11. Pharmakodynamik

1. Was bewirkt eine Substanz im Organismus?

2. Wirkmechanismus?

   —> Rezeptoren

   —> Agonisten

   —> Antagonisten

   —> Signaltransduktion

3. Was macht das AM mit meinem Körper?

   —> Dosis-Wirkungs-Beziehung

   —> Struktur-Wirkungs-Beziehung

• Charakterisierung der Wirkung von Substanzen auf den Organismus

• Bewertung der Eignung von Substanzen zu therapeutischen Zwecken

• Aufdeckung des Wirkmechanismus von Substanzen im Hinblick auf die Entwicklung besserer Arzneistoffe

• Art der Wirkung (Wirkprofil, Wirkqualität, Struktur- spezifischen und -unspezifischen Wirkungen),

• Wirkungsmechanismus

• Wirkort

• Wirkstärke (Potenz)

• Wirksamkeit (Effektivität)

• Reagieren nicht spezifisch mit eindeutig definierten biologischen Strukturen

• Wirken nur in relativ hohen Dosen bzw. Konzentrationen

• Trotz unterschiedlicher Struktur besitzen sie ähnliche Effekte

• Ihre Wirkung ist bei chemischer Abwandlung kaum verändert

• Nur wenige Arzneistoffe wirken unspezifisch: Antacida, Osmolaxantien, Osmodiuretika, Aktivkohle

! Ziel der AZM Entwicklung ist Spezifität

• Wirken in niedrigen bzw. sehr niedrigen Konzentrationen (nano-bzw. mikromolar)!

• Effekt hängt streng von der chemischen Struktur bzw. Form, Größe und stereochemischen Anordnung des Moleküls ab, von der Lage funktioneller Gruppen und der Elektronenverteilung!

• Geringfügige Änderungen der chemischen Struktur können die pharmakologische Wirkung erheblich beeinflussen!

• Beispiel: Isomere von Adrenalin

• gemeinsame Strukturelemente in entsprechender räumlicher Anordnung

  —> sog. Pharmakophore Gruppen

• Aufgrund stereochemischer Berechnungen werden viele Pharmakophoredefiniert

• Zentren von Pharmakophoren sind H-Brücken- Donatoren und -Akzeptoren, positive Ladungszentren, aromatische Strukturen

• Interaktion mit (membranständigen) Rezeptoren im Sinne einer Rezeptorstimulation oder –blockade

• Öffnen oder Blockieren von spannungsabhängigen oder Liganden-gesteuerten Ionenkanälen

• Regulation der Gentranskription durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren

• Beeinflussung von transmembranären und intrazellulären Transportsystemen (Carrier, aktive Transporter)

• Hemmung oder Aktivierung von Enzymen

• Störung von Biosynthesen in Mikroorganismen

• Eingriffe in genregulierende Prozesse (Biomolecules, Macromolecules)

• Intrazelluläre oder membranständige Proteine, die nach Bindung eines Liganden (endogen, physiologisch, Neurotransmitter) an eine für diesen spezifische Bindungsstelle über eine Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion (Rezeptor-Effektor-Kopplung) einen Effekt hervorrufen

• duale Funktion:

  1. Signalerkennung durch Wechselwirkung mit dem Liganden und Bildung des Ligand-Rezeptor-Komplexes (Affinität)

  2. Signalweiterleitung (Transduktion) und damit Auslösung eines Effekts (Intinsic Activity= Maß für die Wirkstärke, Zellfunktionen zu ändern)

• Zahl pharmakologischer Rezeptoren ist wie die anderer körpereigener, funktionaler Moleküle begrenzt

• Ligandenbindung ist daher sättigbar

• Ligandenbindung ist stereoselektiv

• Ligandenbindung ist (im Gegensatz zu Enzymreaktionen) ohne chemische Veränderung des Liganden reversibel

• Neurotransmitter, Hormone, Vitamine, Wachstumsfaktoren

• zwar ähnliche, aber eindeutig unterscheidbare Rezeptoren mit unterschiedlicher Aminosäuresequenz

• Kommen im Zytoplasma und im Zellkern vor

• Sie sind Rezeptoren von:

  —> Steroidhormonen (Glucocorticoiden, Sexualhormonen)

  —> Retinoiden

  —> Schilddrüsenhormonen

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

  —> Interagieren mit einem Guanin-Nucleotide bindenden Kopplungsprotein (G-Protein)

• Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (Ionenkanal-Rezeptoren)

• Enzym-assoziierte Rezeptoren

• Zu dieser Gruppe gehören zahlreiche, für die medikamentöse Therapie besonders wichtige Neurotransmitter-Rezeptoren, z. B.:

  —> Adrenerge Rezeptoren

  —> Dopamin-Rezeptoren

  —> GABA-Rezeptoren

  —> Histamin-Rezeptoren

  —> Opioid-Rezeptoren

• Nach Andocken des Liganden an den Rezeptor kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors und zu einer Aktivierung von G-Protein

• G-Protein kann

  —> einen Ionenkanal direkt beeinflussen oder

  —> durch Interaktion mit einem Enzym die Bildung eines Second Messenger induzieren oder hemmen und dadurch weitere Reaktionen auslösen

• Adenylatcyclase, deren Stimulation die Bildung von cyclischem Adenosinmonophophat (cAMP) bewirkt

• PhospholipaseC, die die beiden secondmessenger IP3 und DAG bildet

  —> lösen dann Folgereaktionen wie die Aktivierung von Proteinkinasen und damit die Phosphorylierung von Proteinen sowie die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus

  —> Diese sind für die Regulation zahlreicher zellulärer Funktionen von entscheidender Bedeutung

• durch Proteine gebildete Ionenkanäle, die durch Konformationsänderungen der Kanalproteine geöffnet oder geschlossen werden können

• weitgehend selektiv permeabel

  —> Natrium-, Kalium-, Calcium- und Chlorid-Kanäle

• Treibende Kraft für die jeweiligen Ionenbewegungen ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra-und Intrazellularraum

• Beispiel:

• z. B. Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität

• Besitzen extrazellulär eine Ligandenbindungsstelle

• Am zytosolischen Proteinteil eine Domäne mit der Eigenschaft einer Tyrosinkinase

  —> Üben Funktion eines Rezeptors und eines Enzyms aus

• Beispeil: Insulinrezeptor

  
  

• bei anhaltender Rezeptorstimulation ab:

  —> es kommt zur Desensibilisierung, d.h. zur Abnahme der Empfindlichkeit des Systems

• Gründe

  —> Erniedrigung der Anzahl aktiver Rezeptoren

  —> Bildung inhibitorischer G-Proteine

  —> Hemmung der Proteinbiosynthese

• In gleicher Weise wie endogene, physiologische Liganden, können auch Arzneistoffe als exogene Liganden mit Rezeptoren interagieren

• Ob und in welchem Ausmaß dieser Komplex gebildet wird, hängt von der Affinität des Arzneistoffs zum Rezeptor ab:

  —> Je höher die Affinität, desto größer ist die Tendenz des Pharmakons zur Bildung eines Komplexes mit dem Rezeptor

• Agonisten sind Arzneistoffe, die an den Rezeptor binden (Affinität) und ihn zu einem Effekt stimulieren (Intrinsic Activity)

• Antagonisten sind Arzneistoffe, die an den Rezeptor binden (Affinität) und den Rezeptor-vermittelten Effekt abschwächen oder ganz verhindern (keine bzw. verminderte Intrinsische Affinität)

• Fähigkeit eines Arzneistoffs, nach der Bildung des Komplexes mit einem Rezeptor eine Wirkung auszulösen

• Maß für die maximale Wirkung, die mit einem Arzneistoff im jeweiligen biologischen System zu erreichen ist

• Alle Bindungsarten sind möglich:

  − Ionenbindungen

  − Wasserstoffbrückenbindungen

  − Hydrophobe Bindungen (van-der-Waals-Kräfte)

• Fast immer sind verschiedene Bindungsarten beteiligt

• Ein Agonist besitzt sowohl Affinität als auch Intrinsic activity.

• Die intrinsic activity wird dabei als relative intrinsic activity (i.a.) angegeben

• Agonisten mit einer i.a. von 1 werden volle Agonisten, Wirkstoffe mit einer i.a. größer 0 und kleiner 1 partielle Agonisten

• Agonist: Substanz, die an einen Rezeptor bindet und eine Aktivierung des Rezeptorsystems auslöst

  —> Hohe Affinität + hohe „intrinsic activity”

• Partieller Agonist (= Partieller Antagonist)

  —> Hohe Affinität + geringere „intrinsic activity“ als Agonist