Was ist die Dose–Response Relationships?
Das Ausmaß der Arzneimittelwirkung (Reaktion) hängt von der Arzneimittelkonzentration am Rezeptor ab.
Die Reaktionen auf niedrige Arzneimitteldosen nehmen normalerweise direkt proportional zur Dosis zu. Mit zunehmender Dosis verringert sich die Reaktionssteigerung. Schließlich können Dosen erreicht werden, bei denen keine weitere Steigerung der Reaktion mehr erreicht werden kann.
Diese Beziehung zwischen Arzneimittelkonzentration und -wirkung wird traditionell durch eine hyperbolische Kurve gemäß der Gleichung beschrieben:
Wie wird die Dose–Response Relationship kurve dargestelltß
Die Dosis-Wirkungs-Kurve wird häufig als Diagramm der Arzneimittelwirkung
(Ordinate) gegen den Logarithmus der Dosis oder Konzentration (Abszisse) dargestellt.
Dadurch wird die hyperbolische Kurve in eine Sigmoidkurve mit einem linearen
Mittelteil umgewandelt.
Diese Umwandlung ist praktisch, da sie den Maßstab der
Konzentrationsachse bei niedrigen Konzentrationen (bei denen sich die Wirkung schnell ändert) erweitert und bei hohen Konzentrationen (bei denen sich die Wirkung langsam ändert) komprimiert.
Abgestufte Dosis-Wirkungs-Beziehungen:
Die Arzneimittelwirkung ist kontinuierlich und allmählich (kann abgestuft werden).
Das Aufzeichnen des Ausmaßes der Arzneimittelwirkung im Verhältnis zur Arzneimitteldosis (oder Konzentration) ergibt eine abgestufte Dosis-Wirkungs-Kurve.
Die Wirksamkeit und Effektivität von Arzneimitteln kann anhand ihrer abgestuften Dosis-Wirkungs-Kurven bestimmt und verglichen werden.
Was ist die Potenz und wovon hängt sie ab?
Potenz: bezieht sich auf die Konzentration (EC50) oder Dosis (ED50) eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Wirkung dieses Arzneimittels zu erzielen.
Hängt teilweise von der Affinität ab, die die Stärke der Wechselwirkung (Bindung) zwischen einem Liganden und seinem Rezeptor beschreibt.
Der Kd-Wert kann verwendet werden, um die Affinität eines Arzneimittels zu seinem Rezeptor zu bestimmen.
Was ist die maximale Wirksamkeit und wovon hängt sie ab?
Maximale Wirksamkeit: spiegelt die Grenze der Dosis-Wirkungs-Beziehung auf der
Wirkungsachse wider
Hängt von der Anzahl der gebildeten Arzneimittel-Rezeptor-Komplexe und der
Effizienz der Kopplung der Rezeptoraktivierung an zelluläre Reaktionen ab
Was ist die intrinsiche aktivität?
Intrinsische Aktivität: Gibt die Fähigkeit eines Arzneimittels an, eine Wirkung zu erzielen, nachdem es einen Komplex mit einem Rezeptor gebildet hat (ein Maß für die maximale Wirkung, die ein Arzneimittel in einem bestimmten biologischen System erzielen kann).
Ausgedrückt als relative intrinsische Aktivität. Diese wird als Verhältnis der vom Arzneimittel erzielten Wirkung zur Wirkung eines Vollagonisten berechnet, der auf denselben Rezeptor im System einwirkt.
Was ist das two-state-model?
Jedes Medikament favorisiert einen anderen Zustand. Es funktioniert nicht wie ein an- aus -Schalter
Was ist ein Agonist und Antagonist?
Agonist: Arzneimittel, das seine Wirkung entfaltet, indem es sich an einen Rezeptor bindet und diesen aktiviert.
hat sowohl Affinität als auch intrinsische Aktivität.
Vollagonist: kann bei Verabreichung in hohen Konzentrationen, die ausreichen, um den Rezeptorpool zu sättigen, seine Rezeptor-Effektor-Systeme maximal aktivieren (intrinsische Aktivität = 1).
Partieller Agonist: bindet an dieselben Rezeptoren wie der Vollagonist und aktiviert sie auf dieselbe Weise, löst aber keine ähnliche maximale Reaktion aus (intrinsische Aktivität zwischen 0 und 1).
Inverser Agonist: Führt zu Wirkungen, die den Wirkungen von herkömmlichen Agonisten am Rezeptor entgegengesetzt sind (durch Verringerung der konstitutiven Aktivität des Rezeptors, die in Abwesenheit eines Agonisten beobachtet wird).
Antagonist: Arzneimittel, das die Wirkung eines anderen Arzneimittels oder endogenen Liganden verringert oder ihr entgegenwirkt.
Pharmakologischer Antagonist: bindet an Rezeptoren, aktiviert sie aber nicht. Die primäre Wirkung von Antagonisten besteht darin, die Wirkung von Agonisten (andere Medikamente oder endogene regulatorische Moleküle) zu verringern, die normalerweise Rezeptoren aktivieren (Antagonist hat Affinität, aber keine intrinsische Aktivität).
Welche Arten von pharmakologischen Antagonisten gibt es?
Antagonisten werden in zwei Klassen unterteilt, je nachdem, ob sie im Verhältnis zu einem gleichzeitig vorhandenen Agonisten kompetitiv oder nicht kompetitiv wirken.
Kompetitive Antagonisten:
Bei Vorhandensein einer festen Agonistenkonzentration hemmen zunehmende Konzentrationen eines kompetitiven Antagonisten die Agonistenreaktion zunehmend.
Hohe Antagonistenkonzentrationen verhindern die Reaktion vollständig.
Umgekehrt können ausreichend hohe Agonistenkonzentrationen die Rezeptorblockade bei einer bestimmten Antagonistenkonzentration überwinden (Emax für den Agonisten bleibt bei jeder festen Antagonistenkonzentration gleich).
Kompetitiver Antagonismus erhöht die für einen bestimmten Reaktionsgrad erforderliche Agonistenkonzentration (die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten wird nach rechts verschoben).
Nichtkompetitive Antagonisten:
Sobald ein Rezeptor durch nichtkompetitive Antagonisten gebunden ist, können Agonisten die hemmende Wirkung unabhängig von ihrer Konzentration nicht überwinden.
in vielen Fällen binden nichtkompetitive Antagonisten
irreversibel oder nahezu irreversibel an den Rezeptor, indem sie eine kovalente Bindung mit dem Rezeptor bilden.
Nach der Besetzung eines Teils der Rezeptoren durch nichtkompetitive Antagonisten kann die Anzahl der verbleibenden unbesetzten Rezeptoren für den Agonisten nicht ausreichen, um eine mit der vorherigen maximalen Reaktion vergleichbare Reaktion hervorzurufen (verringertes Emax für den Agonisten).
Ausnahme: Wenn freie Rezeptoren vorhanden sind, kann eine niedrigere Dosis eines irreversiblen Antagonisten genügend Rezeptoren unbesetzt lassen, um eine
maximale Reaktion auf den Agonisten zu ermöglichen.
Die Wirkdauer irreversibler Antagonisten ist relativ unabhängig von ihrer eigenen Eliminationsrate und stärker abhängig von der Umsatzrate der Rezeptormoleküle.
Was sind partielle Agonisten?
Produce concentration-effect curves that resemble those observed with full agonists in the presence of an irreversible antagonist.
Competitively inhibit the responses produced by full agonists
Partial agonists have mixed “agonist-antagonist” property which can have both beneficial and deleterious effects in the clinic.
Example:
Buprenorphine, a partial agonist of μ-opioid receptors, is generally safer
analgesic drug than morphine because it produces less respiratory
depression in overdose.
Buprenorphine is effectively antianalgesic when administered in
combination with more efficacious opioid drugs, and it may induce a drug
Withdrawal syndrome in opioid-dependent patients.
Was sind andere Arten nichtkompetitiver Antagonisten:?
Andere Arten nichtkompetitiver Antagonisten:
Antagonisten können nichtkompetitiv wirken, indem sie an eine Stelle des Rezeptors binden, die von der Bindungsstelle des Agonisten getrennt ist. Das Antagonistenmedikament kann die Rezeptoraktivität verändern, ohne die Bindung des Agonisten zu blockieren.
Diese nichtkompetitiven Antagonisten werden als negative allosterische Modulatoren bezeichnet, da sie wirken, indem sie an eine andere (d. h. „allosterische“) Stelle des Rezeptors binden als an die klassische („orthosterische“) Stelle, an die der Agonist gebunden ist.
Obwohl diese Medikamente nichtkompetitiv wirken, sind ihre Wirkungen oft reversibel.
Nicht alle allosterischen Modulatoren wirken als Antagonisten; einige binden an die allosterische Stelle eines Rezeptors und verstärken dessen Aktivierung durch den Agonisten.
Was ist der Physiologischer Antagonismus?
Ein Medikament wirkt an einem völlig anderen Rezeptor und löst Wirkungen aus,
die funktionell denen des Agonisten entgegengesetzt sind.
Beispiel: Funktioneller Antagonismus von Epinephrin bei histamininduzierter
Bronchokonstriktion.
Histamin bindet an H1-Histaminrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur und verursacht eine Kontraktion und Verengung des Bronchialbaums.
Epinephrin ist ein Agonist an β2-Adrenozeptoren der glatten Bronchialmuskulatur,
der eine aktive Entspannung der Muskeln bewirkt.
Was ist der Chemischer Antagonismus?
Ein chemischer Antagonist verhindert die Wirkung eines Agonisten, indem er den Agonisten modifiziert oder bindet, sodass er nicht an seinen Rezeptor binden und ihn aktivieren kann.
Beispiel: Protaminsulfat ist ein chemischer Antagonist für Heparin. Es ist ein basisches (positiv geladenes) Protein, das an das saure Heparin (negativ geladen) bindet und so dessen therapeutische sowie toxische Wirkungen schnell verhindert.
Was ist der Pharmakokinetischer Antagonismus?
Beschreibt eine Situation, in der Antagonismus die aktive Arzneimittelkonzentration effektiv reduziert. Dies kann auftreten, wenn die Absorption des Arzneimittels abnimmt oder wenn der Stoffwechsel und die renale Ausscheidung des Arzneimittels erhöht sind.
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