PP des SW: LipidStoffwechsel

− Fibrotische Verhärtung der Schlagadern

− Sammelbegriff für Erkrankungen der arteriellen Blutgefäße

− Formen:

• Atherosklerose (Ablagerung von Lipiden)

• Mönkeberg-Sklerose (Ablagerung von Calziumsalzen (Hydroxylapatit))

• Arteriolosklerose (Ablagerung von Proteoglykanen und Immunglobulinen)

Die Begriffe "Atherosklerose" und "Arteriosklerose" werden im klinischen Sprachgebrauch häufig synonym verwendet, obwohl das nicht ganz korrekt ist. In der Pathologie ist Arteriosklerose ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Erkrankungen der arteriellen Blutgefäße, die neben der Atherosklerose weitere Vertreter wie die primäre Mediaverkalkung vom Typ Mönckeberg (Mönckeberg-Sklerose) und die Arteriolosklerose umfasst. Da die Atherosklerose jedoch die größte klinische Bedeutung hat und am häufigsten anzutreffen ist, bleibt diese Unterscheidung meist unbeachtet.

Wichtigste Ursache:

• Störung des Lipoproteinstoffwechsels insbesondere des LDL Stoffwechsels

LDL-Partikel:

• Transportieren 80 % des gesamten Plasmacholesterins

• 70 % der überschüssigen LDL-Partikel werden über LDL-Rezeptoren der Leber aus dem Blutkreislauf entfernt und als Gallensäuren oder direkt über die Galle und den Darm ausgeschieden.

• Nicht-hepathische Gewebe nehmen LDL-Partikel zum Membranaufbau oder zur Steroidhormonsynthese über LDL-Rezeptoren auf

• Chylomikronen entstehen bei der Lipidresorption in den Mucosazellen der duodenalen Schleimhaut und transportieren vornehmlich Triglyceride ins Gewebe.

• VLDLs entstehen in der Leber und transportieren dort synthetisierte Triglyceride und Cholesterin zu extrahepatischen Geweben.

• LDL entstehen aus VLDLs beim Abbau durch Gewebe-Lipoproteinlipasen und Modifizierung durch die Leber. Diese transportieren Cholesterin, das in der Leber synthetisiert wird, in die extrahepatischen Gewebe. Von diesen werden die LDLs über LDL-Rezeptoren aufgenommen.

• HDL haben die umgekehrte Aufgabe, nämlich den Transport von Cholesterin aus den extrahepatischen Geweben in die Leber. Von HDL wird im Blutplasma das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) gebunden. Durch LCAT nimmt der Gehalt der HDL an Cholesterinestern zu

1. Exogener Stoffwechsel (aus der Nahrung):

   • Nahrungsfette → Bildung von Chylomikronen im Darm.

   • Chylomikronen transportieren Fette über das Blut.

   • Abgabe von Fettsäuren an Gewebe → Chylomikronen-Remnants (Reste).

   • Chylomikronen-Remnants werden in der Leber aufgenommen.

2. Endogener Stoffwechsel (aus der Leber):

   • In der Leber: Synthese von VLDL (very low density lipoproteins).

   • VLDL transportiert Fette zu den Geweben und wird zu IDL (intermediate density lipoproteins).

   • IDL wird weiter zu LDL (low density lipoproteins), das Cholesterin an Zellen abgibt.

   • LDL-Modifizierung: Oxidiertes LDL wird von Makrophagen aufgenommen → Bildung von Schaumzellen (Akkumulation von Cholesterin).

3. HDL (high density lipoproteins):

   • HDL nimmt überschüssiges Cholesterin aus Zellen auf.

   • Überträgt Cholesterin auf naszierende HDL → Rücktransport zur Leber.

   • In der Leber: Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren → Rückresorption im Darm (enterohepatischer Kreislauf).

Wichtige Lipoproteine:

• Chylomikronen: Nahrungsfetttransport.

• VLDL: Endogener Fetttransport aus der Leber.

• IDL/LDL: Cholesterintransport zu Zellen.

• HDL: Cholesterin-Rücktransport zur Leber.

• Zur Versorgung der Gefäßwandzellen mit Cholesterin verlassen die LDL Partikel das Blutplasma durch Filtration und vesikulären Transport über das Endothel.

• Überschüssiges LDL wird von Makrophagen aus der Intima (innerste Schicht der Gefäße) entfernt, um Akkumulation und Alterung des LDL zu verhindern.

• Treten bei hohem intravasalem Druck oder durch hohen Plasmaspiegel vermehrt LDL-Partikel in den subendothelialen Raum über, ist dieser Gleichgewichtszustand gefährdet.

• Durch eine längere Verweildauer des LDL in der Gefäßwand wird eine Oxidierung der LDL-Partikel durch Radikale wahrscheinlicher.

• Modifizierungsreaktionen an LDL ermöglichen dessen verstärkte Aufnahme durch den sogenannten Scavenger-Rezeptor.

1. Lipoproteine:

   • VLDL: Transportiert Lipide von der Leber zu Geweben. Enthält apoB-100.

   • IDL: Entsteht aus VLDL durch Lipolyse (Abspaltung von Triglyceriden durch LPL – Lipoproteinlipase).

   • LDL: Liefert Cholesterin zu den Geweben; bindet an den LDL-Rezeptor (LDLR) zur Aufnahme in Zellen.

   • HDL: Sammelt Cholesterin aus Geweben und Zellen (Rücktransport). Enthält apoA-I.

2. Schlüsselproteine und Enzyme:

   • apoB-100: Struktureller Bestandteil von LDL und VLDL.

   • apoA-I: Hauptbestandteil von HDL.

   • ABCA1 und ABCG1: Transportieren Cholesterin aus Zellen unter ATP-Verbrauch.

   • FAT/CD36 und SR-B1: Scavenger-Rezeptoren für Cholesterinaufnahme. ->erhöhte Aufnahme führt zu Artheriosklerose

   • LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase): Verestert Cholesterin auf HDL (bildet Cholesterinester).

   • CETP (Cholesterinester-Transferprotein): Überträgt Cholesterinester zwischen HDL und anderen Lipoproteinen (z. B. VLDL und LDL).

3. Ablauf des Stoffwechsels:

   • VLDL wird von der Leber ins Blut abgegeben.

   • Durch LPL (Lipoproteinlipase) entsteht IDL und anschließend LDL.

   • LDL liefert Cholesterin zu Zellen oder wird in Makrophagen modifiziert (oxidiertes LDL – OXLDL).

   • HDL nimmt Cholesterin aus Geweben und Makrophagen auf → Rücktransport zur Leber.

   • ABCA1 und ABCG1 transportieren Cholesterin aus den Zellen auf naszierende HDL.

   • LCAT verestert Cholesterin in HDL → HDL reift zu HDL-CE (cholesterinreicher HDL).

   • SR-B1 ermöglicht die Abgabe von Cholesterin aus HDL an die Leber.

1. Rolle von LDL im Arteriosklerose-Prozess:

• LDL (low-density lipoprotein) transportiert Cholesterin zu den Geweben.

• Wenn zu viel LDL im Blut vorhanden ist (Hypercholesterinämie), kann LDL in die Gefäßwände eindringen.

• Modifikation von LDL: Durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wird LDL oxidiert → oxidiertes LDL (oxLDL) entsteht.

2. Aufnahme von oxidiertem LDL durch Makrophagen:

• Makrophagen in der Gefäßwand erkennen oxLDL über Scavenger-Rezeptoren (z. B. SR-B1, FAT/CD36).

• Makrophagen nehmen oxLDL auf und wandeln sich in Schaumzellen um.

• Schaumzellen enthalten große Mengen an Cholesterin und lagern sich in der Gefäßwand ab.

3. Entzündungsreaktion und Plaquebildung:

• Die Bildung von Schaumzellen löst eine lokale Entzündungsreaktion aus.

• Entzündungszellen (z. B. Makrophagen, T-Zellen) und Bindegewebe bilden zusammen atherosklerotische Plaques.

• Diese Plaques verdicken die Gefäßwand und führen zu einer Verengung des Gefäßlumens.

4. Instabile Plaques und Komplikationen:

• Plaques können instabil werden und aufreißen → Freisetzung von thrombotischem Material.

• Dies führt zur Bildung eines Blutgerinnsels (Thrombus), das das Gefäß verschließt.

• Folgen:

  • Herzinfarkt (bei Verschluss der Herzkranzgefäße).

  • Schlaganfall (bei Verschluss der Hirngefäße).

  • Periphere arterielle Verschlusskrankheit (z. B. in den Beinarterien).

Primären Fettstoffwechselstörungen liegt eine Vielzahl genetisch, z.T. gut definierter Krankheitsbilder des Fettstoffwechsels mit charakteristischen Lipoproteinbefunden zugrunde.

Diese Defekte führen zu…

▪ einer erhöhten Produktion

▪ fehlerhafter Prozessierung

▪ einer Störung der zellulären Aufnahme

▪ Abbau- und Ausscheidungsdefekten

• Vor der Diagnose von primären Fettstoffwechselstörungen müssen sekundäre Formen ausgeschlossen werden, die z. B. bei Diabetes mellitus, Nieren-, Leber- oder Schilddrüsenerkrankungen auftreten können

• LDL-Cholesterinkonzentration zu hoch

• bei fehlerhaftem LDLRezeptor oder ApoB steigt die LDL Konzentration im Blut erheblich an

• eine weitere Möglichkeit ist, das durch die Bindung von PCSK9 der LDL Rezeptor vor dem Binden an LDL in die Zelle aufgenommen wird. Dies erhöht ebenfalls die LDL Konzentration im Blut. Durch Binden des PCSK9 mit einem AK wird dieses blockiert und LDL kann wieder normal aufgenommen werden

(sowohl Cholesterin als auch Triglyceridwerte sind erhöht)

-> Ursachen vorallem andere Erkrankungen

= primäre Lipidämien werden fast ausschließlich durch genetische Defekte hervor gerufen

• HDL Cholesterin -> gutes Cholesterin, da es Cholesterin zurück zur Leber transportiert

-> Peroxidase Reaktion -

• normale Konzentration unter 200 mg/dl

• Nachweis über Glycerin durch GK -> proportional zu Triglyeriden

• Kopplung an Peroxidase Reaktion zum optischen Nachweis dieser durch Farbstoff

• Durch Zugabe von Phosphorwolframsäure und Magnesiumionen zur Probe werden die Chylomikronen, VLDL und LDL ausgefällt.

• Nach Zentrifugation verbleiben im Überstand die HDL, deren Cholesterolkonzentration enzymatisch bestimmt wird

• Chylomikronen und Triglyceride (ab einer Konzentration von > 400 mg/dL) stören

->Nachweis per ELISA oder Immunturbidimetrie