Schritte zur Vorhersagung und Handhabung von DDIs
Ausmaß von Interaktionen
keine: 0,8 - 1,25
schwach: 1,25 - 2
moderat: 2 - 5
stark: > 5
Mechanismen für Interaktionsmöglichkeiten
Vor der Resorption / Während der Resorption
Verteilung
Metabolisierende Enzyme
Renale Elimination
Was sind die wichtigsten Orte des Arzneistoffwechsels und damit für metabolische DDIs?
Leber (first pass effekt, systemisch)
oberer Dünndarm (first pass)
first pass effect
= Medikament wird bei erstem Durchlauf durch Leber / Darm teilweise inaktiviert
Michaelis-Menten-Gleichung
KM-Wert
kompetetiv gehemmte Reaktion
beschreibt die Reaktionsgeschwindigkeit
Km-Wert
= Maß für die Affinität eines Enzyms zum Susbtrat
gering = hohe Affinität
je höher die Konzentration des Hemmstoffes, desto höher wird der Km-Wert
Woran sieht man das Ausmaß einer pharmakokinetischen Interaktion?
-> anhand der AUC
wird größer: zB durch Hemmung von Enzymen
wird kleiner: zB durch Enzyminduktion o. Störung der Resorption
Was passiert bei der Hemmung Fremdstoff-metabolisierender Enzyme?
Was passiert bei der Induktion Fremdstoff-metabolisierendr Enzyme?
Hemmung
Hemmstoff hemmt das Enzym direkt -> recht schnelle Wirkung
Ausmaß direkt abhängig von der Konzentration des Inhibitors
kann ggf. auch verzögert auftreten
Induktion
Ausmaß tritt verzögert zur Exposition mit dem Induktor auf
ist vollständig nach ca. 1 Woche
—> Körper muss erstmal Enzyme/ Transporter herstellen
Was sind die stärksten CYP3A4-Induktoren
Rifampicin
Carbamazepin
Induktion über PXR / CAR
PXR und CAR = nukleäre Rezeptoren und Transkriptionsfaktoren
-> führen zur Synthese von CYP-Enzymen und Transportern
viele Medikamente und Fremstoffe (Xenobiotika) binden an PXR und CAR
Xenobiotika binden an PXR und CAR
dadurch CYP -> Abbau der Xenobiotika
Xenobiotika = körperfremde Stoffe
Arzneimittel mit hohem Risiko für Interaktionen
Victims
1) enger therapeutischer Bereich
2) Abbauschritt nur mit einem einzigem Enzym
3) Abbau über Cytrochrom P-450 Enzyme, CYP3A4/5
4) geringe Bioverfügbarkeit / hoher first pass Metabolismus
Substanzen mit hohem Interaktionspotenzial
Inhibitoren als Täter
Makrolide (Erythromycin, …)
Fluorchinolone/Gyrasehemmer (Ciprofloxacin)
Azol-Antimykotika (wie Fluconazol)
Protease-Hemmer (wie Ritonavir)
SSRIs (Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin)
Antiarrhytmika (Amiodaron, Chinidin)
Induktoren als Täter
Tuberkulostatika (Rifampicin, Rifabutin)
ältere Antiepileptika (Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin)
Johanniskraut
Glucocorticoide
Was ist die Besonderheit bei Carbamazepin und CYP3A4?
Carbamazepin bewirkt Autoinduktion seines eigenen CYP3A4-Metabolismus
bei langfristiger Gabe -> Dosiserhöhung
Wo treten klinische Manifestationen von Arzneimittelinteraktionen am häufigsten auf?
65% auf der ICU (intensive care unit)
auf der Intensivstation ist die Wahrscheinlichkeit für problematische Arzneimittelinteraktionen am höchsten
Thrombozytenaggregationshemmung nach Schlaganfall
hohes Rezidivrisiko für Schlaganfall in den ersten Tagen nach Stroke
DAPT mit ASS + Clopidogrel
für 21 Tage
Reduktion des Risikos für erneuten Schlaganfall
danach absetzen -> Blutungsrisiko steigt unter DAPT stetig und dann überwiegt das Risiko dem Nutzen
Nutzung pharmakodynamischer DDIs
-> ASS + Clopidogrel -> erhöhtes Blutungsrisiko
Interaktion: Midazolam und Rifampicin bzw. Midazolam und Itraconazol
Midazolam
wird über CYP3A4/5 metabolisiert
Midazolam und Rifampicin
Rifampicin ist ein starker Induktor für CYP3A4/5
Rifampicin steigert den Abbau von Midazolam stark - - -
Midazolam und Itraconazol
Itraconazol hemmt CYP3A4/5
+++ verstärkte/velrängerte Wirkung von Midazolam
Interaktion: Fluorchinolonen (Gyrasehemmern) und Antazida
Antazida binden die Fluorchinolone im GIT (chelatisieren)
dadurch können die Fluorchinolone nicht resorbiert werden
Interaktion: Doxycyclin, Alendronat
stark eingeschränkte Resorption bei Einnahme mit Milch
Interaktion: Phenprocoumon mit anderen Arzneistoffen
andere Arzneistoffe verdrängen Phenprocoumon aus der Plasmaeiweißbindung (kurzzeitig)
Interaktion: Probenecid
vermindert die renale Elimination von Substanzen, zB Penicillin G
-> auf Dopingliste!
Probenecid -> Urikosurikum, v.a. bei Gicht angewendet
-> steigert die Ausscheidung von Harnsäure
Interaktion: Benzos + Neuroleptika
erhöhte Sturzgefahr
Interaktion: Ritonavir und Indinavir
Booster-Therapie in der HIV-Behandlung
Indinavir -> Abbau über CYP3A4
Ritonavir -> starker CYP3A4-Hemmer
“pharmakokinetisches Boostering”
-> Ritonavir wird wegen CYP-Hemmung dazugegeben
Interaktion: Cirpofloxazin und Kofferin, Tizanidin
Ciprofloxacin = CYP1A2-Hemmstoff
Koffein und Tizanidin (Muskelrelaxanz) werden über CYP1A2 abgebaut
-> bei Einnahem von Ciprofloxazin: +++ Wirkung
Interaktion: Tyrosinkinaseinhibitoren
Tyrosink.inh. -> Metabolisierung über CYP3A4
Ketonazol
Inhibitor von CYP3A4 -> mehr Tyrosinkinaseinh.
Induktor für CYP3A4 -> weniger Tyrosinkinaseinh.
PK/PD-Modell
Zusammenhang zwischen Konzentration und Wirkung eines Medikaments
nicht direkt proportional!!
niedrige Konzentrationen -> Wirkung steigt stark mit zunehmender Dosis
hohe Konzentrationen -> Wirkungen ändert sich kaum noch
Verdopplung der Konzentration = höchstens 30% mehr Wirkung
Konzentration sinkt 2-fach, aber ist nicht direkt proportional zur Wirkung, diese sinkt nur 1,4-fach
Interaktion: Atorvastatin und Johanniskraut
Atorvastatin -> Abbau über CYP3A4
Johanniskraut -> Induktor von CYP3A4
Johanneskraut -> vermindert die Wirkung von Atorvasatin
Interaktion: Oxycodon und Oxymorphon
Oxycodon wird über CYP2D6 in Oxymorphon umgewandelt
Oxymorphon = viel wirksamerer Metabolit
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