Altklausurenfragen 2023 2.Termin

• Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Diagnose von Erkrankungen dienen

• Bsp.: Ibuprofen oder Paracetamol

• Zubereitungsformen von Arzneistoffen, die zur Anwendung an Menschen der Tieren geeignet sind

• Enthalten meistens Kombinationen von Arzneistoff(en) und Hilfsstoffen

• Bsp.: Ibu-Ratiopharm 400mg

• Qualität (Identität, Reinheit, Gehalt, Stabilität)

• Wirksamkeit (nachweisbare Wirkung)

• Unbedenklichkeit (Nutzen-Risiko-Verhältnis muss positiv sein)

• Membranlipide

• Nukleinsäuren (DNA, RNA)

• Proteine (Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle, Transporter)

Schlüssel-Schloss:

Dieses Modell geht von einer starren Komplementarität aus. Damit eine biologische Reaktion stattfindet, müssen die Moleküle geometrisch exakt zusammenpassen

(Dieses Modell ist sehr statisch. Es erklärt nicht, warum ein Protein seine Form ändern kann oder warum manche Schlüssel zwar passen, aber das Schloss nicht "umdrehen" (blockieren))

Induced-Fit:

In der "neuen Zeit" betrachten wir Proteine nicht mehr als starre Gebilde aus Stein, sondern als flexible, dynamische Strukturen. Das heute anerkannte Modell ist die induzierte Anpassung (Induced Fit)

(Sobald sich der Arzneistoff dem Protein nähert, treten zwischenmolekulare Kräfte (z. B. Wasserstoffbrücken) in Aktion. Diese Kräfte führen dazu, dass sich die Form des Proteins verändert, um den Wirkstoff fest zu umschließen)

Apoenzym:

• ist ein “nacktes” Protein und inaktiv

• es bindet den Co-Faktor/Enzym und es bildet sich ein Komplex (Holoenzym)

Holoenzym:

• ist der komplette, biologisch aktive Komplex

Apoenzym + Cofaktor = Holoenzym

1. Invasion

2. Bindung

3. Konformationsänderung

4. Dimerisierung

5. Translokation & Genexpression

• Im Gegensatz zu Ionenkanälen (ein paar ms) dauert die Wirkung hier Stunden bis Tage

• z.B.: Cortisol, Testosteron, Vitamin D

• G-Protein gekoppelte Rezeptoren

  • Serotonin-Rezeptor, Dopamin-Rezeptor, Opioid-Rezeptoren

• Rezeptor-Tyrosinkinasen

  • Insulin-Rezeptor, Wachstumsfaktoren

• Ligand-gesteuerte Ionenkanäle

  • GABA-Rezeptor, NMDA-Rezeptor

Absorption

Distribution

Matbolism

Excretion

Optimierung von:

• Wirkstärke

• Spezifität

• Wirkdauer

• ADME-Eigenschaften

Mittel zur Optimierung:

• Austausch von Toxophoren

• Pro-Drug

• Lipinski’s Rule of Five (Ro5)

• Austausch metabolisch labiler Gruppen

• Rigidisierung (Bindungen können sich weniger drehen, Molekül weniger flexibel, durch Einbau von Doppelbindungen, Ringen usw.)

• Einführung optisch aktiver Zentren (Chiralität, gezielte Nutzung eines Enantiomers, und nicht Racemat)

• Erhöhung der molaren Masse (Molekülvergrößerung, sterische Hinderung)

Pharmakokinetik:

• Die Wirkung des Organismus auf die Substanz

Pharmakodynamik:

• Die Wirkung der Substanz auf den Organimus

• ist ein Sammelbegriff für theoretische und computergestützte Methoden, mit denen man die Struktur, Eigenschaften und das Verhalten von Molekülen simuliert

1. Structure-based Drug Design (SBDD)

2. Ligand-based Drug Design (LBDD)

• Leitstruktur

  • Chemische Verbindung, die eine gewünschte pharmakologische Wirkung aufweist und die als Basis zur Entwicklung des eigentlichen Wirkstoffs dient

• Suche durch

  • Zufallsbeobachtungen, „passive Suche“ (z.B. Penicillin)

  • Aktive Suche

    • Screening

    • Rationales Design

• Pharmakodynamische Eigenschaften (wirkt er?)

  • Wirksamkeit, Selektivität

• Physikochemische Eigenschaften (Ist er löslich und stabil?)

  • Wasserlöslichkeit, chemische Stabilität, „Lipinski´s Rule“

• Pharmakokinetische Eigenschaften (Überlebt er die Leber?)

  • ADME, T (Toxizität)

• Potential für chemische Variationen (Kann ich ihn verändern?)

• Patentsituation

• Eine aktive Leitstruktursuche, bei der man genaue Kentniss über das biologische Target (z.B Enzym) benötigt und damit dann den passenden “Schlüssel” am Computer baut

  • Genaue Analyse der Bindungsmöglichkeiten im Target

  • De novo design (Man baut das Molekül Atom für Atom neu)

• Beispiel: HIV-Protease Inhibitoren

  • Die HIV-Protease ist das Target für Arzneistoffe gegen AIDS

• Ein ideales Pro-Drug ist eine pharmokologisch inaktive Substanz die erst im Körper durch eine chemische oder enzymatische Reaktion in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt wird

  • Gute Resorption (ausreichende Lipophile)

  • Sollbruchstelle

  • Liganden für spaltende (oder auch verbindende) Enzymsysteme

• Beispiele:

  • Heroin (Prodrug des Morphins)

  • Enalapril (Prodrug von Enalaprilat, ACE-Hemmer gegen Bluthochdruck)

• Filterregeln, um Substanzen mit für die orale Applikation günstigen ADME-Eigenschaften zu identifizieren

1. Molekülmasse ≤ 500 Da

2. Lipophilie (logP-Wert) ≤ 5

3. Anzahl H-Brücken-Donatoren ≤ 5

4. Anzahl H-Brücken-Akzeptoren ≤ 10

• In der Phase der Leitstrukturoptimierung von Bedeutung

• Hauptwirkstoff ist das Alkaloid Atropin

• typischer Vertreter der Stoffklasse: Anticholinergikum (Parasympatholytikum)

• Wirkort: Atropin wirkt an den muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren

• Mechanismus ist ein kompetetiver Antagonismus (Atropin setzt sich auf Rezeptor, ohne ihn zu aktivieren; Acetylcholin kann dort nicht mehr binden)

• Stoffe, die sezerniert werden um bestimmte Prozesse in entfernteren Zielzellen zu starten, meist größer

  • Proteine (Insulin)

  • Steroide (Estrogen, Cortison), Tyrosinderivate (Thyroxin)

• Stoffe, die meist von Nervenenden freigesetzt werden und zu Rezeptoren wandern, kurzlebig, meist klein

  • Aminosäuren (GABA)

  • Biogene Amine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Histamin, Serotonin)

  • Quartäre Ammoniumverbindungen, Ester (Acetylcholin)

• Neurotransmitter wirken lokal über extrem kurze Distanzen und innerhalb von Millisekunden

• Hormone werden an einem Ort hergestellt und müssen zum entfernteren Zielort transportiert werden

1. Der Kanal ist im Ruhezustand geschlossen.

2. Ein Ligand bindet an die extrazelluläre Seite.

3. Das Protein ändert seine Form (Konformationsänderung).

4. Die Pore öffnet sich für Millisekunden, Ionen strömen entlang ihres Konzentrationsgefälles.

• GABA-Rezeptor, NMDA-Rezeptor, Glycin-Rezeptor

• Sehr schnelle Reaktionszeit, Ideal für Signalweitergabe bei Nerven

• Carbonsäuren sind in der pharmazeutischen Chemie extrem vielseitig, weil sie gleich zwei arten von starken nicht-kovalenten Bindungen eingehen können

  • Ionische Bindung

  • Wasserstoffbrückenbindungen

• Warum nicht-kovalent?

  • Reversibilität: Der Arzneistoff bindet an den Rezeptor, löst sich aber nahc einiger Zeit wieder ab

  • Dynamik: nicht-kovalente Bindungen erlauben es dem Körper, das Signal wieder abzuschalten

(Im Körper liegt die Carbonsäure aufgrund des pH-Wertes als Carboxylat-Ion vor, dieses kann ionische Bindungen eingehen)

• Kleine organischen Moleküle die an der spezifischen Reaktion mit beteiligt sind

• Unterstützen Enzyme bei ihrer Tätigkeit

• unterteilt sich in organische Co-Enzyme und anorganische Metall-Ionen

• Sie übertragen Alkylgruppen auf lebenswichtige Moleküle in der Zelle

• Zielstruktur: DNA

• meist bei Krebszellen genutzt

(G-Protein-Coupled Receptor)

• Der Rezeptor ist ein einzelnes Protein welches 7-mal die Zellmembran durchspannt (7-Transmembran-Rezeptor)

  • Außen bindet der Ligand (z.B. Adrenalin); innen verändert der Rezeptor seine Form

  • Er besitzt also keine eigene Enzymaktivität, sondern leitet das Signal nur nach innen weiter

• Das G-Protein besteht aus drei Untreinheiten

  • Bei Signalempfang tauscht die alpha-Einheit GDP gegen GTP aus und trennt sich vom Komplex

  • wandert an der Membran zum nächsten Bauteil

• Das Effektorprotein ist meist ein membrangebundenes Enzym oder ein Ionenkanal

  • Wird durch das G-Protein ein- oder ausgeschaltet

  • erzeugt second messenger, die die eigentliche Antwort in der Zelle auslösen