Definitionen

Absolute Bioverfügbarkeit = Jener Anteil einer extravasale applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (i.v. Appliziert) den Blutkreislauf erreicht.

Fabs = AUCtest / AUCi.v. * 100%

Bioäquivalenz = 2 Wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterschieden. Basiert auf die relative Bioverfügbarkeit.

→ Kann nur gelten wenn die Arzneimittel auch pharmazeutisch Äquivalent sind.

Pharmazeutische Äquivalenz = wenn 2 Arzneimittel die gleiche:

• Menge

• Aktive Substanzen

• Qualität

• Darreichungsform

• Verabreichung

→ Pharmazeutisch Äquivalent bedeutet nicht automatisch Bioäquivalent! Kann durch unterschiedliche Hilfsstoffe oder Herstellungsprozess anders sein.

Pharmazeutische Alternative = Arzneimittelprodukt die den gleichen Wirkstoff in einer anderen Form haben → Salzform / Kokristall / Kristallform / Adduktform. Unterscheiden sich in der Darreichungsform und/oder Dosierung.

Therapeutische Alternative = Wirkstoffgleiche Arzneimittel sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen.

Austauschbar wenn:

• Bioäquivalent + pharmazeutisch äquivalent

• Entsprechend deklariert sind

• Nach GMP Produziert

• In Bezug auf äußere Merkmale vergleichbar

Nanosuspension = Flüssige Suspension von Nanokristalle. Größer der Nanokristalle muss zwischen 200-600 nm sein für perorale Applikation und unter 300 nm für i.v. Applikation.

Suspension wird mit Tenside stabilisiert sodass die Kristallen nicht ausfallen und es nicht zur Ostwaldreifung (= wenn sich kleine Partikel lösen und so die größere Wachsen ) kommt.

Herstellung:

Nassmahlung, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrocknung

Therapeutische Systeme = Spezielle Zubereitungsformen die einen Kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs über einen entsprechenden Zeitraum ermöglichen. Freisetzung nach 0. Ordnung. Ermöglicht einen konstanten Blutspiegel.

Biowaiver = Behördliche Zustimmung zum Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie im Rahmen eines Zulassungsantrags bei Generika.

Kriterien:

• Schnell freisetzende Medikamenten

➔ TEST: bei pH 1.2, 4.5 und 6.8 Dissolutionstest nach USP Methode in <900 mL mit Blattrührer oder Körbchen

o Sehr schnell (>85% gelöst in <15min) → Bei sowohl Klasse I als III ist vergleich der Auflösungsprofile nicht notwendig

o Schnell (>85% gelöst in <30min) → Nur Klasse I + vergleich der Auflösungsprofile ist notwendig

• Hohe Stabilität

➔ TEST: in vitro mit Prüfflüssigkeiten wie Magensaft

o Muss ausreichend chemisch Stabil sein

o Keine allgemeine Grenzen, muss individuell betrachtet werden

• Medikamenten die in fester Form peroral Appliziert werden

• Klasse I und III → wenn die Arzneistoffe von Test und Referenzpräparat identisch sind

• Klasse I → wenn Arzneistoffe in andere Salzformeingesetzt wird

• Klasse II → nur unter sehr restriktive Grenzen möglich

• Prordrugs nur wenn die vor dem Resorptionsschritt nicht verändern

• Nur zugelassene Hilfsstoffe verwendet

• Keine Signifikanten Abweichungen in Quantität und Qualität der Hilfsstoffen

Nicht möglich wenn:

• Arzneistoff in verschiedener Ester oder Etherform, Komplex oder anderes Isomer / Derivat vorliegt

• Kritischen Wirkstoffen, also kleine therapeutische Breite

• Vorhanden sein von Oberflächenaktive Substanzen oder Süßungsmittel (wie Mannitol oder Sorbitol)

• Klasse IV → fördern immer Bioäquivalenzstudien

Parazellulärer Transport = Transport zwischen den Zellen. Nur möglich für kleine Molekülen.

Kann als Diffusion oder Filtration durch intrazelluläre Oren oder Persorption (= feste Partikel mit ein Durchmesser von 5-100 μm gehen zwischen Epithelzellen durch).

Transzellulärer Transport = Transport durch der Zelle hindurch.

Transportwege:

• Diffusion

• Carrier-vermittelt

o Erleichterte Diffusion = Transport über Carrier oder Kanäle entlang eines Konzentrationsgradienten, ist substratspezifisch und Inhibierbar.

o Aktiver Transport = Transport unter Verbrauch von ATP, ist substratspezifisch und inhibierbar. Transport auch gegen Konzentrationsgradient möglich.

• Ionenpaartransport

• Porentransport

Physiologische Verfügbarkeit = Der Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt.

Schmelztablette = Laut Europäischen Arzneibuch: nicht überzogene Tabletten, die im Mund behalten werden, so wie sich schnell verteilen, bevor sie geschluckt werden. Lypophilisate zum Einnehmen. Nicht gleichzeitig mit Nahrung Einnehmen weil das stört die Resorption in der Mundhöhle. Aber es ist egal ob es vor oder nach dem Essen eingenommen wird, weil Hauptresorptionsort ist nicht das GIT, sondern der Mundhöhle.

Vorteile

• Hohe Lagerstabilität

• Schnelle Freisetzung

• Gut geeignet für Patienten mit Schluckproblemen

Feste Dispersion = Feste Arzneistoffpartikel (Amorph und/oder Kristall) in wasserlöslichen Hilfsstoff suspendiert (oft auch teilweise gelöst). Fein und hochdispers im Hilfsstoff verteilt.

Sind binäre Systemen (= Nur 2 Komponenten sind beteiligt).

Typen Feste Disperisonen

• Eutektikum = Wirkstoff Kristallin + Hilfsstoff Kristallin → ergibt eine Homogene Mischung feinster Kristalle

• Glasssuspension = Wirkstoff Kristallin + Hilfsstoff Kristallin oder Amorph

• Amorphe Präzipitate = Wirkstoff Amorph + Hilfsstoff Kristallin → Da der Amorphe form nicht Stabil ist wird es im Kristallinen Hilfsstoff eingelagert

Hilfstoffe

Polymere (PVP), Zucker (Sorbitol, Mannitol), Methylcellulose, Zitronensäure

Gut für Schlecht löslichen Arzneistoffen, sorgt für Oberflächenvergrößerung

Feste Lösung = Wirkstoff in festem Hilfsstoff molekulardispers gelöst.

Typen Feste Lösungen

• Kristallin = Wirkstoff im Kristallgitter des Hilfsstoffs

o Substitutionell → Wirkstoff ersetzt Hilfsstoffmolekülen an Gitterplätzen im Kristallgitter.

o Interstitiell → Wirkstoffmolekülen platzieren sich zwischen den Gitterplätzen im Kristallgitter.

• Amorph = Wirkstoff im amorphen Hilfsstoff gelöst

Nanosuspension = Feststoff (Nanokristalle) suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside und im Weichkapseln dosiert. Durch das die Partikeln im Nanometerbereich sind, hat meine ein große Oberfläche was sorgt für besser Solubilisierung. Tenside werden benötigt so das sich die Partikeln nicht als Kristalle ausfallen und es nicht zu Ostwaldreifung kommt.

Größe von Feststoffpartikeln

• < 300nm für i.v. Applikation

• < 600nm für p.o. Applikation

Polymorphie = Kristallen haben verschiedenen Formen in den Sie vorliegen können. Diese Formen unterscheiden sich in Ihrer Löslichkeit. Der Metastabile Form ist besser Löslich in Wasser und Ethanol als der Stabile Form. Polymorphie gilt nur wenn die Kristallen die exakte gleiche Zusammensetzung haben. Der Existenz von verschiedene Polymorphe Kristallformen ist derzeit noch nicht vorhersagbar und ist praktisch in allen Stoffgruppen zu finden.

Pseudopolymorphie = Hierbei liegen die Kristallen in einer bestimmten Form (also Polymorphie) vor zusammen mit noch ein Lösungsmittel. Hier haben die Kristalle also nicht die exakt gleiche chemische Struktur.

• Solvate = Kristall + Lösungsmittel

• Hydrate = Kristall + Wasser als Lösungsmittel

Delayed = Eine verzögerte Aufnahme, aber sind keine Retardarzneiformen. Der Freigabe verläuft gleich schnell wie bei schnell freisetzende Arzneimittel. Nur der Zeitpunkt der Freigabe ist nach hinten Verschoben oder passiert an ein anderem Ort.

• Bsp. Magensaftresistente Arzneiformen → Auflösung nicht im Magen aber erst im Darm

• Nüchterne Einnahme empfohlen → Sonst kommt es zu langen Verweilzeiten im Magen und kann sich der Arzneistoff schon im Magen auflösen

Prolonged = Verlängerte Aufnahme, ist eine Retardarzneiform. Durch eine verlängerte Aufnahme ist auch der Wirkung länger anhaltend.

• Mit oder nach Nahrung einnehmen

Sustained = Gleichmäßig anhaltende Freisetzung mit 0. Ordnung Kinetik.

Housekeeper Effekt = Sind starke wiederholte Kontraktionen während Phase 3 vom Interdigestiver Motilitätskomplex (IMC). Dient dazu um große Nahrungspartikel (> 2mm) weiter zu transportieren. Tritt auf nach 1.5h im Nüchtern Zustand.

Implantierbares therapeutisches System

Implantierbare Pumpensysteme

= Für die Applikation von i.v. Arzneistoffen, aber brauchen in gegen Stellung zu andere Pumpsysteme keine Batterien. Ist ein kontinuierliches System.

o Treibgas: Freon

o Bsp. Chronische Schmerztherapie, Chemo

o Vorteile

▪ Normaler Tagesablauf

▪ Patient bleibt mobil

▪ Einstellung optimaler Blutspiegel möglich

o Nachteile

▪ Invasiv

▪ Teuer

➔ Vorteile und Nachteile gelten allgemein für pumpensystemen (also nicht nur implantierbare)

Implantierbare Polymere

= Keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor (Hohlnadel) in das Unterhautgewebe implantiert werden. Muss auch Chirurgisch wieder entfernt werden weil die Polymere nicht abbaubar sind.

o Aussehen: Starre, zylinderförmige Polymerstäbchen mit eingebettetem Wirkstoff

o Freisetzungsmechanismus: Diffusion, Matrixerosion

o Bsp. Kontrazeptiva

Kontrollierte Freisetzung = Kontrollierte Freisetzung der Wirkstoff aus der Arzneiform.

Hierbei wird der Freisetzungsgeschwindigkeit kontrolliert der vom Arzneiform bestimmt wird

Modifizierte Freisetzung = Bezieht sich meist auf Tabletten, hier handelt es sich um eine veränderte Freisetzung (kann also schneller und langsamer sein) im Vergleich zu schnell zerfallenden und freisetzenden Tabletten.

Gestaffelte Freisetzung = Mehreren Dosen werden hintereinander gegeben, dadurch kommt es zu eine gestaffelte Freisetzung in bestimmten Intervallen.

Retardformulierung = sind peroral Applizierte Arzneiformen, die so gemacht werden das es zu eine verlängerte Freisetzung der Wirkstoff kommt im vergleich zu schnell Zerfallenden Arzneiformen.

Depotformulierung = sind Arzneiformen, die so gemachten werden das es zu eine verlangsamte und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoff aus der Arzneiform kommt. Meist implantierte Systeme oder i.v. verabreichte Arzneiformen.

M-Zellen = Sind Zellen die zu finden sind in Peyer Plaques im Dünndarm. Sie befinden sich zwischen die Enterozyten und stehen im engen Kontakt mit die subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen. Nehmen Antigenen aus dem Darmlumen über Endozytose auf. Antigenen werden weitergegeben an den Antigen-präsentierende Zellen und lösen so ein Immunantwort aus.

Salz = ein anionischer/kationische Wirkstoff der mit einem Gegenion umgesetzt wird. Salz sind besser lösliche als der reine Wirkstoff (freie Base/Säure). Basische Wirkstoffen werden oft mit Chlorid versetzt.

Peyer Plaques = Sind Immuunzellen die sich im Dünndarm befinden. Dienen zur Immunabwehr durch Aufnahme von Antigenen. Sind wichtig für die Aufnahme von Impfstoffe und Resorption von Mirkopartikeln (< 10μm) und Makromolekülen.

Bestehen aus:

• T-Zellen

• B-Zellen

• M-Zellen

Orales Transmukosales Therapeutisches System

= Matrix mit Wirkstoff wird mit Hilfe einesApplikators an der Wangenschleimhaut bewegt und löst sich dabei auf. Wirkstoff wird freigesetzt und durch die Wangenschleimhaut absorbiert. Hat eine sehr rasche Wirkung.

Anwendung: Patienten die aufgrund starker chronischer Schmerzen ein lang wirksames Opioid erhalten und an Durchbruchsschmerzen erleiden. → ist also Zusatz Therapie weil der Grundmedikamenten nicht mehr in Dosis erhöht werden können.

Beispiel

Atctiq Lutschtablette mit Fentanylcitrat, Wirkungseintritt sehr schnell (5 min). Kann Mundtrockenheit verursachen.

Virosom = Sphärische unilamellare Vesikelhülle, bestehend aus einer Phospholipid-Doppelschicht. In der Hülle werden Antigen von Viren eingebaut. Hat im Vergleich zu anderen Impfstoffadjuvanzien weniger Nebenwirkungen und bessere Impfwirkung durch Aktivierung von B- und T-Lymphozyten. Spezielle form von Liposomen

Sinkbedingungen = wenn der aufgelöste Substanz ständig abtransportiert wird. Also Konzentration am Akzeptor medium bleibt gering. Gilt wenn ct << cs (<20%).

Solubilisierung = Verbesserung des Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines Lösungsvermittlers.

Mechanismen:

a. Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen zwischen Stoff und Lösungsvermitteler

o Bsp. Natirumsalicylat

b. Durch Veränderung der Lösungsmittelstruktur, unspezifisch

o Bsp. Glycerol, PVP, Macrogole

c. Durch Aufnahme der Substanz in Tensidmizellen, unspezifisch

o Bsp. Lecithin, Gallensäuresalze, Polysorbate

Hydrotropie = Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffen in Wasser

Amorphisierung = Stoff in eine Amorphe Form überführen.