine replikation mit aber einer erweiterung im untersuchungsdesign.)

• die ist aus dem Lancet 2009

• Was ist das für ein Forschungsdesign? wenn du die abbildung siehst: Parallelgruppendesign

• es ist kein cross over design: weil die beiden haben eine schädliche wechselwirkung, die ausschleichphase würde ja viel zu lange dauern , wird ja einmal gespritzt und dauert ein jahr

• kein factorial design weil: es gibt hier nur eine UV die zweifachgestuft ist, und für ein factorial design braucht es mindestens zwei unabhängige variablen wo wir die interkation untersuchen wollen. aber hier geht es ja auch garnicht um irgendwelche interaktionen.

• warum ist es offensichtlich ein experimentelles design und kein quasi experimentelles design? es wird randomisiert. das quasi experimentelle design unterscheidet sich vom experimentellen design durch die randomisierungssequenz. erst durch die randomisierung und die zufällige zuteilung der teilnehmenden zur experimental und kontrollgruppe macht es ein experimentelles design.

• das wichtigste in der lancet studie: (reid etal)

• hier war es so ,das es männer und frauen gab zwischen 18-85 jahren die mindestens 7,5 mg Glucocortiode täglich einnehmen über einen bestimmten zeitraum. und damit eben risikopatienten für Osteoporose sind. die werden zufällig aufgeteilt in eine experimentalgruppe die erhält einmal intravernös zoledronsäure 5 mg. die kontrollgruppe hingegen erhält täglich oral risedronsäure 5 mg.

• dann ein jahr später schaut man sich die veränderung in der knochendichte in der lendenwirbelsäule an. dh veränderungen in der knochendichte wurden zum zeitpunkt prä also vor studienbeginn und zum zeitpunkt post untersucht. dadurch kann man feststellen ob sich die knochendichte in der lendenwirbelsäule verändert hat. das ist unser outcome oder unser endpunkt.

• das ist auch ein beispiel für eine art von endpunkt: zilungate / sorongate ? ein proxi! dh wir messen die veränderung der lendenwirbelsäule als vorgelagertes outcome . das tatsächliche outcome was uns interessiert ist die prävention von frakturen. (knochenbrüchen). und wir wissen aber das die knochendichte korreliert mit der wahrscheinlichkeit eine fraktur (knochenbruch) zu bekommen. es wäre also nicht ethisch eine kontrollgruppe einzuführen die zb garkein medikament bekommt.

• also wir wollen einmal diese lancet studie replizieren aber die fragestellung war ja: Ist Zoledronsäure in der langfristigen (mind. 24 Monate)

  Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose

  mindestens so wirksam wie Risedronsäure?

• deswegen wollen wir diese studie nicht nur replizieren sondern wir wollen auch ein design haben indem wir diese langfristige wirksamkeit besser untersuchen können also auch noch 24 monate danach sprich wir haben dann eine follow up untersuchung . 24 monate nach beedingung der medikation. dh das design bleibt insofern gleich, die eine gruppe bekommt über ein jahr zoledronsäure und die andere über ein jahr residronsäure. dann haben wir die post erhebung und danach haben wir noch mal ein jahr später also 24 monate nach untersuchungsbeginn eine zweite untersuchung der knochendichte. also die nehmen das 12 monate das medikament, dann gucken die wie siehts aus, dann nehmen die 12 monate das medikament nicht und dann wird aber trotzdem nochmal geguckt wie es aussieht. wie so eine nachuntersuchung.

• Die Kontrollgruppe kann eine Warteliste sein, ein Placebo oder ein Alternatives treatment sein. oder treatment as usual.

• in unserem fall jetzt haben wir ein alternatives treatment.

• -Warteliste: könnte dazu führen : Ggf. Überschätzung der Treatment Effekte, ethische

  Vertretbarkeit zweifelhaft, Nocebo - Effekt

  (Denn die andere gruppe bekommt ja garnichts dann denkt man oh man hat eine sehr große effektstärke und das könnte dazu führen das das treatment in seiner wirkung eher überschätzt wird. außerdem ist es die frage ob es ethisch vertretbar ist eine warteliste zu haben die garkein treatment bekommt. in diesem fall jetzt hier über 12 monate kein medikament bekommt aber ja trotzdem ja einem risikofaktor ausgesetzt ist weil sie ja das glucocortiod nimmt).( diese person hat ja dann einfach eine sehr hohe gefahr knochenbrüche zu erleiden). (auf der anderen seite wenn man so eine warteliste hätte dann könnte man zumindest auch absolut die wirksamkeit der medikamente betrachten so kann man sie nur relativ betrachten. wir können nur gucken in relation zueinander wie wirksam sind sie, wir können aber nicht absolut sagen was macht es für einen unterscheid ob ich das medikament nehme oder es nicht nehme. dafür bräuchten wir dann in unserem design noch einen weiteren untersuchungsarm mit patienten die garkein medikament bekommen.

  
  

  ► Placebo: könnte dazu führen: Ggf. Unterschätzung der Treatment Effekte, doppelte Verblindung meistens nicht möglich, Common Factors (common factor= weil wenn ich mich mit einem patienten hinsetze und rede ist es ja irgendeine form von treatment).

  (placebo ist sinnvoll wenn wir bei medikamenten sind, dann sollte es auch ein placebo sein also dann sollte der dritte behandlungsarm nicht einfach eine warteliste sein sondern die würden dann ein plabebo bekommen also etwas ohne wirkung. in der Psychotherapieforschung ist das häufig schwierig umzusetzen weil was ist eine psychotherapeutische placebo behandlung.

  
  

• ► Alternatives Treatment: könnte dazu führen: Hohe statische Power notwendig (dh wir brauchen eine sehr hohe stichprobe um überhaupt unterschiede zwischen diesen treatments feststellen zu können. )

hierbei haben wir ein alternatives treatment .

• wenn wir in unserem untersuchungsdesign eine möglichst hohe interne validität haben wollen gilt es diese 5 arten von bias zu kontrollieren:

  selection bias entsteht durch die verzerrung…

• 
  

Für eine erfolgreiche Randomisierung ist vor allem die Wahl einer adäquaten Randomisierungssequenz und die Geheimhaltung und Unvorhersehbarkeit der Gruppenzuteilung (verdeckte

Gruppenzuteilung, englisch: allocation

concealment) ausschlaggebend

—>(die geheimhaltung und unvorhersehbarkeit ist vor allem dann wichtig wenn wir eine doppelblind studie durchführen dh weder die behandler noch die patienten wissen in welcher gruppe sie sind, treatment oder kontrollgruppe,)

—>(hinsichtlich des selection bias wäre die randomisierung wichtig)

detection bias lösung; doppelte verblindung, in der psychotherapie häufig nicht wirklich umsetzbar. die therapierenden müssen schon wissen welches treatment sie grade durchführen. aber in einer pharmakologischen studie kann man eine doppelte verblindung gut umsetzen)

attrition bias durch systematischen drop out ( zb wäre es jetzt hier so das in einer der beiden gruppen all die patienten ausscheiden die das treatment nicht vertragen und wenn wir das am ende nicht berücksichtigen dann würden wir den effekt ja völlig überschätzen.) lösung: Intention to

Treat Analysis (ITT) (karteikarte kommt noch die das genau erklärt)