Altfragen

Liposomen = Nanopartikeln (Ausnahme können multilamelaren Liposomen sein), die aus einer (unilamelaren) oder mehrerer (multilamelaren) Phospholipidschicht aufgebaut sind wobei der Kern mit Wasser gefüllt ist. Also sind außen hydrophil und innen lipophil.

Formen

• Liposomen = bestehen aus Phospholipide

• Sphingosomen = Bestehen aus Sphingolipide

• Niosomen = Bestehen aus nicht ionische Tenside

Anwendungen

• Impfstoff Adjuvans

• Passives Targeting von Tumoren / Lungenepithel / Regionale Lymphknoten / Liganden von Zelloberflächen in verschiedenen Organen

• Für verzögerte Freisetzung am Injektionsort

• Zur Bestimmung von Verteilungskoeffizienten zwischen Lipidphase und wässrige Phase

• Forschung von passive Transportphänome (wie Diffusionsprozesse)

Einteilung

• Small unilamellar vesicle = <80 nm

• Multilamellar vesicle = <400 nm

• Large unilamellar vesicle = >80 nm

• Large multilamellar vesicle = >400 nm

Mechanismus von Drug delivery

Liposom bindet (Adsorption) von Plasmaproteinen → Opsonine = sind Proteinen die binden an Substanzen und damit Phagocytose induzieren. Durch die Phagozytose findet Erkennung und Bindung an Zellen von das Retikulo-endotheliales System (=) statt. Das führt zu Elimination.

Vorteile

• Erhöhen die Löslichkeit von Wirkstoffen

• Sowohl hydrophile als auch lipophile Arzneistoffen können eingelagert werden

• Sind gut verträglich

Nachteile

• Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht

• Teuer in der Herstellung

Beispiele

• Amphotericin B → Als Small unilamellar vesicle, Applikation i.v., Gegen systemisch mykosen. Hat eine schlecht perorale Resorption, aber i.v. führt es zu Nephrotoxizität wegen der hohen Dosis. Durch Applikation als Liposom kommt es zu einer langsameren und kontrollierten Freisetzung, daher ein niedrigere Plasmakonzentration und so nicht mehr nephrotoxisch

• Cytarabin → multivesiculäre Liposomen, Applikation intrathecal, gegen lymphomatöse Meniningitis oder aktue lymphatische Leukämie

• Hepatitis A Impfstoff

• Influenza Impfstoff

• Doxarubicin

IMC = Interdigestiver Molititätskomplex → Sind die Peristaltik wellen die im Nüchtern zustand passieren. Gehen von Magen, Duodenum oder oberen teil des Jejunum aus und durchlaufen den Dünndarm. Dauert insgesamt 1.5 bis 2h.

Phasen

1. Ruhephase → Dauer 40-60 min

2. Kontraktionen nehmen zu → Dauer ca. 30 min

3. Wiederholte, intensive Kontratkionen (oft starker als wenn Nahrung anwesend ist) hier werden große Nahrungspartikel weitertransportiert durch das der Magen vollständig eingeschnürt wird = Housekeeper Phase → Dauer 5-15 min

4. Abnehmende Aktivität, kürze Übergangs-phase → Dauer <5 min

IMC wird bei Nahrung unterbrochen → Digestive Phase

1. Intensive, regelmäßige Kontratkionen, dienen zu Durchmischung und Zerkleinerung (Vorverdauung) → Dauer 3-5 min

2. Weitertransport durch den Pylorus in regelmäßigen Abständen

3. Partikel größer als 2 mm bleiben im Magen bis zu Phase 3 von IMC

Dauer der Magenpassag von Nahrung abhängig von:

• Größe der Nahrungspartikel

• Type Nahrung → Langsam bei energiereicher Nahrung, Schnell bei viel Flüssigkeit

Schnell freisetzende Arzneiformen

• Am besten Nüchtern einnehmen

Magensaftresistente Arzneiformen

• Am besten Nüchtern einnehmen mit ausreichend viel lauwarmen Wasser → um Zersetzung im Magen zu verhindern und ein schnelle Wirkungseintritt zu haben

Überzogene Arzneiformen

• Am besten Nüchtern Einnehmen um Auflösung im Magen zu verhindern bei zu langer Verweildauer

Retard Arzneimitteln

• Am besten mit Nahrung einnehmen → weil somit ist der Verweildauer im Magen länger, wo der Arzneistoff freigesetzt wird und so optimal im oberen Dünndarm resorbiert werden kann

Resorption

Zerfallen in der Mundhöhle was Buccale oder Sublinguale Resorption ermöglicht, Resorption findet statt über passive Diffusion (Transzellulär oder Parazellulär).

Voraussetzung von Arzneistoff:

• Ausreichend wasserlösliche → wichtig für schnelles Zerfall

• Gewisse Lipophilie → wichtig für die Passive Diffusion

• Kleine Moleküle

Vorteile

• Hohe Lagerstabilität → weil es eine Feste Arzneiform ist

• Schnelle Freisetzung

Anwendungen

Für Patienten mit Schluckbeschwerden (sowie Pädiatrie und Geriatrie)

Beispiele

Levetiracetam → für Epilepsie

Nüchtern gibt es kein unterschied in Magenpassage zwischen Single und Multiple Unit Dose.

Aber Bei Nahrung ist der Magenpassage von Single Unit Dose länger als Multiple Unit Dose.

Grund dafür ist das Multiple Unit Dose zerfallt in kleinere pellets und kann damit mit Nahrungspassage weiter im Dünndarm. Single Unit Dose ist zu groß und muss warten auf Phase 3 vom IMC.

Magensaftresistente Arzneiformen sind bei beide Vorteilhaft um nüchtern zunehmen für eine rascheren Wirkungseintritt.

Retardarzneiformen sind bei beide vom Vorteil um es mit Nahrung zunehmen weil es die Magenpassage verlängert.

GIT

• Magen

o Nüchtern = 1 – 1.5

o Mit Nahrung = 1.7 – 3.5

• Duodenum = 5 – 8

• Dünndarm (Jejunum und Ileum)

o Oberfläche = 5.3

o Lumen = 6.7 - 8

• Dickdarm (Colon) = 7 – 8

• Rektum = 7 - 8

Blut 7.4

Nasenhöhle

• Gesund = 5.5 -6.5

• Krank (Rhinitis) = 8

Mundhöhle 6.5 - 7

Lungen

• Alveolarepithel = 7.4

Nieren

• Urine = 5 – 7.5

Pharmkokinetisch

• First Pass Effekt > 70%

• Schnelle Elimination

• Resorption < 30%

• Kleines Resorptionsfenster

• Nicht lineare Freisetzungskinetik

Wirkstoffeigenschaften

• Schlecht Löslichkeit

• Geringe Auflösungsgeschwindigkeit

• Partikelgröße

• Benetzbarkeit

• Instabilität am Resorptionsort

• Kristallmodifikation

• Rule of 5

o > 5 H-Brückendonoren

o > 10 H-Brückenakzeptoren

o cLogP > 5

o Molekulargewicht > 500

Hydrat = Molekül + Wasser → Kristall

Solvat = Molekül + Lösungsmittel → Kristall

Anhydrat = Salz ohne Kristallwasser also wasserfrei

Amorph ist besser löslich als Kristallin und metastabile Formen.

Metastabile Formen sind besser löslich als Stabile Formen

Hydrate sind schlechter löslich als Anhydrate.

Solvate sind besser löslich als Anhydrate und Hydrate.

Wasserlöslichkeit in absteigender Reihenfolge

• Amorph > Kristall

• Solvate > Anhydrate > Hydrate

• Metastabil > Stabil

Biopharmazeutische Klassifikationssystem = Einteilung von Arzneistoffen in 4 Klassen auf der Basis von Löslichkeitskriterien und ihrer Permeabilität durch biologische Membranen zur Abschätzung von Bioverfügbarkeitsproblemen.

Kriterien zur Einteilung

• Wirkstoff (Hauptkriterien)

o Löslichkeit → Einstufung hoch muss die höchste Dosisstärke in max. 250mL lösen in Wasser über ein pH-Bereich von 1.2 – 6.8

o Permeabilität → Hoch ist eingestuft als F min. 85%

• Formulierung

o Freisetzungsgeschwindigkeit

o Hilfsstoffseinflüsse

• Physiologische Parameter

o Flüssigkeitsvolumen

o Lokale pH-Werte

o Magenentleerung

o Nahrungsmitteleinflüsse

Klassen

1. Löslichkeit hoch + Permeabilität hoch

➔ Geschwindigkeitsbestimmende schritt: Auflösungsgeschwindigkeit

➔ Bsp. Paracetamol, Theophyllin, Metropolol, Propranolol, Verapamil

➔ Nahrung: Kein Einfluss oder Absorption verzögert wegen verzögerte

Magenentleerung

2. Löslichkeit niedrig + Permeabilität hoch

➔ Geschwindigkeitsbestimmende schritt: Löslichkeit des Wirkstoffs

➔ Bsp. Carbamazepin, Griseofulvin, Glibenclamid, Naproxen, Ibuprofen

➔ Nahrung: Meist erhöhte Absorption mit fettreicher Nahrung

3. Löslichkeit hoch + Permeabilität niedrig

➔ Geschwindigkeitsbestimmende schritt: Absorption

➔ Bsp. Aciclovir, Atenolol, Ranitidin, Cimetidin, Vancomycin

➔ Nahrung: meist vermindert, Verzögerung der Resorption

4. Löslichkeit niedrig + Permeabilität niedrig

➔ Geschwindigkeitsbestimmende schritt: Absorption und Löslichkeit des Wirkstoffs

➔ Bsp. Furosemid, Chlorothiazid

➔ Nahrung: geringe Absorption mit und ohne Nahrung

Maßnahmen um Klasse zu verbessern

• Löslichkeit verbessern → um von Klasse II nach I zu gehen

• Resorption verbessern → um von Klasse III nach I zu gehen

• Löslichkeit und Resorption verbessern → um von Klasse IV nach I zu gehen

Physiochemisch

• Lipophilie

• Molekülgröße

• pKa

• chemische Stabilität

• Komplexbildung

• Partikelgröße

• HBB

• Moleküloberfläche

Physiologisch

• Resorptionsoberfläche

• Transitzeit

• Motilität

• pH

• Enzymen

• Nahrung

• Bakterienflora

Art und Zusammenhang der Arzneiform

• logP

• pKa

• Größe

• Löslichkeit

• Hilfsstoffe

• Kristallform

Resorptionsfördernde Stoffe → Tenside, Cyclodextrine

Enzyminhibierung → Aprotinin

Hemmung von Effluxtransporter → Poloxamer

Mucoadhäsionsubstanzen → Chitosan

Vorteile

• Gut alternative wenn p.o. Applikation nicht möglich ist, wie bei Säuglinge oder Geriatrie

• Arzneistoffe die p.o. schlecht verträchlich sind und Unstabil sind im GIT (Bsp. NSAR)

• Anstatt Arzneistoffen die schlecht schmecken, kann so Compliance verbessern

• Partielle Umgeghung der Leberpassage

Nachteile

• Schwankende Bioverfügbarkeit wegen schwankender Resorption

• Höhere Dosen notwendig als bei p.o.

• Resorptionsabbruch bei Darmentleerung

• Geringer Akzeptanz, also kann die Compliance verschlechtern

Löslichkeit

• Erhöhen Sättigungslöslichkeit

o Durch Prodrug zu machen

o Änderung der Festkörperstruktur (Bsp. Von Kristall zu amorph)

o Bildung Kristalliner Mehrkomponentensysteme

• Erhöhen Auflösungsgeschwindigkeit

o Mikronisierung

• Lösungsvermittler

o Co-Solventen, also LM die mit Wasser mischbar sind (Bsp. DMSO, EtOH, Glycerol)

o Solublisatoren sowie Tenside, Mizellbildung (Bsp. Lecthine)

o Hydrotrophie = Aufbrechen von Wasserstruktur (Bsp. Harnstoff, Sorbit, Glucose)

o Cyclodextrine

o Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen zwischen Stoff und Lösungsvermittler (Bsp. Natriumsalicylat)

• Weiter Optionen

o Nanosuspension

o Feste Dispersion

o Einführung funktioneller Gruppen

o Salzbildung

o Co-Kristalle

o Stören der Kristallpackung

o Arzneimittel Träger

o Hilfsstoffe

Resorption

• Synthetische und natürliche Tenside

• Fettsäuren

• Cyclodextrine

• Chelatbildner

• Kationische Hilfsstoffe (Bsp. Chitosan)

Caco2 Modell = Methode um Permeabilität in vitro zu Messen, die Caco2-Zellen dienen als das Membran. Diese werden auf ein permeabler Membran zu einer monolayer kultiviert. Die Caco2 Zellen sind ähnlich zu Enterozyten mit Tight Junctions, Transportersysteme, metabolische Mechanismen und auf der apikaler Seite ein Bürstensaum.

Arzneistoff wird auf die basolaterale Seite appliziert, nach x Zeit wird der Transwell insert herausgenommen und kann jetzt die Konzentration der basolaterale Seite gemessen werden.

Aut idem = gleich

• Pharmazeutische Äquivalenz = Substitution durch pharmazeutische Äquivalente (Generika) ist die Abgabe von Fertigpräparten verschiedener Hersteller mit identischem Wirkstoff, anstelle eines verschriebenen Präparates.

➔ Pharmazeutische Äquivalenz: Arzneimittel mit gleiche Menge, aktiven Substanzen, Qualität, Darreichungsform und Verarbeitung.

• Pharmazeutische Substitution = Abgabe einer Pharmazeutische Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates.

➔ Pharmazeutischen Alternative: Haben gleiche Wirkstoff aber in einer andere physikalischen Form, also anderes Salz oder Polymorph. Können sich auch in Dosis und Darreichungsform unterscheiden.

Aut simile = ähnlich

• Therapeutische Substitution = Abgabe einer therapeutischen Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates.

➔ Therapeutischen Alternative: Arzneimittel, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten aber derselben Wirkstoffklasse angehören und vergleichbare therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen haben.

Kokristalle = Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und Hilfsstoff (meist inert und bei 20°C fest) bestehen. Man ändert hierbei die intramolekularen WW in der Kristallstruktur und dadurch ändern sich auch die Eigenschaften.

Ziele

• Ändern der Löslichkeit

• Erhöhung der chemische Stabilität

• Erniedrigung der hygroskopizität

• Umgehung von Polymorphieproblemen

Hilfsstoffe (Koformer) → Zitronensäure / Nikotinamid / Aminosäuren / Dicarbonsäuren

Magen

• Verzögerte Passage → verzögerte Absorption, eventuell Abbau von säureempfindlicher Substanzen

• Höhere pH → Langsamere auflösen von Basen und schnellere Auflösung van Säuren, Magensaftresistente Arzneiformen sind weniger Stabil.

• Mehr Flüssigkeit → erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit

• Reaktion mit Nahrungsbestandteilen → Komplexbildung mit bsp. Gerbstoffe

Darm

• Besser Durchblutung → schnellere Resorption

Galle und Pankreas

Wirken emulgierend, solublisierend und proteolytisch

• Ausschüttung erhöht → Bessere Resorption von lipophile Arzneistoffen + Verstärkter Abbau von proteinartigen Wirkstoffen

• Komplexbildung mit Galle möglich → Erniedrigung der Resorption

Leber

• Bessere Durchblutung → Höhere Metabolisierungsrate

Niere

• Eiweißreicher Nahrung erniedrigt pH

• Pflanzlicher Nahrung erhöht pH

Membranen

Vorteile

• Einfach

• Hoher Durchsatz

• Billig

Nachteile

• Man kann nur passive Diffusion forschen

• Variabilität

Zellen

Vorteile

• Gut für Screening, wegen hoher Durchsatz

• Verbreitet

• Auch Zellen mit Rezeptoren möglich

• Gute Korrelation zu in vivo

• Evaluation von Transport Mechanismen, Resorptions verbessernde Strategien und Toxizität

Nachteile

• Kein Mucus

• Nur eine Zellart

• Unnatürliche Umgebung (also ohne Nerven, Blutgefäße oder Hormonregulierung)

• Kulturbedingungen können Rezeptorfunktionen ändern

• Vergleichbarkeit von Daten schlecht

Gewebe

Vorteile

• Evaluation von Transport Mechanismen, Resorptions verbessernde Strategien und Toxizität

• Verschiedenen Gewebstypen möglich

• Vergleich zwischen Spezies möglich

• Transporter und Enzyme wie in vivo → Also Umgebung mehr natürlich

• Blutgefäße die diffundiert werden können

Nachteile

• Limitierte Daten

• Gewebe Variabel

• Geringer Durchsatz

• Menschliches Gewebe schwer Zugänglich

• Fehlende Akzeptanz von Ärzten und Patienten, viele Patienten wolle keine Umstellung während man immer noch Stechen muss für die Blutzuckermessung

• Dosierungsgenauigkeit geringer als bei Injektion

• Bedenken über die langfristigen Lungenverträglichkeit → um das heraus zu finden braucht man Studien mit über 50 000 Patienten über viele Jahren

• Nicht geeignet für alle Patienten → Rauch, Asthmatiker und andere Lungenerkrankungen sind ausgenommen

• Therapiekosten 5x so teuer als Injektion → Kassen übernahmen diese Kosten nicht

• Applikation für manche Patienten schwierig, weil der Applikator zu groß ist und daher eine diskrete Einnahme nicht möglich → verschlechtert die Compliance

• Zu wenig gewinnbringend für Herstellerfirma

• Injektion von Basalinsulin immer noch erforderlich

• 10x höhere Dosis notwendig

Problematik systemischen pulmonalen Applikation

• Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich wegen mucoziliäre Abwehr → Sorgt für problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit

• Ungeeignet für Arzneistoffen mit geringer Therapeutischer Breite

• Arzneiformulierung oft schwierig

• Breite Enzymaktivität vorhanden

• Gut Applikationsgeräte teuer

Bei BCS III ist Löslichkeit hoch und Permeabilität niedrig → Also wir wollen die Permeabilität erhöhen.

Resorption Erhöhen

• Durch Erhöhung der Konzentration

• Zusatz von Additva

o Penetrationsförder

▪ Natürliche Tenside → Interagieren mit der Mucosa und verringern so die Viskosität und Elastizität

▪ Fettsäuren → Interagieren mit Membranen und erhöhen hier die Fluidität und stören die Struktur

▪ Synthetische Tenside → Interagieren mit Membranen und erhöhen hier die Fluidität und stören die Struktur

▪ Komplexbildner (bsp. EDTA) → Komplexierung von Ca2+ + Öffnen von Tight Junctions

▪ Cyclodextrine → Einschluss von Membrankomponenten wie Cholesterol und erhöhen so auch wieder die Fluidität

o Mucoadhäsiva

▪ Kationen (bsp. Chitosan) → Ionische Interaktion mit negativ geladenen Gruppen der Glykolkalix und erhöhen so die Kontaktzeit am Applikationsort

o Enzymhemmer

o Effluxtransporthemmer

▪ Synthetische Tenside → Hemmung von p-gP

Bioverfügbarkeit erhöhen

• Auflösungsverbesserung durch Fette und Gallensäure, aber hilft nur für lipophile Arzneistoffen

• Sauren Getränke, weil halten den pH niedrig und kann damit für bessere Auflösung sorgen

• Längere Verweildauer im Dünndarm durch Nahrungsaufnahme

• Verminderung der Metabolisierung durch Nahrungsaufnahme, wegen schnellere Leberpassage durch Steigerung der Durchblutung und mehr Enzymkonkurrenz

Weg zum Resorptionsort → Dünndarm

• Einnahme in Mund und da eventuelles Zerkauen

• Schlucken, Speiseröhren Passage (Verweildauer 10s) → Hier können Tabletten und Kapseln hängen bleiben also mit genügend Flüssigkeit einnehmen

• Zerkleinerung und Verdauung in Magen (Verweildauer 0.1 – 3h) → wenn keine magensaftresistente Arzneiform vorliegt zerfallt hier der Arzneiform

• Resorption im Dünndarm (Verweildauer 3 – 5h)

• Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen passiert im Dickdarm (Verweildauer 3 – 30h)

Dünndarm

• Hauptresorptionsort

• Verweildauer 3 – 5h

• Flüssigkeiten

o Pankreassaft (1-2 L/Tag) → Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypeptidasen, Nukleasen

o Darmsaft (2-3 L/Tag) → Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus

o Galle (bis 1.2 L/Tag) → Gallensäuren, Cholesterol, Lecithin

• Aufbau

o Duodenum

o Jejunum

o Ileum

• Große Oberfläche durch → Darm als Zylinder, Falten, Zotte, Mikrovili

• Peyers Plaques = Immunzellen im Dünndarm → sind wichtig in der Resorption von Impfstoffe und Mikropartikeln (< 10μm)

• Motilität

o Interdigestive = Transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm

o Digestive = Transport der Nahrung über kürzere Abschnitten

Dickdarm

• Verweildauer 3 – 30h

• Füllt sich 4 – 8h nach Einnahme von Nahrung

• Aufbau

o Caecum

o Colon

o Rektum

• Kleine Resorptionsfläche

• Wichtiger Resorptionsort für Wirkstoffe die sich unvollständig lösen im Dünndarm

• Colon Targeting → Arzneiformen haben ein Hülle die nur durch die Bakterielle Enzymen im Colon abgebaut werden können. Kann auch pH (durch überzuge wie Eudragit R) oder Zeitkontrolliert (Freisetzung erst nach 3h).

Für:

o Erkankungen des Colons

o Applikation von Proteinen wegen ein geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm

o Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit

• Resorptionsgeschwindigkeit ist niedrig im Dickdarm aber wegen lange Verweildauer ist das weniger von Bedeutung

• Enzymatische Abbau von Mikro-organismen, die im restlichen GIT nicht vorkommen. Bsp. Azoreduktasen und Glucosidasen

Mit Nahrung

1. Verzögerung der Resorption

o Durch verzögerte Magenpassage

o v.a. ungünstig für Magensaftresistente Arzneiformen, weil kann die Hülle sich lösen mit auch schon der Wirkstoff und dann inaktiv werden

2. Verminderung/Steigerung der Bioverfügbarkeit

o Durch veränderte Physiologische Bedingungen kann die Bioverfügbarkeit steigern oder senken abhängig von der Arzneistoff → Nahrung erhöht der pH im Magen, das kann Vorteilhaft sein für Säure Substanzen und Nachteilhaft für Basen

o Kann Bioverfügbarkeit vermindern durch Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen → Komplexbildung mit bsp. Gerbstoffe zu finden im Kaffee und Tee

o Nahrung kann Enzymen hemmen oder induzieren → Kann also Bioverfügbarkeit erhöhen (Enzymhemmung) oder verschlechtern (Enzyminduktion)

o Durch verlängerte Verweildauer im GIT, erhöht es die Bioverfügbarkeit

Cyclodextrine = Abbauprodukt von Stärke, zyklische Zuckermoleküle. Sind in der Lage eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen.

Typen

• Alpha CD = 6 Einheiten

• Beta CD = 7 Einheiten

• Gamma = 8 Einheiten

• Delta = 9 Einheiten

Nutzen

• Schutz des Gastmoleküls

o Vor chemische Zersetzung durch Licht und Hitze

o Vor Reaktivität mit anderen Stoffen → Bsp. Vor Oxidation

o Vor Verdunstung → Kann die Kosten von Lagerung und Verpackung reduzieren

• Verbesserung der Eigenschaften

o Erhöhung Wasserlöslichkeit

o Resorptionsverbessernd

o Erhöhung der Stabilität von Emulsionen

o Überführung von flüssige Stoffe in feste Formen

→ Erhöht damit der Bioverfügbarkeit, bessere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit (v.a. für niedrig dosierten oder Flüssige Stoffen)

o Geschmacks- und Geruchsmaskierung → also verbesserte Compliance

Toxizität

• Bei p.o. Applikation untoxisch

• Können mit Membranbestandteilen interagieren → Hämolyse (= Auflösen von Erythrozyten), Aktivität: Gamma CD < Alpha CD < Beta CD

• Bei Parenteraler Applikation wird B-CD nicht metabolisiert und reichert sich in der Nieren als unlöslicher Cholesterinkomplex an → Nephrotoxisch

• Bei Parenteraler Applikation keine lipophile CD (bsp. Methyl-B-CD) → Weil interagieren sehr stark mit Membranbestandteilen

PLGA = Polymilchsäure (Polyactid-co-glycolid)

Nutzen

• Als Träger für bioabbaubares Polymerimplantat (Depotarzneiformen)

• Bsp. Leuprorelin zur Behandlung von Prostat- und Mammakarzinom

• Arzneistoffen mit eine langen Halbwertszeit (> 10h) → haben daher schon ein Langzeiteffekt also Retard Formulierungen haben wenig sinn

• Arzneistoffen mit eine sehr kürzen Halbwertszeit → Hier braucht man sehr große Wirkstoffdosen was leitet zu Problemen mit der Arzneiformgröße

• Arzneistoffen mit große Einzeldosis → Retardformen bestehen nämlich aus mehrere Einzeldosen und sonst wird dann wieder der Arzneiform zu groß

• Arzneistoffen mit ein klein oder bestimmtes Resorptionsfenster → hier macht eine Retardierung keinen Sinn wenn der Arzneistoff den Absorptionsfenster verpasst hat, bessere wäre Schwimmkapseln

• Arzneistoffen die für Akuttherapie eingesetzt werden → Also Arzneistoffen die eine schnelle Wirkung brauchen

• Arzneistoffen mit sehr große therapeutische Breite

• Arzneistoffen die Starke Säure und Basen sind

• Arzneistoffen die unter physiologische Bedingungen im GIT zersetzten

• Arzneistoffen die langsam resorbiert werden → Resorptionshalbwertszeit über 1.5h, also keine Arzneistoffe mit zu große Molekülgröße und geringe Löslichkeit und Lipophilie

Auflösungsgeschwindigkeit

Muss möglichst hoch sein, >50% der Dosis soll in 30 min bei pH 7 sich lösen

Stabilität im GIT

• Magen → Sollte sich nicht hydrolysieren

• Enzymen → Keine Abbau von Enzymen wie CYP450

Resorbierbarkeit

• Weniger Efflux Transport

• Gewisser Dissoziationsgrad

• Lipinskis Rule of 5 → Schlecht Resorption wenn:

o > 5 H-Brückendonoren

o > 10 H-Brückenakzeptoren

o cLogP > 5

o Molekulargewicht > 500

• Ausnahme: Lokaltherapeutika oder Lokalanästhetika

Präsystemische Elimination

Keine oder nur geringe Präsystemische Elimination im Darmlumen → First-Pass Effekt

Nasal

Vorteile

• Hohe Resorptionsgeschwindigkeit → wegen hohe Vaskularisation

• Kein First-Pass Effekt

• Auch für hydrophile Wirkstoffen mit hohem Molekulargewicht geeignet

• Relativ geringe Enzymaktivität

• Einfache Applikation

Nachteile

• Nur geringe Volumina Applizierbar

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet

• Muoczilliäre Reingung → also ein kurze Kontaktzeit

• Erkrankungen relativ häufig → ändern oft den pH-Wert

Buccal

Vorteile

• Kein First-Pass Effekt

• Schnelle Wirkungseintritt

• Einfache und schmerzfrei Applikation

• Geringe Irritation am Applikationsort → Mucosa regeneriert sich schnell

• Applikation kann zu jederzeit unterbrochen werden → Also eine hohe Sicherheit

• Ausreichend flüssigkeit vorhanden für eine gut Auflösung des Wirkstoff

• Arzneiformen mit verzögerte Freisetzung möglich

Nachteile

• Geringe Oberfläche

• Geringe Permeabilität von große und hydrophile Molekülen

• Kurze Verweilzeit → Es kommt zu schlucken und es landet im GIT

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet → <10 – 20 mg

• Nicht für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie

• Unangenehmer Geschmack → Kann die Compliance beeinflussen

Amphotericin B = für Behandlung von Mykosen und Protozoen

Oral

Schlechte Resorption wegen geringe lipophile des Moleküls und MW von >1000.

Injektion

Ergibt höhe Nierentoxizität → Durch die benötigung von eine sehr höhe Dosis was sofort im Blut vorhanden ist.

Liposomen

• Braucht geringere Dosis als bei i.v.

• Zirkulation von Amphotericin B im Liposom ist wesentlich länger weil die Liposomen nicht vom Glomeruli filtriert werden → Also Konzentration in Nieren ist geringer als bei i.v. Applikation

Um Akkumulation zu verhindern soll der Halbwertszeit nicht viel großer sein als das Dosisintervall und um zu verhindern das der Konzentration unterhalb der therapeutische Breite fällt soll das Dosisintervall nicht größer sein als der Halbwertszeit.

Dosisintervall soll im Bereich der Halbwertszeit liegen

Vorteile Salze

• Gut verarbeitbar → oft besser als frei Base oder Säure, wegen eine höhere Schmelzpunkt

• Gute Wasserlöslichkeit → Also schnellere Auflösung und höhere Konzentrationen am Appliaktionsort

• Gute Stabilität → wegen Kristallform höhere thermische und chemische Stabilität

Nachteile Salze

• Stark Hygroskopisch (= Stoffe die Wasser anziehen)

• Häufig bildung von Hydraten → durch die erhöhte Hygroskopie, Einlagerung von Wasser

• Salzbildung nur möglich bei starken Basen und Säuren

• Membranpermeabilität schlechter bei Salzformen → Also kann sorgen für schlechter Bioverfügbarkeit weil weniger resorbiert wird

Also Salzbildung nicht geeignet bei schwache Basen oder Säuren → ergibt ein Salz das nicht stabil ist und deprotoniert.

Salzbildung auch nicht geeignet für Neutralmolekülen → weil besitzen keine ionisierbare Gruppe.

Alternativen

• Kokristalle → auch für neutrale Substanzen geeignet

• Cyclodextrine → auch für neutrale Substanzen geeignet

• Fest Lösungen oder feste Dispersionen

• Effluxtransporters → Effluxtransporten wie p-gP befinden sich in der Darmmucosa und transportieren Substanzen aus dem Blut zurück ins Darmlumen.

• Metabolisierende Enzymen → CYP450 Enzymen sind auch in der Darmmucosa vorhanden und können die Substanzen metabolisieren vor Sie ins Blut gelangen. Die Metaboliten gelangen nicht im Blut oder sind inaktiv.

• Abbau durch Mikroorganismen

• First-Pass Effekt im Leber → Substanzen die im Darm resorbiert werden gelangen im Pfortaderkreislauf, also gehen erst durch dem Leber vor sie im systemischen Kreislauf gelangen. Im Leber wird der Substanz teilweise schon von CYP450 abgebaut zu inaktiven Metaboliten.

• Wirkstoff wird vollständig freigeben (Auflösen)

• Wirkstoff hat eine schnelle Auflösungsgeschwindigkeit

• Wirkstoff hat eine schnelle und vollständigen Resorption → Also möglichst klein und Lipophil

• System muss einfach und angenehm an zu wenden sein für eine gute Compliance

• Maximale Sicherheit → Geringe Nebenwirkungen, hohe Stabilität, geirnge Interaktionen

Lösungen

• Ölige Lösungen eigen sich gut als Depotarzneiform → Weil bei wässrigen Lösungen ist der Wirkstoff schon gelöst und findet keine verzögerte Freigabe statt

• Verteilung von der Wirkstoff zwischen Öl und Gewebe bestimmt die Freisetzung → Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung

Suspensionen

• Wässrige Suspensionen: Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffpartikels bestimmt die Freisetzung → Also umso schneller lösen sich die Partikel umso schneller wird der Wirkstoff freigesetzt, heißt große der Partikel und Form ist wichtig

• Ölige Suspension: Hier bestimmt die Verteilung von der Wirkstoff zwischen Öl und Geweben die Freisetzung → Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung

Mikropartikel

• Zu Anwendung von Depotarzneiformen zur kontrollierten Freisetzung von hochpotenter Wirkstoffe

• Für parenterale Arzneiformen von s.c. oder i.m Applikation

Nanopartikel

• Zur passive Tumortargeting

• Als Impfstoff Adjuvans

• Für parenterale Arzneiformen von i.v. Applikation

Design wird basiert auf die physikalisch-chemische und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffs.

• Achte auf Versuchsfehlern → wichtig um ein gutes Studiendesgin und passende Analytik zu haben + ausreichende Qualität der Proben

• Wichtig das man sorgfältig Aufzeichnet

Design Möglichkeiten

• Sinlge Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von einer Einzeldosis

• Multiple Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von mehrere Dosen → Erfordert für Arzneistoffen mit eine nicht-lineare Kinetik (1. Ordnung) oder mit modifizierte Freisetzung

Probanden

• Gesunde Versuchspersonen → Keine Akuten oder chronischen Erkrankungen

• Zahl ist abhängig vom nachzuweisenden Unterschied → oft reicht 12 bis 20 Probanden

• Alter zwischen 18 – 55 Jahren

• Kein erhebliches Unter oder Übergewicht

• Ausschlusskriterien

o Wesentliche Erkrankungen in den letzten 4 Jahren

o Auffälliger Befund bei Unterschungen

o Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn

o Medikamentöse Dauertherapie

o Schwere allergische Erkrankungen

o Schwangerschaft

o Abusus

Analyse

• Richtig auswählen, soll selektiv und präzise sein → oft HPLC um werten zu messen

• Richtiges Messzeitpunkten auswählen → Also nicht zu wenig und die meiste am Beginn umso nicht der Cmax zu verpassen

• Letzte Messpunkt soll ein AUClast von <20% der gesamten AUC sein

• Mittelwert, Standardabweichung und 90% CI berechnen

Entscheidung

• Relative Bioverfügbarkeit (AUC) liegt zwischen 80 – 125%

• Falls der Vertrauensbereich innerhalb die Grenzen liegt = Bioäquivalenz nachgewiesen

• Falls der Vertrauensbereich die Grenzen überschreitet = Studie erweitern

• Falls der Vertrauensbereich komplett außerhalb die Grenzen liegt = NO GO

Supramolekular

• Zink-Insulin → Hier komplexieren 2 Zink Atomen 6 Insulinmolekülen: hierdurch muss der Insulin erst als monomeren aus das Hexamer freigesetzt werden um resorbiert werden zu können = Verzögerte Freisetzung

• Protamin Zink Insulin (NHP) → Auch hier liegt ein Komplex vor mit Zink-Atomen, aber zusätzlich ist noch das Protamin (= basisches Protein mit 90% Arginin-Anteil) vorhanden = Verzögerte Freisetzung + verlängerte Wirkdauer

• Surfen Insulin → Komplexbildung von Insulin mit Amioquinurid (= Surfen), werden in saurer gelöst und fallen bei neutralem pH des Gewebe aus in eine Amorphe Struktur = Verzögerte Freisetzung

Molekular

• Lispro Insulin → es wird ein Prolin gegen ein Lysin ausgetauscht. Hat noch die gleiche Bindungsaffinität zum Rezeptor wie normal Insulin aber hat eine geringer Selbstassoziation = Schneller Bioverfügbar

Ähnliche schnell wirksame Insuline: Apart Insulin (= Prolin gegen Asparginsäure) und Glulisin Insulin (= Lysin gegen Glutaminsäure)

• Detemir Insulin → Threonin wurde Entfernt und es würde eine Fettsäure (Myristinsäure) an einem Lysin gehängt. Das sorgt dafür das es an Albumin binden kann = Verzögerte Bioverfügbarkeit + Lange Wirkdauer

• Glargin Insulin → Asparagin gegen Glycin ausgetauscht + eine verlängerung von 2 Arginin Einheiten. Im Sauren ist es eine Lösung, fallen aber bei s.c. Applikation in schlecht lösliche Mikropräzipitate aus = Verzögerte Freisetzung + Lange Wirkdauer

Galenisch

• Lösungen

• Suspensionen

Applikation

• Subkutane Insulinpumpen

• Nicht invasive Injektion von Insulin → Kein Nadel, Injektion über Druck

• Inhalation → Schnell anflutend, aber schlecht Bioverfügbarkeit

Anwendung

Zur Verbesserung der Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit von schwer lösliche Wirkstoffen.

Herstellungsverfahren

• Schmelzverfahren → Einfaches Zusammenschmelzen, Sprüherstarrung, Extrusion

• Lösungsverfahren → Sprühtrocknung, Ausfällen aus Lösung mit Nichtlösungsmittel

Sowohl systemische als lokale Therapie mögliche.

Voraussetzungen

• Ausreichen Lipophilie

• Partikelgroße Systemisch: 1-3 μm, kleiner als 1 μm und die Partikeln werden wieder ausgeatmet

• Partikelgroße Lokal: 3-5 μm, größer als 5 μm und die Partikeln blieben in den oberen Atemwegen hängen

• Niedrig dosierte Arzneimittel

• Keine Langzeit Effekte auf Lunge

Lokal

Vorteile

• Sehr schneller Wirkungseintritt

• Geringere Dosen als bei systemische Verabreichung notwendig → kann eventuell Nebenwirkungen vermindern

• Kein First-Pass Effekt

Nachteile

• Richtige Applikation schwierig

• Nebenwirkungen vom Arzneistoff die im Rachen und obere Lungenabschnitten deponiert und schließlich verschluckt werden → kommt es zu systemische Wirkung

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen möglich

Systemisch

Vorteile

• Große Oberfläche

• Hohe Permeabilität der Lungenmembranen für Arzneistoffen

• Sehr gute Durchblutung

→ Also sehr schnelles Anfluten und gut Resorption

• Auch geeignet für größere und hydrophile Substanzen

• Kein First Pass Effekt

Nachteile

• Applikationsort schwer zugänglich durch mucoziläre Abwehr

• Geringe Dosierungsgenauigkeit → also ungeeignet für Arzneistoffen mit geringer therapetuischer Breite

• Arzneiformulierung oft schwierig

• Applikationsgeräte teuer

• Nur für niedrige dosierte Arzneistoffen möglich

• Breite enzymatische Aktivität in der Lunge

• Wirkstoff wird über einen längeren Zeitraum freigesetzt

• Man will ein Steady-State erreichen → Dafür muss das Dosisintervall ähnliche sein zum Eliminationshalbwertszeit

• Flip-Flop Kinetik = Hierbei ist der Absorption langsamer als die Elimination, der Terminal Phase ist jetzt flacher als die von ein i.v. Applizierte Kurve.

• Valporinsäure → Keine lineare Freisetzungskinetik

• Propranolol → Sehr hoher First-Pass Effekt (>70 %)

• Erythromycin → Geringe Resorption (<30 %)

• Levodopa → Kleines Resorptionsfenster

• Penicillin V → Sehr schnell Elimination, brauch also sehr schnelle Freisetzung und Resorption

Monoprotische Stoffen → Können protoniert (Basen) oder deprotoniert (Säuren) werden.

Heißt der Stoff liegt ionisiert oder nicht ionisiert vor.

• Ionisiert = Base sind ionisiert wenn sie protoniert sind, sauren sind ionisiert wenn sie deprotoniert sind → Dieser Form ist besser löslich

Basen sind im Sauren protoniert → Basen sind besser löslich im niedrigen pH, weil hier sind die Basen protoniert, aka ionisiert.

Säuren sind im basischen deprotoniert → Säuren sind besser löslich im hohen pH, weil hier sind die Sauren deprotoniert, aka ionisiert.

Nein, weil gehört nicht zu den Kritischen Arzneiformen. Aber Bioäquivalenzstudien werden trotzdem benötigt wenn es Bioverfügbarkeitsproblemen gibt → Kann bestimmt werden mittels BCS Klassifikation.

Kritische Arzneiformen die Bioäquivalenzstudien erfordern

• Retard

• Magensaftresistent

• Transdermale therapeutische Systeme

• Rektal oder Vaginal als Applikationsort

• Pulmonale Arzneiformen

• Nasale Arzneiformen

• Dosieraerosole

• Intramuskulär

• Implantate

• Topisch lokal wirksame Arzneiformen

Liberation von Suppositorien ist abhängig von der Art der Grundlage. Bei Lipophile Grundlage löst sich der Grundlage nicht in der Flüssigkeit der im Rektum vorhanden ist. Muss also zuerst schmelzen.

Suspensionszäpfchen

• Schmelzen der Grundmasse

• Spreiten → Der Fähigkeit der Verteilung und des Einziehens von lipophilen Grundlagen

• Sedimentation → Abhängig von Partikelgröße, Dichte und Viskosität

• Auflösung → Abhängig von Wasserlöslichkeit, Partikelgröße und Lipophilie

Lösungszäpfchen

• Schmelzen

• Spreiten

• Diffusion/Verteilung → Abhängig von Lipophilie, Wasserlöslichkeit

Eigenschaften des Wirkstoffs

• Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit

• pKa

• Lipophilie

• Dichte, Partikelgröße

Eigenschaften der Grundlage

• Lipophile

• Viskosität

• Schmelz und Spreitverhalten

Lipophile Grundlage

• Für Lösungszäpfchen wichtig die Verteilungskoeffizient zwischen der Grundmasse und Rektale Flüssigkeit → Wirkstoff braucht eine gewisse Lipophilie um Affinität zu Grundmasse zu haben, aber muss sich auch in der rektale Flüssigkeit lösen können

• Für Suspensionszäpfchen sind die Sedimentation und Auflösung des Wirkstoff wichtig

• Besser Freisetzung bei guter Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs

• Schmelzpunkt der Grundmasse muss unterhalb der Körpertemperatur sein

• Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe

o Partikelgröße 20 μm, weil hier will man eine Maximierung der Auflösungsgeschwindigkeit

o Höhere Hydroxyzahl, weil Partialglyceride einen Lösungsvermittelnden Effekt zeigen und die Grenzflächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindern

• Gut wasserlösliche Arzneistoffe

o Partikelgröße 100 – 150 μ, weil hier will man eine Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit

o Hydroxyzahl ca. 15, weil mit steigender Hydroxyzahl nimmt die Viskosität zu und dann sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit

• Gut Geeignet für → Wirkstoffe mit schlechte Fettlöslichkeit und gute Wasserlöslichkeit ODER schlechte Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert

Hydrophile Grundlage

• Für Lösungszäpfchen wichtig das sowohl die Grundmasse als Wirkstoff sich in der rektale Flüssigkeit lösen

• Für Suspensionszäpfchen ist die Auflösung des Wirkstoffs in der vorhandener Flüssigkeitsmenge wichtig

• Gut Geeignet für → Wirkstoff mit gute Fettlöslichkeit und schlecht Wasserlöslichkeit ODER schlechte Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert

Retard Formulierung → Weil für eine chronische Krankheit will man dafür sorgen das der Patient nicht super oft Medikamenten schlucken muss weil das verschlechter die Compliance.

Retard Formulierungen enthalten mehrere Einzeldosen also wird über einen längeren Zeitraum Wirkstoff freigesetzt. Da der Einzeldosis niedrig ist, ist eine Retard Formulierung möglich, sonst wird der Arzneiform zu groß. Auch der Halbwertszeit ist nicht zu lang, vielleicht eher ein bisschen kurz was Problemen geben kann mit die Größe der Arzneiform

Orale osmotisches System = Form von retardierte Arzneiform, wobei der Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt wird durch Osmose. Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind von ein semipermeables Membran umgeben. Durch der osmotische Druck was entsteht wird der Wirkstoff durch der Öffnung freigesetzt.

• Einkammer System → Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff befinden sich in der gleichen Kammer

• Zweikammer System → Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind getrennt voneinander mit ein impermeables Membran.

Kinetik

0. Ordnung → Weil es wird immer die gleiche Menge freigesetzt/resorbiert. Als Freisetzungsgeschwindigkeit ist konstant und nicht abhängig von der Konzentration des vorhanden Stoffes. Halbwertszeit ist hier abhängig von der Anfangskonzentration.

Bsp.

Freisetzungsgeschwindigkeit ist 2mg pro Stunde, Initialdosis ist 10 mg. Also nach 5 Stunden ist alles Freigesetzt worden, damit ist der Halbwertszeit 2,5 Stunden

Löslichkeit von Peptide hängt von ihrer Zusammensetzung ab → Also aus welche Aminosäuren besteht es.

Unpolar/Hydrophob

• Alanin

• Valin

• Methionin

• Leucin

• Isoleucin

• Prolin

• Tryptophan

• Phenylalanin

Polar/Neutral

• Tyrosin

• Threonin

• Glutamin

• Glycin

• Serin

• Cystein

• Asparagin

Basisch

• Lysin

• Arginin

• Histidin

Sauer

• Glutaminsäure

• Asparaginsäure

Peptide können in Nanopartikel, Mikropartikel oder Liposomen eingebracht werden. Hierbei diffundieren sie langsam aus der Arzneiform und verteilen sich konstant. Auch kann die Löslichkeit verbessert werden durch eine feste Dispersion oder Lösung herzustellen.

Pulmonal

• Schnelle und gute Resorption

• Plasmaspiegelkonzentration ähnlich → Bsp. Insulin gleich wie bei s.c. Applikation

• Nachteile

o Alveolen sind schwer zugänglich

o Mukozilliäre Reinigung → Dadurch kann der Arzneistoff wieder nach außen transportiert werden

o Applikation schwierig

o Applikationsgeräte teuer

o Dosierungsgenauigkeit gering

Peroral

• Nicht geeignet für Peptiden → Weil sind nicht enzymatisch Stabil und werden so im GIT abgebaut

Buccal

• Nicht geeignet für Peptiden → Weil Resorption geht nur für ausreichend lipophile, gut wasserlöslich und kleine Molekülen. Peptide sind hier oft zu groß und zu hydrophil

Nasal

• Gute Resorption

• Nur möglich für Peptide bis max. 6000Da

• Geringe enzymatische Aktivität

• Nachteile

o Geringe Kontaktzeit

o Mukozilliäre Reinigung → Dadurch unvollständige Resorption

Gerhard Levy und John G. Wagner.

Aufgaben → Studium der biologischen Effekte folgender Faktoren

• Einfache chemische Variationen des Wikrstoffs

• Physikalische Zustandsänderungen

• Hilfsstoffeinflüsse

• Art der Arzneizubereitung

• Prozessparameter bei der Verarbeitung

Nasal oder Pulmonal → Durch gut Durchblutung sehr schnell Resorption, als gut geeignet für Akut Therapie. Einzeldosis ist gering und Wirkstoff ist hydrophil also kann resorbiert werden.

Nur Löslichkeit ist ein Problem, eine Löslichkeit von 30mg/L = praktisch unlöslich und eine hohes Molekulargewicht ist auch nicht ideal für gut Resorption im Nasale und Pulmonale Bereich.

ODER

Vielleicht währe Intravasal Applikation besser mit Wirkstoff in Nanopartikel um es so als Lösung zu haben.

ODER

Peroral auf nüchtern Magen, wobei man der Löslichkeit verbessert durch bsp.:

• Kokristall

• Mikronisierung

• Lösungsvermitteler

• Nanosuspension

Peroral

• Hohe Auflösungsgeschwindigkeit → mehr als 50% der höchsten Dosis muss in weniger als 30 min auflösen bei pH 1,2 – 6,8

• Lipinskis Rule of 5 für eine gute Resorbierbarkeit (Ausnahme: Lokaltherapeutika oder Lokalanästhetika)

• Gewisse Dissoziationsgrad → es muss ein nicht ionisierte Teil vorhanden sein für Resorbierbarkeit

• Geringer Effluxtransporter und Enzym Aktivität

• Hohe Stabilität im GIT → also kein Hydrolyse oder enzymatischer Abbau (deswegen Peptiden nicht geeignet)

Buccal

• Ausreichend lipophil und hydrophile notwendig → LogP = 1.6 – 3.3

• Niedrig dosierte Arzneistoffen

• Kleine, lipophile Molekülen werden besser und schneller resorbiert → wichtig weil nur kurze Kontaktzeit

• Gute Wasserlöslichkeit

Nasal

• Niedrig dosierte Arzneistoffen → max. 25 mg

• Partikelgröße > 10μm (optimal ca. 60 μm) → gelangen sonst in die Lunge

• logP < 5

• Gut geeignet für Arzneistoffen mit höherem MW und Hydrophilie

Pulmonal

• Hydrophile und Lipophile Wirkstoffen möglich

• Partikelgröße 3-5μm für Lokale Wirkung und 1-3μm für Systemische Wirkung → Kleiner als 1μm wird wieder Ausgeatmet und größer bleibt in die obere Atemwegen hängen

Rektal

• LogP > 2

• Gewisse Wasserlöslichkeit und hohe Auflösungsgeschwindigkeit

• Keine ionisierte Makromolekülen

Vor Mahlzeit = Arzneimittel auf leeren Magen, mit viel Wasser nachspülen damit Weiterbeförderung in den Darm schnell erfolgt und volle Wirkung schnell einfaltet wird → ca. 0.5 – 1h vor den Essen.

Während Mahlzeit = Unmittelbar nach der Mahlzeit mit jeweils viel Wasser.

Nach Mahlzeit = ca. 2h Nach dem Essen mit viel Wasser.

Zwischen Mahlzeiten = 0.5 – 1h vor dem Essen und frühstens 2h nach dem Essen.

Nüchtern = 0.5 – 1h vor dem Essen ODER frühestens 2h nach dem Essen.

• Herabsetzten der Oberflächenspannung bzw. Grenzflächenspannung → Hilft mit Löslichkeit

• Steigern die Benetzbarkeit → Hilft mit Löslichkeit

• Solubilisation

• Permeationsfördernd → Hilft mit Resorption durch Interaktionen mit Membranbestandteilen

• Als Stabilisator von Nanosuspension → zu Verhinderung von Ostwaldreifung

Beispiele

Na-Laurylsulfat, Saponnine

Implantierbare Polymere

= Keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor (Hohlnadel) in das Unterhautgewebe implantiert werden. Freisetzung der Wirkstoff kann über Diffusion gelangen oder durch Matrixerosion.

Nicht Abbaubare Polymere

• Müssen wieder entfernt werden

• Typen

o Membrangesteuerte mit Arzneistoffreservoir → Diffusion kontrollierte Wirkstofffreigabe durch porenfrei (nicht poröse) oder poröse Membranen

▪ Nicht poröse → Lösungskontrolliert: Hier bestimmt die Partikelgröße und Konzentrationsunterschied der Diffusionsgeschwindigkeit

▪ Poröse → Porendiffusionskontrolliert: Zahl der Poren bestimmt die Diffusionsgeschwindigkeit

o Arzneistoff im Matrix verteilte

• Bsp. Silikone, Celluloseester, Implanon

Bioabbaubare Polymere

• Erosionskontroliert

o Bulk Erosion → Flüssigkeit kann in das gesamte Polymer eindringen und auflösen

o Surface Erosion → die obere Schicht wird nach unten zu abbgebaut

• Werden vollständig abgebaut also kein chirurgischer Eingriff notwendig

• Bsp. Polyanhydrid

Vorteile Implantate

• Konstante, verlässliche Blutspiegel über extrem lange Zeit → 0. Ordnung Kinetik

• Keine Einnahme von Arzneimittel zu bestimmten Zeiten notwendig → Besser Compliance

• Potential für:

o Gesteuerte Freisetzung nach zirkadianen Rhythmus oder Anpassung an bestimmten Metabolismus

o Bioresponsive Freisetzung → Freisetzungsgeschwindigkeit von Interaktion mit einer chem. Substanz abhängig, ‚chemisches Ventil‘

• Einstellbarkeit der Freisetzungsrate (Verwendung verschiedener Polymere, Geometrien)

Nachteile Implantate

• Invasiv → Brauch ein chirurgischen Eingriff

• Versagen (durch Falsche Applikation)

• Beschränkte auf potente Wirkstoffe → Bsp. Hormone

• Hohe lokale Wirkstoffkonzentration am Freisetzungsort → Kann zu Schädigungen kommen

• Hohe Entwickelungskosten

Gründen

• Besser Haltbar

• Besser Dosierbar

• Modifizierte Wirkstofffreigabe möglich

• Überzuge möglich

• Billig und leicht herzustellen

Problemen

• First-Pass Effekt

• Schluckbeschwerden

• Effluxtransporters

• Resorptionsschwankungen

Schnell wirksame = Analoginsulin

• Bolusinsulin

• Wirkungseintritt → 0 – 15min

• Wirkungsmaximum → 30 – 60min

• Wirkdauer → 2 – 3h

• Bsp. Lispro

o Prolin gegen Lysin ausgetauscht, hat gleich Bindungsaffinität zum Rezeptor aber weniger Selbstassosziation

Kurz wirksame = Normalinsulin

• Bolusinsulin

• Wirkungseintritt → 15 – 30min

• Wirkungsmaximum → 1 – 2h

• Wirkdauer → 2 – 3h

Intermediär Insulin = Semi-Lente Insulin

• Basalinsulin

• Wirkungseintritt → 30 – 60min

• Wirkungsmaximum → 2 – 10h

• Wirkdauer → 10 – 24h

• Bsp. Zink-Insulin

o Durch Komplexierung mit Zink müssen de hexameren erst zu monomeren abgebaut werden bis das Insulin freikommt

Langzeitinsulin = Ultralente Insulin

• Basalinsulin

• Wirkungseintritt → 1 – 4h

• Wirkungsmaximum → 7 – 30h

• Wirkdauer → 18 – 36h

• Bsp. Detemir

o Threonin entfernt + zusätzlich Fettsäure an Lysin, dass sorgt dafür das Albumin an das Insulin bindet

Voraussetzung für Generika

• Gleicher Wirkstoff → EMA: verschieden Salze, Ester, Ether, Isomere, Isomerenmischungen, Komplexe oder Derivate werden als gleiche Wirkstoff betrachtet

• Gleiche Darreichungsform

• Gleicher Applikationsweg

• Gleiche Dosierung

• Gleiche Indikationen

• Gleiche oder nicht schlechtere Sicherheit und Wirkung

→ Also solle pharmazeutische Äquivalent sein, vergleichbare pharmazeutische Qualität und bioäquivalente Eigenschaften

→ Muss mit Orginalpräparat austauschbar sein

Als ersteinsatz zu Beginn einer Therapie

Ausreichende Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vordergrund.

Als Austausch während einer laufende Medikation

Generische Substitution → wichtig das der optimale therapeutisch Effekt weiterhin gesichert ist. Hier ist also auch Qualität der Präparate und Compliance sehr wichtig.

Grundsätze

• Vermeidung eines häufigen Präparate Wechsels, vor allem wichtig bei Wirkstoffen mit geringe therapeutische Breite

• Auswahl von therapeutisch gleichwertigen Präparaten

• Sorgsame Umstellung bei Kritischen Darreichungsformen → Hier werden Bioäquivalenzstudien gefordert (Also Biowaiver ist nicht möglich)

o Retard

o Magensaftresistente Überzügen

o Transdermale therapeutische Systemen

o Rektal

o Vaginal

o Pulmonale oder intranasale systemische Arzneimittel

o Dosieraerosole

o Intramuskulär

o Implantate

o Topisch lokale Arzneimittel

• Berücksichtigung von Faktoren die wichtig sind für Compliance

Optimal

• Optimale Wirksamkeit

• Maximale Sicherheit

• Maximale Zuverlässigkeit

Therapeutische Systeme mit konstanter Freisetzung (Implantate unter die Haut) und Infusionspumpen kommen am nächsten dran.

• AS kontrolliert und auf Pharmakokinetik angepasst abgegeben

• Keine hohe Empfindlichkeit auf physiologische variablen

• Selektive Wirkung

• Entwickelt auf Basis von physikochemische Prinzip

• Arzneistabilität bleibt erhalten oder wird erhöht

• Freigabemechanismus erhöht Masse nicht

• Anwendung für Vielfalt von Arzneistoffen

• Therapie kann unterbrochen werden

• Hohe Compliance

Depot, Implantierbare pumpen und therapeutische Systeme, Retard (Membrankontollierte Diffusion), OROS.

Effluxproteine = Sind Transportproteine in bsp. Darmzellen die Substanzen aus der Zelle wieder ins Darmlumen transportieren. Das passiert aktiv, also unter verbrauch von ATP.

• Bsp. P-gP

• Können zu verminderte Resorption leiten

• Können zu Toxizität leiten → Weil in die Nieren werden die Wirkstoffe dann wieder zurück transportiert. Passiert bei Cytostatika

Darm

• Epithel → Mit Zilien und dazwischen Becherzellen

• Innere Bindegewebe

• Ringmuskelschicht

• Längmuskelschicht

• Äußere Bindegewebe

Mundhöhle

• Epithel

o Hornschicht → Können Keratinisiert sein oder nicht

o Körnerzellschicht

o Stachelzellsicht

o Basalmembran

• Basalmembran

• Lamina propria = Bindegewebe

Nasal

• Epithel → Mit Zilien und dazwischen Becherzellen

• Basalmembran

• Lamina propria

• Tabletten zusammen mit Nahrung einnehmen, um die Verweilzeit des Präparats zu verlängern

• Auch bei Arzneimittel, die im Darm Resorbiert werden sinnvoll um mit Nahrung einzunehmen um den Housekeeper Phase zu unterbrechen

• Einnahme der Tablette mit Wasser

• Einnahme nicht mit Milch, Kaffee, Tee um Komplexbildung von Wirkstoffe zu vermeiden

Supramolekulare Ebene = Intermolekulare Wechselwirkungen, Organisation und Wechselwirkungen von Molekülen → also keine kovalente Bindungen.

• Lösungen → Selektive Molekulare Erkennung (Enzymen und Rezeptoren) + Molekulare Komplexe/Einschlüsse (Cyclodextrine)

• Festkörper → Kristallen

Beeinflussung

Crystal Engineering = Entwurf und Synthese von organischen oder metallorganischen Festkörperstrukturen zur Erzielung von gewünschten Eigenschaften (Löslichkeit und Stabilität).

• Zielgerichtet Organisation eines oder mehrerer Moleküle im kristallinen Zustand → Kristall, Polymorphen, Kokristallen

Molekülvariation und Salzbildung

• Salzbildung → Kann nur bei basischen oder saureren Stoffen

• Lösliches Prodrug → Esterbildung

• Einführung von hydrophile Reste

Lösungsvermittlung

• Cosolventien → sind mit Wasser mischbarer organische Lösungsmittel

• Solubilisation → mit bsp. Tenside oder Mizellen Bildung

• Hydrotropie → durch das Aufbrechen der Wasserstruktur

• Komplexe und Molekülverbindungen → bsp. Cyclodextrinen

Als Nanosuspension wobei die Größe der Partikel <300 nm sind, sind einsetzbar für i.v.

Typen Suspensionen

• Wässrig → Kristallsuspensionen

o Extravasal

o Für chlecht löslichen Arzneistoffen

o Für gut löslichen Arzneistoffen nach überführung in → Schwerlösliche Salze, Komplexe, Ester ODER Bindung an Adsorbate

o Freisetzungsgeschwindigkeit durch Partikelgröße und Form weiter steuerbar

• Ölig

o Extravasal

o Bsp. Tetosteroppropionat, Testosteronhepthanoa

• Auflösungsverbesserung durch Fette und Gallensäuren bei lipophilen Arzneistoffen

• Resorptionsverbesserung durch saure Getränke → Kann bei bestimmte Stoffen die Löslichkeit im Magen verbessern durch die pH niedrig zu halten

• Länger Verweildauer im Dünndarm

• Verminderung de Metabolismus

• Verminderung der Metabolisierung durch Enzymkonkurrenz → Erhöht Bioverfügbarkeit von Stoffen mit hohen First-Pass Effekt

• Steigerung der Leberdurchblutung → schnellere Leberpassage

Elimination allgemein

a. Filtration durch Glomerulus → Plasmagebunden Stoffe bleiben im Blut

b. Tubuläre Sekretion → in der Proximale Tubulus werden Stoffen in das Lumen der Tubulus sekretiert durch aktive Carriersystemen. Hier kommen Sauren und Basen im Harn.

c. Tubuläre Rückresorption → im Distalen Tubulus werden Stoffen aus das Lumen der Tubulus rückresorbiert im Blut durch passive Diffusion. Hier werden lipophile Molekülen rückresorbiert. Hydrophile und ionische Stoffen werden hier nicht rückresorbiert und werden weiter mit dem Harn ausgeschieden.

• Also die direkte Elimination lipophiler Arzneistoffe über den Harn ist nicht möglich → müssen im Leber in hydrophile Metabolite umgewandelt werden

Sauren

• pKa = 8 – 14 → pH unabhängige kontinuierliche Rückresorption

• pKa = 2.5 – 7.5 → pH abhängig: Elimination steigt bei Alkalisierung des Harns

• pKa < 2 → Keine Rückresorption

Basen

• pKa > 12 → Keine Rückresorption

• pKa = 6.5 – 12 → pH abhängig: Elimination steigt bei Azidifizierung des Harns

• pKa < 6.5 → pH unabhängige kontinuierliche Rückresorption

Extravasal = Parenterale Applikation im Muskelgewebe oder unter die Haut → muss also im Blutgefäß resorbiert werden

Intravasal = Parenterale Applikation im Blutgefäß direkt

Vorteile

• Gezielte Applikation des Arzneistoffes in bestimmtes Gewebe

• Kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis

• Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide Applikation)

• Therapie trotz Resorptionsstörungen möglich

• Rascher Wirkungseintritt bei Intravasal, also gut geeignet für Akutbehandlungen

• Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle)

• Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation

Nachteile

• Hohe Anfangskonzentration notwendig → Kann zu lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle kommen

• Verletzungen von Nerven und Gefäßen möglich (Blutungen)

• Kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion

• Infektionsrisiko an der Injektionsstelle

• Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation (= Neben Gefäß)

• Hoher Qualitätsstandard der Arzneiform → Viel Aufwand und teuer

• Abhängigkeit von befugten Personen für das Zudienen

• Schmerzen für den Patienten bei Injektion → Kann für Compliance Problemen sorgen

Therapeutisch

• Verzögerung Resorption → Applikationsort auswählen mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit

o Bsp. Subkutan

• Verzögerung Biotransformation → Enzymen hemmen die den Wirkstoff metabolisieren

o Bsp. Durch Gabe von eine Zweitsubstanz

• Verzögerung Verteilung/Ausscheidung → Auch hier kann man durch Zusatz von eine Zweitsubstanz der Ausscheidung verlangsamen

Chemisch

• Verzögerung Liberation → Bildung von schlecht lösliche Salze oder Prodrugs

• Verzögerung Resorption → Durch Bildung von Prodrugs

• Verzögerung Biotransformation → Durch Bildung von Prodrugs

• Verzögerung Verteilung/Ausscheidung → Durch Bildung von Prodrugs

Galenisch

• Verzögerung Liberation

o Durch Erniedrigung der Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit → Vergrößern Partikelgröße oder Adsorption an Hilfstoffe

o Durch Erniedrigung der Freisetzungsrate aus der Arzneiform → Retard oder Depotarnzeiformen. Kann gemacht werden durch:

▪ Diffusionsbarrieren

▪ Quellung (Diffusion + Erosion)

▪ Chemisch (Bioerosion)

▪ Physikalisch (Therapeutische Systeme)

Verlängerung von Parenteralia

• Vasokonstriktion (Lokalanästhetika)

• Bildung von Mikropräzipitatien (Insulin)

• Depots/Implantate

• Infusionspumpen, Langzeitapplikationen

TTS = Transdermales therapeutisches System, Resorption durch Permeation und passive Diffusion. Kinetik ist 0. Ordnung.

Eingesetzt für

Analgetika (Fentanylpflaster),

Nikotin (Raucherentwöhnung),

Hormonersatztherapie,

Kontrazeptiva,

Skopolamin (Kinetosen),

Glycerol Nitrat (Angina pectoris).

Vorteile

• Hohe Compliance, Pflaster nur alle 3-7 Tage wechseln

• Konstanter Wirkspiegel, kontrollierte Freigabe, Langzeitapplikation

• Kein First-Pass Effekt oder Reduktion des Arzneistoff Metabolismus

• Steuerungsmöglichkeiten durch Variation der Fläche/Dosierung

• Erniedrigung der Nebenwirkungen bei Arzneistoffen mit kleiner therapeutische Breite

• Therapieabbruch durch Abnehmen des Pflasters

• Neue Therapieprinzipien á Raucherentwöhnung

Nachteile

• Schlechte Steuerbarkeit der Wirkstofffreisetzung

• Nicht zur Akuttherapie geeignet wegen verzögerte Freisetzung

• Noch viel Wirkstoff im Pflaster → also Entsorgung teilweise problematisch

• Möglicherweise „dose dumping“ bei mechanischer Beschädigung des Systems

• Nur geringe Anzahl von Wirkstoffen verfügbar (bestimmte, hochpotente Wirkstoffe)

• Allergien gegen Klebemittel, dermale Irritationen

• Schädigung der Haut bei längerer Anwendung am gleichen Ort

• Nicht für Arzneistoffen, die zur Hautirritationen oder Sensibilisierungen führen

• Okklusionsbedingungen führen zu Hautquellung á veränderter Wirkstoffpermeation

• Kleine, lipophile Moleküle, Penetrationsbeschleuniger (Tenside) → für bessere und schnellere Resorption

• Wärme, Massage → Sorgt für Vasodilation, also bessere Durchblutung, ist schnellere Resorption

• Vasokonstriktoren → langsamere Resorption

• Iontophorese (= Anwendung von eines schwachen elektrischen Gleichstromes) → Verbesserung der Resorption durch Erhöhung der Permeabilität der Haut, kann nur bei Substanzen die eine elektrische Ladung haben

• Okkludierende Applikationssysteme

• Resorption findet statt über passive Diffusion → Fick´sches Diffusionsgesetzt gilt

o Applikationsort → Hornschicht ist die Dicke in der Formel → Also wo ist der Hornschicht dünner oder dicker

o Dosis

o Partikelgröße

Geschwindigkeit einer Injektion sollte grundsätzlich den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern des Wirkstoffs angepasst sein. 0. Ordnungskinetik.

Schnelle Injektionsgeschwindigkeit → Sonst wird soviel an Plasmaproteinen gebunden und hat so keine Wirkung mehr.

Kohlenhydraten und Rohfasern bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück bis IMC.

• Optimierung der Lösungseigenschaften

• Optimierung der Resorptionseigenschaften → Also Resorptionsverbessernde Zusätze

• Beeinflussung der Pharmakokinetik

o Arzneistoffverteilung → Durch bsp. Mirko oder Nanopartikel, Liposomen

o Erhöhung der Selektivität

o Verringerung der Eliminationsgeschwindigkeit

Kontrolle der Arzneistoffauflösung

• Makrokristalle (Also größere Partikel) → Durch geringer Oberfläche ist die Auflösungsgeschwindigkeit langsamer

• Festform ändern → Zu schlechter löslichere Formen (bsp. Kristallin ist schlechter löslich als Amorph)

• Bildung von schlechtlösliche Salze

• Prodrugs

Errichtung von Barrieren

• Diffusionsbarrieren

• Matrixsysteme

• Bioerosionssysteme

Bindung an Hilfstoffe

• Adsorbate

• Komplexbildung

• Ionenaustauscher

• Adhäsive Präparate

Spezielle Abgabesysteme

• Gastorretentive Darreichungsformen

• Osmotische Systeme

Molekular

• Hydrophile/Lipophile → Durch funktionellen Gruppen bestimmt

• Acidität/Basizität → Durch funktionellen Gruppen bestimmt

• Membrantransport → Durch Molekülgröße und funktionelle Gruppen bestimmt

Supramolekular

• Sättigungslöslichkeit → Bestimmt durch Form (Kristall, Amorph etc.)

Partikular

• Auflösungsgeschwindigkeit → Bestimmt durch Form, Morphologie, Größe

• Zerfall Geschwindigkeit → Bestimmte durch Größenverteilung und Oberfläche