10. Pharmakokinetik-Eliminierung

• Abnahme der Wirkstoffkonzentration im Körper

• In Abhängigkeit von den physikalisch-chemischen Eigenschaften

  —> Molekulargewicht, pKa-Wert, Löslichkeit, Dampfdruck

• renal (mit dem Urin),

• biliär und intestinal (mit den Fäzes)

• pulmonal (mit der Ausatmungsluft)

• unbedeutend auch über Milch, Speichel uns Schweis

• wichtigsten Ausscheidungsorgane sind die Nieren

• Schnelligkeit und das Ausmaß der renalen Ausscheidung werden bestimmt von der Harnbereitung

  —> glomerulärenFiltration,

  —> tubulären Rückresorption und

  —> tubulären Sekretion

• Regelung des Flüssigkeits-und Elektrolythaushalts

  —> Natrium-Kalium-Bilanz

• Regelung des Blutdrucks

  —> Konstanthaltung von Wassergehalt und des osmotischem Druck

• Regelung des Säure-und Basenhaushalts

  —> Pufferung zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes

  —> Aufnahme / Abgabe von H+-Ionen Abgabe bei zu sauren Werten (pH-Wert unter7), Aufnahme bei basischen Werten (pH-Wert über7)

• Regelung der Bildung roter Blutkörperchen (Erythrozyten)

  —> Bildung der Hormone Renin (beeinflusst Elektrolythaushalt und RR) und Erythropoetin (stimuliert bei O2-Mangel die Blutbildung)

• Regelung des Knochenstoffwechsels

• Entgiftung des Körpers

  —> Ausscheidung von Fremdsubstanzen, z.B. Medikamente, Giftstoffe, nachdem sie in der Leber in eine hydrophile Form umgebaut wurden

• Ausscheidung von Stoffwechselendprodukten (harnpflichtigen Substanzen), v.a. aus dem Eiweißstoffwechsel

  —> Harnsäure → Endprodukt des Purinstoffwechsel

  —> Harnstoff → Abbauprodukt des Eiweißstoffwechsels

  —> Kreatinin → Produkt aus Muskelstoffwechsel

• Umwandlung von Vitamin-D-Hormon

1. Glomeruläre Filtration

   —> Produktion des Glomerulumfiltrats erfolgt im Nierenkörperchen

   —> Aus dem durch die Glomerulumschlingen fließenden Blut tropft ein wässriges Filtrat (bestehend aus Wasser, Salzen und Glucose) ab = Glomerulumfiltrat, Primärharn

   —> In 24 Stunden durchfließen ca. 1500 l Blut die Nieren, daraus bilden sich ca. 180l Primärharn

2. Tubuläre Rückresorption

   —> Pro Minute gelangen 125 ml Primärharn in die Nierenkanälchen

   —> verbleibt nur 1ml in den Tubuli, die restlichen 124 ml werden zurückresorbiert ins Blut, um weniger Nährstoffe zu verlieren

   —> Konzentrierung des Glomerulumfiltrats, Endharn/Sekundärharn (1,5 l pro Tag)

   —> Der größte Teil der Rückresorption erfolgt im proximalen Tubulussystem

   —> Rückresorbtion entwede aktiv (ATP!) oder passiv durch Diffusion

   —> rückresorbiert wird: Chlorid, Bicarbonat, Natrium-, Kalzium-, Kalium-Ionen, Aminosäuren und Glucose, Wasserrückresorption in der Henle-Schleife

3. Tubuläre Sekretion

   —> Abgabe von Stoffen aus dem Blut in den Primärharn, um körperfremde Stoffe und körpereigene Abbauprodukte auszuschleusen

   —> Pharmaka werden hier aktiv transportiert

   —> Nach der resorbtion gelangt der sekundär Harn ins Sammelrohr

   —> Hier wird dem Urin noch Wasser entzogen

   —> Urin erreicht das Nierenbecken → Harnleiter → Harnblase

• durch Glomeruläre Filtration

  —> Kapillarwand = Filtrationsbarriere

• Glomeruläre Basalmembran ist Durchlässig für Moleküle < 200 kDa

• Podozyten (sternförmige Zellen auf den Glomeruluskapillaren) Zellzwischenräume ca. 25 nm

• Schlitzdiaphragma Verkleinert die Porengröße auf 5 nm und ist durchlässig für Moleküle < 70 kDa

• Für die glomeruläre Filtration sind die Löslichkeitseigenschaften der Pharmaka ohne Einfluss

  —> Lipidlösliche Substanzen werden ebenso gut filtriert wie wasserlösliche

• Da Proteine das glomeruläre Filter nicht passieren können, werden an Eiweiß gebundene Wirkstoffe nicht filtriert

• Ladung spielt eine Rolle: geladene Teilchen werden eher nicht Resorbiert

• Passiver Diffusionsprozess für die meisten Arzneistoffe, der von den Löslichkeitseigenschaften des Pharmakons, seinem pKa-Wert und vom pH-Wert des Urins abhängt

  —> Intoxikation mit basischen Stoffen (z.B. Alkaloiden) bzw. sauren Stoffen

• Schwache Basen (pKa6-12) werden bei Erniedrigung, Schwache Säuren (pKa3-7,5) bei Erhöhung des Urin-pH-Wertes stärker ausgeschieden

• Lipidlösliche Substanzen, die enteral gut resorbiert werden, durchdringen auch leicht das Tubulusepithel und werden stark rückresorbiert

• Hydrophile, enteral kaum resorbierbare Stoffe diffundieren dagegen schlecht transtubulär zurück ins Blut

• Aktiver Prozess

• Durch ein in den Zellen der proximalen Tubuli lokalisiertes Transportsystem werden zahlreiche organische Säuren, z.B. Penicilline, entgegen dem Konzentrationsgefälle in den Urin abgegeben

• Die einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport kompetitiv hemmen

• Außer Säuren können auch organische Basen aktiv von den Tubuluszellen mittels eines Basencarriers sezerniert werden

• Ausscheidung größerer Moleküle

  —> MG > 500

• Ausscheidung konjugierter Substanzen z.B. mit Glucuronsäure

  —> Beispiele: Tetrazykline, Herzglykoside, Bilirubin, Thyroxin, Steroide, Morphin (glucuronidiert)

• Achtung: Möglichkeit der Rückresorption biliär sezernierter lipophiler Pharmaka bzw. deren hydrolysierter Konjugate im entero-hepatischen-Kreislauf!

  —> z.B.Kontrazeptiva

1. Exhalation von Gasen

   —> Inhalations-Narkotika, reine Diffusion

2. Elimination über die Haut

   —> Schwitzen

3. Placenta, Milchdrüsen

   —> keine eigentlichen Ausscheidungsorgane, Substanzen diffundieren passiv

   —> Intoxikation bei Säuglingen!

• Ausmaß der Wirkung eines Arzneimittels wird im Regelfall von seiner Konzentration am Wirkort bestimmt

• Konzentration am Wirkort ist einer einfachen Messung nicht zugänglich. Wir gehen daher davon aus, dass die Plasmakonzentration eines Pharmakons der Konzentration am Wirkort proportional ist

• Dies erlaubt, die Plasmakonzentration als Maß für die zu erwartenden therapeutische (oder toxische) Wirkung heranzuziehen

• Konzentrations-Zeit-Verläufen von Arzneistoffen –meist im Blut -gewonnen.

  —> die Konzentration im Blut spiegelt die kinetischen Vorgänge im Organismus wieder

• AUC

• Cmax, tmax

• Eliminations-, Plasmahalbwertszeit (t/2)

• Bioverfügbarkeit

• Bioäquivalenz

• Verteilungsvolumen

• Erhaltungsdosis

• Zeit in der die Wirkstoffmenge im Körper– und parallel dazu auch die Serumkonzentration um die Hälfte abnimmt

• Wichtige pharmakokinetische Größe: Arzneistoffe werden in kurz-, mittellang und langwirksame unterteilt

• Grundlage für Dosierungsberechnungen bei der wiederholten Gabe von Arzneistoffen, also bei jeder Langzeittherapie

grün

• Meist ist für einen therapeutischen Erfolg die wiederholte Applikation eines Arzneimittels erforderlich

• Bei einer solchen Mehrfachgabe hängt es von

  − der Dosis (Beachtung: Therapeutische Breite)

  − dem Dosierungsintervall

  − der Eliminationshalbwertszeit ab, welche Substanzmenge im Organismus erreicht wird

• Zeit zwischen 2 Arzneimittelapplikationen

• Aus Gründen der Patienten-Compliance ist eine einmalige Gabe pro Tag wünschenswert

• Bei Arzneistoffen mit geringer Halbwertszeit muss jedoch, sofern keine Retardform zur Verfügung steht, mehrmals täglich appliziert werden

• Bei wiederholten Dosen steigt die Plasmakonzentration weiter an

• gleichzeitig nimmt die pro Zeiteinheit eliminierte Substanzmenge zu bis die während des Dosierungsintervalls ausgeschiedene Menge der aus der vorangegangenen Dosis aufgenommenen Menge entspricht

• Nach etwa 4-5 Halbwertszeiten wird ein sog. Steadystate-Plasmaspiegel erreicht

• Verdrängung aus der Plasma-Eiweiß-Bindung

• Verhinderung der Metabolisierung

• Verhinderung der Elimination

• Dosierungsintervall zu klein gewählt