Toxikokinetik

Was macht der Organismus mit dem Fremdstoff?

Kontakt zwischen Schadstoff und Organismus

1. Absorption

2. Distribution

3. Metabolisierung

4. Elimination

• Resorption

• Durchtritt durch Membranen

• Aufnahme in den Körper

Verteilung in verschiedene Gewebe, Kompartimente

stoffliche Umwandlung

Ausscheidung

• oral, inhalativ, dermal

• nur in klinischen bzw. experimentellen Toxikologie von Bedeutung: rektal, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, subkutan

Die Resoprtion beginnt mit der Aufnahme des Femdstoffs in Körperzellen, d.h. es müssen Mebranbarrieren überwunden werden

gut in Fett löslich —> Diffusion durch die Lipidschicht

• Ein Maß für die Lipophilie

• P = (A) Octanol / (A) Wasser

• log P

Stellvertretend für die Fettphase

• Wirkstoffkonzentration

• Einwirkdauer (Expositionszeit)

• Physiko-chemische Eigenschaften: z.B. Aggregatzustand, Molekülgröße und -masse, Fett-. bzw. Wasserlöslichkeit, Ionisierungsgrad

• Art der Barriere

• Bedingung am Einwirkort: Durchblutung, pH-Wert, Feuchtigkeit

• Gastrointestinaltrakt: 100-200 Quadratmeter, Bürstensaum, Mikrovilli

• Lunge: ca. 90 Quadratmeter, Flimmerepithel

• Haut: ca. 2 Quadratmeter

• 0,7 % interzelluläre Passage

• 0,3 % follikuläre Diffusion

• 99 % transzelluläre Diffusion

• Hornhautverdickungen senken die Resorption

• Schädigung sowie Anwesenheit von Haaren + Schweiß- und Talgdrüsen erhöhen die Resorption

• Aufgrund seiner großen Oberfläche spielt der Dünndarm bei der Resoprtion eine wesentliche Rolle

• Carriersysteme für essentielle Nahrungsbestandteile (z.B. Eisen und Calcium) können auch toxische Stoffe transportieren (z.B. Cadmium und Blei)

Flüchtige Stoffe können über die Nasenschleimhaut, die Bronchien, die Bronchiolen und vor allem die Alveolen mit ihrer Oberfläche von fast 90 Quadratmeter resorbiert werden

• Partikel < 1 Mikrometer sind alveolargängig

• Paritkel < 0,1 Mikrometer (Ultrafeinstäube) sind schrankengängig

Anteil der verabreichten Menge eines Stoffes, der in unveränderter Form systemisch im großen Kreislaug zur Verfügung steht

zu 100 % bioverfübar

präsystemisches Elimination: Elimination mit dem Fäzes + Elimination mit der Galle + Metabolisierung in der Mucosa und in der Leber + mikrobieller Abbau im Darmlumen

—> der bioverfügbare Anteil ist am Ende viel geringer als bei der oralen Aufnahme

Bateman-Funktion

???

chronische Exposition über Stunden bzw. Tage = Plamsakonzentration mit toxischen Effekten

(einmalige Exposition = ohne toxische Effekte)

Substanzeigenschaften, Bindung an Serumalbumin, Durchbltung der Organe, Kapillartypen in den Organen

• Physiologische Hindernisse für einen Übergang von Stoffen aus dem Blut in Organe

• Schranken sind nicht unüberwindlich, lipophile Stoffe können Schranken gut passieren

• Blut-Hirn-Schranke

• Plazenta-Schranke

• Blut-Hoden-Schranke

• schützt das Gehirn und Rückenmark

• höchste Effektivität

• schützt den Embryo/Fötus

• mittlere Effektivität

• schützt die Spermien

• niedrigste Effektivität

Kapillaren sind aufgrund der geringen Fließgeschwindigkeit des Blutes und ihrer großen Oberfläche (ca. 8.000 Quadratmeter) mit entscheidend für die Substanzverteilung

• Aufbau: diskontinuierlich, Endothel und Basalmembran, lückenhaft

• Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle: sehr durchlässig

• Aufbau: fenestriert, Endothel hat Membranen verschlossene Öffnungen

• Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle: gut durchlässig

• Aufbau: Kontinuierlich, Endothel und Basalmembran, lückenlos

• Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle: wenig durchlässig

• Aufbau: tight junction, kontinuierlich nit zusätzlich aufgelagerten Gliazellen

• Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle: nahezu undurchlässig

Leber, Milz, rotes Knochenmark

Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, Niere, Drüsen, Teile der Hirnhautkapillaren

Herz- und Skelettmuskel, glatter Muskel

Gehirn und Rückenmark

• die enzymatische Umwandlung (Metabolisierung) von Fremdstoffen im Organismus, die zur Bildung wasserlöslicher, ausscheidungsfähiger Produkte führt

Leber

• Phase-I-Reaktion

• Phase-II-Reaktion

• (Phase-III-Reaktion)

Fremdstoff —> Metabolit A

• Funktionalisierung

• z.B. durch Oxidation (CYP450-Enzyme), Reduktion (Reduktasen), Hydrolyse (Esterasen)

—> Entgiftung, Giftung?

Metabolit A —> Metabolit B

• Konjugation

• z.B. mit Gluthation, Schwefelsäure, Glucuronsäure, Acetat, Aminosäuren, (Transferasen)

• Entgiftung, Giftung?

• Export aus der Zelle

• z.B. durch ABC-Transporter (ATP-binding cassettes)

  
  

—> Entgiftung

Phase I: Oxidation: Benzol —> Phenol

• Giftung (mögliche Zwischenreaktion zu Phenol): Benzol-Epoxid (elektrophil) —> Reaktion mit Zellbestandteilen

• Epoxidbildung z.B. auch bei PAK, Aflatoxin B1)

Phase II: Konjugation: Phenol —> Phenyl-ß-D-glucuronid

• Entgiftung

• dem Urin (Molekulargewicht <475)

• über die Gallenflüssigkeit mit dem Fäzes (Molekulargewicht >475)

• bei einem Molekulargewicht von 300-500 sind beide Wege möglich

enterohepatischen Kreislauf

• mehrfaches zirkulieren von Substanzen zwischen Leber und Darm

• biliär ausgeschiedene Phase-II-Metabolite (Glucuronide) gelangen in den Dickdarm und können dort von mikrobiellen ß-Glucuronidasen gespalten werden

• der dann unkonjugierte Metabolit wird wieder resorbiert, gelangt pber das Pfortaderstrombett wieder zur Leber und zum Teil in den großen Kreislauf

• Lunge: flüchtige Stoffe

• Haut/Hautanhangsgebilde (Haare, Nägel): Drogen, Metalle

• Brustdrüsen: lipophile Stoffe, Arzneitmittel, Genussgiffte

Verlängerung der Plasmaeliminationshalbwertszeit

• endogene Stoffe: z.B. Bilirubin, Cholesterin, Vitamin B12

• Fremdstoffe: z.B. Betabolite von PAK, Colchicin (Herbstzeitlose), Amatoxine (Knollenblätterpilz), Arnzeimittel (Antikonzeptiva)

ist ein Prozess, bei dem täglich bis zu einem Liter Lebergalle zur Bereitstellung von Gallensäuren für die Fettresorption und zur Ausscheidung von Hämoglobin- und Myoglobin-Abbauprodukten gebildet werden

Lunge —> Exhalation

Lunge —> Magen, Darm

Lunge —> Blut

Magen, Darm —> Stuhl

Magen, Darm —> Blut

Blut —> Haut

Blut —> Lunge

Blut —> Magen, Darm

Blut —> Niere —> Urin

Blut —> Leber (Stoffwechsel) —> Galle —> Magen, Darm —> Stuhl

Blut —> Andere Organe (z.B. Gehirn, Fettgewebe)

Haut —> Schweiß

Haut —> Blut