06/07

Primäre Hämostase (Zelluläre Phase)

• Ziel: Bildung instabiler Thrombo-Pfropf

• Weißer Thrombos

Sekundäre Hämostase

• Fibrinvernetzung

• Roter Thrombos

Fibrinolyse

• Wundheilung

• Verletzung -> Wegfall Endothebarriere + Freiliegende Collagenfasern

• Plättchen Adhäsion ü vWF und collagen

  • vWF: Vermittelt Bindung Thrombos an freie Kollagenfasern der gefäßwand

    • Gebildet im Endothel, sezerniert in subendo. Matrix

    • Bindung über GP I b Rezeptor auf Thrombo-OF, auch II b und III a

  • Collagen: Verstärkt Adhäsion

    • Bindung über GP I a / GP II a

-> Schaffung einer größeren Haftfläche

• Runde, flache Form -> aktivierte, unregelmäßige Form mit langen Ausläuferm (Pseudopodien)

• Auslöser:

  • Signalmoleküle: ADP, thrombin, Thromboxan A2

  • Konformationsänderung Integrine (IIb/IIIa, häufigster OF-R bei PLTs) -> Erhöhte Affinität Fibrinogen (+vWF)

• Flip-Flop Reaktion: neg. geladene Phospholipide werden vom inneren ans äußere der Plättchen transportiert/umgestülpt

  • Bindung von Ca2+ = Ankerpunkt für gerinnungsfaktoren

  • Aktivierung plasmatische gerinnung und beginn sek. Hämostase

• Simultan zum Shape change = freisetzung von zahlreichen Komponenten aus Granula

  • Positive Rückkopplung (effizientere Aktivierung und Aggregation)

• Freisetzung ADP -> Aktiviert und rekrutiert weitere PLTs

  • Bindung über GPCRs (P2Y1 und P2Y12)

    • P2Y1 = Initiiert Shape change

    • P2Y12 = Verstärkt Aggregation (stabilierung GPIIb/IIIa Konformation, vWF)

      • Hemmung durch Clopidogrel

• Thromboxan A2 (TXA2)

  • Synthese: COX-1

  • Bindung TXA2R -> Stimuliert Plättchenaktivierung

• Thrombin (FIIa)

  • Bis hier reversibel

  • Bindung über GPCRs (PAR-1) = Stabiliert weißen Pfropf und initiiert irreversible Kontraktion der Plättchen (durch MLC-phosphorylierung

Mechanismus:

1. Aktivierte Thrombos: Expression GPIIb/IIIa Rezeptoren (hohe Affinitätskonformation)

2. Bindung Fibrinogen (vWF) an GPIIb/IIIa

   • Vernetzung der Thrombos miteinander

3. Bildung stabiler weißer Thrombos

Zusätzlich: Expression P-Selektin durch aktivierte Thrombos -> Binden an Thrombos und unterstützen Entzündungsreaktionen (wenn nötig rekrutierung zum Infektionsort)

Weißer Propf kann auch weiße Blutkörperchen enthalten

• Bildung von Fibrin:

  • Im Plasma gelöste Vorstufe Fibrinogen wird durch Reihe v. Reaktion der Gerinnungsfaktoren umgewandelt (Gerinnungskaskade)

• Bildung netzartiges Gerüst auf Fibrinfäden (im Plasma unlöslich) -> Stabiliseurng des lockeren weißen Thrombos-Pfropf

  • Bildung stabiler Thrombos/Pfropf = Gerinnsel

• Verhinderung übermäßiger Fibrinbildung durch antikoagulative Proteine

• Bildung gerinnsel auf den Ort der Verletzung beschränkt

• Cofaktoren müssen im richtigen Winkel auf einander treffen

  • Konzentriert auf PLT Oberfläche

  • Binden bspw. Apoenzyme (Proteasen) und fokussieren Reaktion in Gerinnungskaskade

1. Gefäßverletzung -> Freilegung subendothelialer fIII/TF (Auf Zelloberfläche glatte Muskelzellen, Fibroblasten)

   • So Möglichkeit zur WW mit adherierten PLTs

   • Gesundes Gefäß : TF verdeckt, Gerinnung kann nicht willkürlich starten

2. TF/fIII bindet und aktiviert VIIa -> Komplex fIII und fVIIa

   • Aktivierung Faktor X (Xa) -> Xa und Va bilden den Prothrombinase-Komplex (Amplifikation)

Thrombinfunke aktiviert weitere Gerinnungsfaktoren

1. Bindung über vWR an PLT -> Verstärkte Aktivierung von Plättchen

   = Bereitstellung katalytische Oberfläche + Gerinnungsfaktoren (über Flip-Flop und Ca2+, shape change)

2. Aktivierung von Gerinnungsfaktoren XI (XIa), VIII und V = Verknüpfung intr. Weg

   • fVIII an vWF + IIa -> VIIIa wird von vWF freigesetzt

   • vWF bindet an vWR = Begünstigt weitere PTL-Adhäsion (pos. Rückkopplung)

3. XIa aktiviert IX -> IXa+VIIIa

   -> Komplex aktiviert X -> Xa + Va (Prothrombinkinase-Komplex)

-Vorbereitung für Bildung großer Mengen Thrombin

-Aufbau einer karalytischen Oberfläche auf aktivierten Thrombozyten

1. Aktivierung von fII über Prothrombinase-Komplex (Xa+Va)

   -> So Bildung von etwa 95% des Thrombins (Wichtige rolle Thrombinfunke)

   -> Hauptproduktionsphase (Thrombin-Burst)

2. Proteolytische Spaltung von löslichem Fibrinogen (FI) zu unlöslichem Fibrinogen (FIa) -> Polymerisierung

3. Aktivierung von FXIII -> Quervernetzung der Fibrinpolymere

   • Durch Vernetzung such Erys im Thrombus eingeschlossen = Roter Thrombus

1. Antithrombin

   • Hemmt: XIa und IXa

   • neutralisiert: Faktor IIa und Xa

   • Bindet an Thrombin und blockiert Fähikeit, Fibrinogen in Fibrin umzuwandeln

2. Tissure Factor Pathway Inhibitor (TFPI)

   • Blockiert intrinsischen Weg

   • Inaktiviert Komplex aus VII/VIIa und Tissue Factor (TF)

   • Verhindert die Aktivierung von X zu Xa (sorgt dafür, das gerinnung lokal begrenzt bleibt)

3. Aktiviertes Protein C (APC)

   • Hemmt: V/Va und VIII/VIIIa (Wichtig für Umwandlung fII in fIIa, Thrombin)

   • Cofaktor: Protein S

-> Wirken lokal und gezielt, um eine übermäßige Gerinnung zu verhindern und den Prozess auf den Verletzungbereich zu begrenzen

-> Verstärkung durch medikamente essentiell

1. Endogenes System (intrinsicher Weg)

   • Auslöser: Kontaktaktivierung durch neg. geladene OF (Kollagen bei Gefäßverletzung)

   • Beteiligte Faktoren: XII, XI, IX (VIII als Cofaktor)

   • Funktion: Aktivierung von Faktor X (Gemeinsamer Endweg) über intrinsischen Tenase Komplex (VIIIa+IXa)

2. Exogenes System (extrinischer Weg)

   • Auslöser: Freisetzung TF bei Gewebsschädigung

   • Beteiligte Faktoren: TF bindet an VIIa - aktiviert X

   • Funktion: Schnelle Aktivierung durch TF-VIIa Komplex

Gemeinsame Endstrecke:

• Beide Systeme münden in Aktivierung von X/Xa

• Bildet mit Va den Prothrombinase-Komplex (Umwandlung II in IIa) -> Umwandlung von Fibrinogen (I) in Fibrin (Ia) für die Bildung eines stabilen Gerinnsels

• Zuständig für den kontrollierten Abbau von fibrin (Fibringeflecht)

  • muss nach Heilung abgebaut werden, sonst Gefahr das Thrombus sich löst -> Gefäßverstopfung (Thrombose, Thromboembolie)

• Fibrinolyse durch Plasmin (im Plasma gelöstes Protein)

  • Aktivierung Plasminogen über t-PA (tissue-plasminogen Faktor) oder Urokinase (u-PA, urokinase-Plasminogen Aktivator)

  • Regulation über: PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor)

  • Freies Plasmin: Assoziiert an a2-Antiplasmin, inhibiert Plasmin bzw Fibrinolyse (gegenspieler t-PA)

    • a2-Antiplasmin wird während Bildung des gerinnsels in Fibrinnetz integriert -> Verhindert frühzeitigen Abbau des Netzwerk

• Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin

  • t-PA und Urokinase (beide inhibiert durch PAI -> Gebildet vom Endothel)

  • Inhibition der Aktivierung auch über thrombin-activable fibrinolysis inhibitor (TAFI)

• Aktiviertes Plasmin: spaltet Fibrin in D-Dimere und andere Fibrindegradationsprodukte

• Prostacyclin (PGI2): Hemmt Thrombozytenaggregation, fördert Vasodilatation (Erhöht Blutfluss)

• Thrombomudulin (Rezeptor auf Endothel): Bindet an Thrombin, vervielfältigt Fähigkeit von Thrombin zur Aktivierung Protein C (Aktiviert zsm mit Va und VIIIa Protein s (vWF)

• TFPI: hemmt extrinsische Gerinnung (Hemmt TF-VIIa Komplex)

• Heparansulfat: Verstärkt Wirkung Antithrombin III (hemmt fII, Xa und andere)

• Plasminogenaktivatoren: Fördern Fibrinolyse

• Tissue Factor

• Platelet-activating Factor (PAT)

• Fibrinectin

• Thrombospondin

1. Physikalische Barriere

   • Antithrombogene OF verdeckt subendotheliale Matrix (Collagen)

2. Hemmstoffe vom Endothel

   • Prostacyclin, Stiffstoffmonoxid (Vasodilatation, erhöht Blutfluss und verringert Aggregation)

   • ADPase (ADP Abbau, verminderte ADP Aggregation)

3. Anti-thrombotische Faktoren auf OF

   • Thrombomodulin

   • Heparansulfat (Verstärkt wirkung von Antithrombin III)

   • TFPI

4. Förderung der Fibrinolyse

   • t-PA

   • u-PA

1. Hyperkoagulabilität

   • Übermäßige Aktivierung des Blutgerinnung = Bildung von Gerinnseln (Thombosen) innerhalb der Gefäße

   • Primär (genetische Prädisposition) oder sekundäre (Erworben durch krankheiten, Schwangerschaft oder Hormontherapie -> GG aus dem Lot geraten)

2. Hypokoagualibität

   • Versträkte Blutungsneigung = mangel oder Defekte von Gerinnungsfaktoren

   • Primär (Genetisch) o. sekunär (Bedingt durch Krankheiten/Schwangerschaft)

-> Zu lange/zu starke Blutungen ohne erkennbaren Anlass

• Zurückzuführen auf: Störungen der Hämostase oder Gefäßwände oder des Fibrinolysen-Systems

• Symptome: Petechien (punktförmige Blutungen)

• Ursachen:

  • Vasopathien (krankhafte Erweiterung von Blutgefäße)

  • Thrombocytär-bedingt (Thrombopenie (Verminderze Thrombo-Zahl), Thrombopathie (Funktionsstörung))

  • Störung der Fibrinolyse (Blutung durch übermäßigen Abbau)

  • Kogaulopathien (Mangel an CFs, clotting factors)

• Vitamin-K Antagonisten

• Hemmen Enzyme, die für die Regenrierung von Vit. K nach Epoxidierung zuständig sind

  • Epox.: Aktivierung von CF durch Carboxylierung (wichtig für Calciumbindung), Vit. K wird während Aktivierungsprozess in oxidierte form umgewandelt (Vitamin K Epoxid)

• Verhindert posttranslationale Carbox. von CF (fX, fIX, VII, fII) und Protein C und S

  • Keine Carboylierung = Bindung von Calcium nkaum möglich = Hemmt Aktivierung

• Wirkungseintritt nach 1-3 Tagen Latenz

Heparine versch. Molekulargewichte binden alle an ATII als Cofaktoren

• UFH, HMWH —I fXII, fXa, fIXa, fVIIa, fIIa

  • Quick -, INR +, PTT+

• LMWH —I v.a Komplex aus fXa/Thrombin

1. Indikationen:

• Behandlung und Prophylaxe von:

  • Tiefen Venenthrombosen.

  • Embolien, insbesondere der Lunge.

  • Erkrankungen mit Thrombophilien (Neigung zur Blutgerinnselbildung).

  • Nach künstlichem Herzklappenersatz oder bei chronischem Vorhofflimmern.

2. Kontraindikationen:

• Erhöhte Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese).

• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz.

• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl).

• Akute Sepsis oder bakterielle Endokarditis.

= Verwendung um Bildung von Blutgerinnseln (Thrombosen) zu verhindern/vorzubeugen oder bestehende Gerinssel zu lösen

= Prävention von Krankheiten, die durch gestörte Gerinnung entstehen