09. Pharmakokinetik-Metabolisierung

• Fremdstoffe (Xenobiotika), besonders Arzneistoffe, werden bei Körperpassagen in unterschiedlichem Ausmaß…

  …biochemisch verändert

  …metabolisiert

  …biotransformiert

• einzelne Prozesse laufen meist in zwei Phasen ab

• Verbesserung der Exkretionsfähigkeit Hydrophilie steigt

• Substanzen mit lipophilem Charakter werden nach der glomerulären Filtration in den Nierentubuli weitgehend wieder rückresorbiert, sie können nur langsam renal eliminiert werden

• Sofern solche Stoffe nicht chemisch verändert werden, besteht die Gefahr, dass sie im Körper verbleiben und sich insbesondere im Fettgewebe anreichern

• Die Eliminationsgeschwindigkeit fettlöslicher Stoffe hängt in hohem Maße davon ab, wie schnell sie im Organismus zu wasserlöslicheren Verbindungen metabolisiert werden

• Inaktivierung der Pharmaka (Entgiftung)

  —> Arzneistoffe, die relativ schnell metabolisiert werden

  —> Bioverfügbarkeit?!

• Bioaktivierung

  —> Wirkungsverstärkung

  —> Prodrug-Prinzip

• Biotoxifizierung

  —> Bildung toxischer Metabolite oder Intermediate

• Vor allem in der Leber, untergeordnet z. B. im Darm, in der Niere, der Haut oder im Blut

  —> Haut macht photochemische Umwandlungen

• Biotransformation durch Enzyme, die strukturgebunden hauptsächlich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums und z. T. auch in den Mitochondrien vorkommen

  —> vor allem Redox-Reaktionen

• Daneben strukturungebunden als lösliche Enzyme (z.B. Esterasen, Amidasen, Sulfotransferasen)

• Meist wenig substratspezifisch sie können Substrate unterschiedlicher chemischer Struktur umsetzen

• Nicht nur an der Biotransformation von Fremdstoffen, sondern auch an Stoffwechselprozessen körpereigener Stoffe (z.B. von Hormonen, Gallensäuren, Häm) beteiligt

• Auch die Darmflora leistet, insbesondere durch Reduktion und Hydrolyse, einen Beitrag zur Biotransformation

• Biotransformationsreaktionen, bei denen das Pharmakon-Molekül oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert wird

• Bildung neuer funktioneller Gruppen (z.B. –OH)

• Transformation vorhandener Gruppen (z.B. O-, S- oder N-Dealkylierung)

  —> Zahl freier Elektronenpaare sowie Hydrophilie steigen

• Von besonderer Bedeutung für die Biotransformation sind Oxidationsreaktionen, an denen Oxidasen, Monooxygenasen und Dioxygenasen (Leber) beteiligt sind

• Oxidasen oxidieren durch Entzug von Wasserstoff bzw. Elektronen

• Durch Monooxygenasen wird ein Sauerstoffatom von einem Sauerstoffmolekül in den Fremdstoff eingebaut und das andere zu Wasser reduziert

• Dioxygenasen führen dagegen beide Atome eines Sauerstoffmoleküls in das Xenobiotikum ein

1. Oxidation von Alkoholen, Aldehyden, aliphat. Ketten

1. Oxidative Desaminierung durch MAO

1. Oxidative N-Desalkylierung

1. Oxidative O-Desalkylierung

1. Oxidation aromatischer Amine

1. N-Oxidation

1. S-Oxidation

1. Desulfurierung

1. Epoxidierung aromatischer, herterocyclischer sowie aliphatischer Doppelbindungen

1. Hydroxylierung von Aromaten

1. Transarminierung

• Wird erst durch Metabolisierung in der Leber aktiviert

• Resorption:

  Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert, unterliegt aber einem beträchtlichen First-pass-Metabolismus. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33%

• Wirkungseintritt:

  Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis setzt innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme ein und erreicht ihr Maximum nach 5 bis 6 Stunden. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration: Nach oraler Einnahme werden maximale Plasmakonzentrationen von Losartan nach 1 Stunde, von dem aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht

• Plasmaproteinbindung:

  Losartan und sein aktiver Metabolit E3174 sind zu über 99% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin

• Verteilungsvolumen:

  Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 l und für den Metaboliten 12 l

• Metabolismus:

  Von oral oder intravenös verabreichtem Losartan werden etwa 14% zu dem aktiven Carboxylsäure-Metaboliten E3174 umgewandelt. Die Metabolisierung von Losartan zu E3174 erfolgt durch Cytochrom P450 2C9 und 3A4.

• Ausscheidung:

  Losartan und seine Metaboliten werden biliär und renal eliminiert. In Abhängigkeit von der Applikation (oral/i.v.) wird in etwa ein Drittel (35 bzw. 43%) renal und etwas mehr als die Hälfte der Dosis (58 bzw. 50%) über die Fäzes ausgeschieden. Weniger als 5% einer Losartandosis erscheint unverändert im Urin

• Größte Bedeutung für die oxidative Biotransformation besitzen Monooxygenasen, die Hämproteine vom Typ des Cytochrom P-450 (CYP) enthalten

  —> Hämhaltige Superfamilie von Enzymen

• Mehrere CYP-Enzyme, unterscheiden sich in:

  —> Substratspezifität

  —> vorhandenen Menge sowie

  —> weiterer Charakteristika Induzierbarkeit; Inhibition

  —> genetische Polymorphismen = schnelle und langsame

  Metabolisierer (s.a. Pharmakogenetik), AZM wirkt ggf. anders

• Substrat wird zunächst an Cytochrom P-450 mit dreiwertigem Eisen gebunden

• Dann erfolgt die Übertragung eines Elektrons auf das Eisen, unter Oxidation von NADPH, wodurch Eisen im CYP zweiwertig wird

• Nach Anlagerung von molekularem Sauerstoff und Aufnahme eines weiteren Elektrons über eine zweite Transferkette zerfällt der ternäre Komplex unter Regeneration von CYP mit dreiwertigem Eisen in das hydroxylierte Substrat und Wasser

  —> Bindung des molekularen Sauerstoff ist durch ein Cystein so stark, dass es nicht mehr raus diffundiert, bis die Reaktion abgelaufen ist

• Cytochrom P-450-Enzyme (CYP) werden anhand ihrer Aminosäuresequenzen in verschiedene CYP- Familien eingeteilt, die durch eine arabische Zahl charakterisiert sind

• Wichtigste CYP-Enzym ist CYP3A4, das an der Oxidation einer Vielzahl häufig verwendeter Arzneistoffe beteiligt ist

  —> bindet sehr unspezifisch, da das aktive Zentrum mit dem Häm außen liegt

• Größte Menge an CYP-Enzymen: in der Leber

• Vorkommen von CYP-Enzyme auch in anderen Organen:

  —> im GIT-Trakt, Lunge, Gehirn

  —> im Dünndarm (Lokalisation im apikalen Bereich der Enterozyten) → kann die Bioverfügbarkeit oral verabreichter Substanzen minimieren

• die genetischen Variationen zwischen Individuen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Arzneimitteln!!!

• dies begründet, warum für klinische Studien der Phase III so große Testgruppen benötigt

• beispielsweise die Menge an CYP P 450 ist interindividuell sehr unterschiedlich → Unterschiede in Wirkung und Wirkdauer von Arzneistoffen

  —> gilt natürlich auf für andere Enzymklassen

• Ursachen:

  —> Erbfaktoren: genetische Polymorphismen, z.B. für CYP2D6 und CYP2C19 beschrieben

  —> Aktivität kann durch Induktion sowie Inhibition reguliert wird (u.a. CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4)

  —> SNPs können sich, wenn sie in regulatorischen DNA- Sequenzen liegen, auf die Expression des vom entsprechenden Gen kodierten Proteins auswirken

• Fehlend bei 7% der Kaukasier (PM-Status), 1–2% bei Nicht-K.

• Hyperaktiv bei bis zu 30% der Ostafrikaner

• Bei 3% der kaukasischen Bevölkerung (UM-Status)

• CYP2D6 ist u.a. beteiligt am Metabolismus von Antidepressiva, Antipsychotika, Antiarrhythmika, ß-Blocker, Opioide

  —> z.B. Codein

• Fehlend bei 3-5% der Kaukasier, bis 30% der Asiaten

• CYP2D19 ist u.a. beteiligt am Metabolismus von Protonenpumpenhemmer (PPI), Psychopharmaka, ß-Blocker

  —> Beispiel: Diazepam, Omeprazol, Propranolol

• Die genetische Untersuchung von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen, z.B. von CYP2C19 oder CYP2D6 ist indiziert:

  —> Die Wirkung eines Medikamentes bleibt aus

  —> Unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten auf

  —> Familienmitglieder sind von einem entsprechenden Enzym-Polymorphismus betroffen

• Zahlreiche Arzneistoffe, insbesondere gut lipidlösliche Verbindungen mit langer Verweildauer in der Leber, können eine vermehrte Bildung von Enzymen, die an der Biotransformation beteilig sind, induzieren

  —> Enzyminduktoren

  —> z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Bosentan, Glucocorticoide, Calcitriol, Rifampicin, Ritonavir

• Bei einer längerdauernden Medikation mit Enzyminduktoren kommt es zu einer Erniedrigung, der zu Beginn der Behandlung mit einer bestimmten Dosis erreichbaren Arzneistoffkonzentration im Plasma

• Abbauprodukte:

  —> weniger aktiv als die Ausgangssubstanz Wirkung vermindert

  —> Besitzen stärkere Effekte als die Ausgangssubstanz Wirkung verstärkt

• Arzneistoffe können Biotransformationsprozesse hemmen

• Wirkungsverlängerung und -steigerung anderer Arzneistoffe

• verminderte Synthese oder verstärkten Abbau von Enzymen

• Konkurrenz um die Bindungsstelle der Enzyme und damit zu einer kompetitiven Hemmung des Abbaus

• Alkoholdehydrogenase (ADH)

  —> Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau

• Aldehyddehydrogenase (ALDH)

  —> ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure

  —> (Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) - Flushsyndrom (Palpitationen, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen)

• Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion)

• Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse)

• Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a

• Im Vergleich mit den Oxidationen spielen Reduktionen bei der Biotransformation nur eine untergeordnete Rolle

• Toxikologisch bedeutsam: reduktive Dehalogenierung

• Das gesamte venöse Blut des Magen-Darm-Kanals und damit auch alle darin enthaltenen Substanzen

  —> Pfortader und durch diese in die Leber

• Bevor also ein durch die Magen- oder Dünndarmschleimhaut resorbiertes Pharmakon das Herz und von dort aus den Lungen-und Körperkreislauf erreicht, muss es die Leber passieren

• Wichtig für die Wirksamkeit:

  —> ob und in welchem Umfang wird bei der ersten Passage durch die Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals der (Arznei-)Stoff metabolisiert sowie durch die Leber extrahiert und/oder biochemisch umgewandelt = First-pass-Effekt

  —> Anteil eines Stoffes, der bei dieser ersten Passage metabolisiert oder von der Leber zurückgehalten wird

• Metabolisierung im Lumen oder in der Wand des Gastrointestinaltrakts

  —> Oxidationsreaktionen durch CYP450-abhängige Monooxygenasen

• P-Glykoprotein (Pgp, MDR): Effluxtransporter(ABC-Transporter)

  —> Bem.: Wirkung von Loperamid!!!

  —> MDR-Inhibitor –z.B. Verapamil, Ciclosporin

  —> MDR-Induktor –z.B. Rifampicin, Johanniskraut

1. Propranolol

2. Lidocain

3. Koronartherapeutikum Glyceroltrinitrat

—> Diese werden nicht nur wegen des schnelleren Wirkungseintritts, sondern auch wegen des hohen Firstpass-Effekts perlingual gegeben

—> Kombispritze mit Sympatimometika zur Vasokonstriktion, damit keine systemische Wirkung auftritt

• Kopplung (“Konjugation") des Pharmakonmoleküls bzw. eines bereits durch eine Phase-I-Reaktion entstandenen Metaboliten mit einer körpereigenen Substanz:

  (1) Aktivierte Glucuronsäure → Glucuronidierung

  (2) Aktivierte Schwefelsäure → Sulfatierung / Sulfonierung

  (3) Aktivierter Essigsäure → Acetylierung

  (4) Aminosäuren

  (5) Glutathion (GSH)

1. Enzymatische Konjugationen von z.B. Alkoholen, Aminen, Phenolen, Sulfonamiden → elektronenreiche Heteroatome (O, N, S)

   —> mit aktivierter Glucuronsäure (UDP-Glucuronat)

   —> mit aktivierter Schwefelsäure

1. Enzymatische Konjugationen von z.B. Isoniazid, Sulfonamiden

   —> mit aktivierter Essigsäure (Acetyl-CoA)

1. Enzymatische Konjugationen von z.B. Benzoesäure, Isonicotinsäure

   —> mit Aminosäuren (Glycin, Glutamin)

   —> mit Tripeptiden (Glutathion GSH)

1. Enzymatische Konjugationen von z.B. Methadon, Nicotinamid, Noradrenalin

   —> mit S-Adenosylmethionin(SAM): N-Methylierung

• Biotransformationen laufen im Organismus unabhängig davon ab, ob die gebildeten Metaboliten wirksam oder unwirksam, schädlich oder unschädlich für den Organismus sind

• Es kann zu einer Wirkungsabschwächung bzw. vollständigen Inaktivierung (Entgiftung) oder –allerdings seltener -zu einer Bioaktivierung und, wenn der aktive Metabolit toxischer ist als die Ausgangssubstanz, zu einer Giftung führen

• Beispiel: Metabolisierung von Parazetamol: Bioaktivierung

• Beim Neugeborenen -und in noch stärkerem Maße beim Frühgeborenen -ist die Ausstattung mit einigen Enzymen, die an der Biotransformation beteiligt sind, noch unzureichend

  —> beispielsweise die Glucuronyltransferasen werden erst um den Zeitpunkt der Geburt gebildet, das Neugeborene ist daher zu Glucuronidierungsreaktionen nur bedingt fähig

• Bei Kindern im Alter von 1-8 Jahren ist die Biotransformationsrate im Vergleich mit Erwachsenen erhöht, woran vermutlich zumindest teilweise das bei Kindern größere Verhältnis von Lebergewicht zu Körpergewicht beteiligt ist

• Bei älteren Menschen führt der geringere Leberblutfluss zu einer Abnahme der Biotransformation sowie Abnahme der Clearance

  —> Keine oder nur sehr geringe therapeutische Relevanz

• infolge von (zu) hohen Dosen wird die Kapazität der Biotransformationsreaktionen, die in der Regel zu untoxischen Abbauprodukten führen (Glucuronidierung,Sulfatierung) überschritten

• z.B. Paracetamol-Intoxikation

• sind selbst biologisch inaktiv

  —> werden erst durch die Metabolisierung aktiviert

• Die Synthese von Prodrugs bietet sich an bei Wirkstoffen mit:

  —> kurzer Wirkdauer

  —> ungenügender Verteilung in Zielorganen

  —> mangelhafter Wirkungsselektivität oder hoher Toxizität