Nervensystem 4

1. Oberflächenanästhesie:

• Topisches auftragen auf Wundflächen und Schleimhäute

• Wirkstoffe diffundieren durch die Haut und blockieren sensible und nozizeptive Sensoren

2. Infiltrationsanästhesie

• Injektion in das Gewebe

3. Leitungsanästhesie

▪ Umspritzen bestimmter Nerven/Ganglien für die Unterbrechung der Erregungsweiterleitung

▪ Sonderformen:

− Spinalanästhesie (Injektion in Subarachnoidalraum und damit einhergehende Betäubung des Rückenmarks und der Nervenfasern im Spinalkanal)

− Peridualanästhesie (Nur Nerven im Peridualraum werden betäubt -> keine Betäubung des Rückenmarks)

Lokalanästhetika blockieren reversibel die Na+ Kanäle und verhindern so die Depolarisation. Fortleitung der Nervenimpulse werden unterbrochen.

In supratherapeutischen Dosen werden auch andere Ionenkanäle (z.B. Kaliumkanäle) gehemmt.

▪ Strukturell bestehen die meisten Lokalanästhetika aus einem aromatischen (lipophilen) Rest, einer Zwischenkette und einer Aminogruppte (hydrophil)

▪ Lokalanästhetika werden in zwei Gruppen unterschieden:

▪ Enthalten Ester

▪ Erstes Lokalanästhetikum war das Cocain (Esteralkaloid)

▪ Können Allergien auslösen

▪ Werden schnell im Blutplasma durch die Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) abgebaut

Beispiel Benzocain

▪ Enthalten (Säure-)amide

▪ Wichtigste Lokalanästhetikagruppe da gut verträglich mit einem geringen Risiko auf Allergien

▪ Amid wird durch Substituenten am Benzol vor der Hydrolyse geschützt

▪ Amid ist deutlich stabiler als Ester, dadurch eine deutlich längere Wirkung

▪ Werden vorwiegend in der Leber metabolisiert (CYP-Enzyme)

Beispiel Lidocain

pKs:

• Wichtig für die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts

• Je weiter der pKs Wert des Lokalanästhetikum über dem pH-Wert des applizierten Gewebes liegt, desto langsamer tritt die Wirkung ein

• In entzündetem Gewebe (saurer pH) nimmt der Anteil an nicht-ionisierten Molekülen ab -> Wirkung deutlich schwächer

Lipophilie (logP):

• Je lipophiler das Lokalanästhetikum desto höher ist die Wirkstärke

• Höhere Lipophilie führt zu einer längeren Verweildauer im Gewebe -> längere Wirkungdauer

• Lipophile Substanzen führen zu einer stärkeren Proteinbindung -> längere Wirkdauer

• Lipophile Substanzen haben einen schnelleren Eintritt da sie schneller die Membran passieren

Procain:

• Geringe Lipophilie -> kurze Wirkdauer

• Gute Wasserlöslichkeit -> schnelle Verteilung

• Schneller Wirkungseintritt

• Sehr schnell abgebaut

• Durch geringe Lipophilie, geringe relative Potenz

Bupivacain:

• Hohe Lipophilie -> Hohe relative Potenz + lange Wirkdauer

• Hoher pKs -> langsamerer Wirkungseintritt

• Problem: Reichert sich durch hohe Lipophilie im Myokard an und wirkt dort kardiotoxisch

▪ Narkosemittel welche in Gas- und Dampfform eingesetzt werden

▪ Wichtige Rolle für Narkosen – eingesetzt in der allgemeinen Anästhesie

Wirkmechanismus:

▪ Nicht eindeutig geklärt

▪ Lipophilie spielt eine entscheidende Rolle: Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, Einlagerung in die Zellmembran und der hydrophoben Domain von Ionenkanälen

▪ Wahrscheinlich spielen Interaktionen mit unterschiedlichen Ionenkanälen/Rezeptoren eine Rolle:

− NA+ und K+ Kanäle

− Glutamaterge AMPA-, NMDA-, oder Kainat Rezeptoren

− 5-HT 3-Rezeptoren

− Nikotinerge ACh-Rezeptoren

− Glycin- und GABA-A-Rezeptoren

▪ Häufig abgeleitet vom Diethylether

▪ H-Atome durch Fluor ersetzt

− Erhöhte Lipophilie

− Senkt den Siedepunkt

− Entflammbarkeit/Toxizität gesenkt

− Erhöhte Stabilität

− Wichtig: Ein Wasserstoffatom muss erhalten bleiben, sonst Verlust der anästhetischen Wirkung

Diethylether

—> starke Nebenwirkungen, Explosionsgefahr

Chloroform

—> hohe Lebertoxizität

• Ausgeprägte Amnesie

• Tiefe Bewusstlosigkeit

• Mäßig starke Muskelrelaxation

• Keine analgetische Wirkung -> Früher Zusatz von Lachgas, heute Zusatz von Opioiden

▪ Für die Narkoseeinleitung genutzt da sie einen schnellen Wirkungseintritt besitzen

▪ Anwendung bei kurzen diagnostischen/chirurgischen Eingriffen

▪ Injektionsanalgetika sind eine heterogene Strukturklasse

▪ Führen zu tiefer Bewusstlosigkeit und Amnesie

▪ KEINE analgetische Wirkung -> werden mit Opioiden der Fentanlyklasse verabreicht

▪ Nach Injektion kann die Wirkung nichtmehr beeinflusst werden

Wirkmechanismus:

▪ Binden an unterschiedlichen Stellen am GABAA-Rezeptor

➔Erhöhter Cl- - Ionen Einstrom

➔ Hyperpolarisation der Nervenzellen

Ausnahme:

▪ Ketamin/Esketamin: Blockade des NMDA-Rezeptors

• Bindung an die β Untereinheit das GABAA Rezeptors

• Bei therapeutischer Dosierung allosterische Verstärkung von GABA, bei hohen Dosen jedoch direkte Wirkung als Agonist am Rezeptor - sehr starke hypnotische Wirkung welche bei Intoxikation zum Herzstillstand und Atemdepression führt

• Ultra kurzwirksam da schnelle Umverteilung im Körper

➔ Erst Verteilung im ZNS dann in der Muskulatur

• Kurz wirksames Benzodiazepin (HWZ = 1,5-2,5h)

• Spielen eher eine Rolle für die Prämedikation bei Operationen und auf der Intensivstation für die kontinuierliche Sedierung von beatmeten Patienten

• Hauptmetabolit Hydroxy-Midazolam noch wirksam

• Vorteil: Wirkung kann durch den kompetitiven Antagonisten Flumazenil aufgehoben werden -> Sedierung gut steuerbar ABER HWZ von Flumazenil ist kürzer als die von Midazolam -> Rebound-Effekt möglich

• Nichtkompetitive Antagonisten am NMDA-Rezeptor, Bindet an die Phencyclidin-(PCP)Bindestelle dissoziative Amnesie

• Keine Reaktion auf Umweltreize -> Induzieren jedoch keinen Schlaf

• Durch geringe amnestische Wirkung Kombination mit Benzodiazepinen

• Geringe Beeinträchtigung des Atemzentrums

• Wirken stark analgetisch

• (S)-(+)-Ketamin (Esketamin) blockiert 3-4 mal stärker den NMDA-Rezeptor

• Erstes schnell wirksames Antidepressivum, zugelassen für schwere, therapieresistente Depression in Kombination mit SSRI

➢ Eingesetzt bei Unruhe, Angst- und Spannungszuständen

➢ Auch bei psychosomatischen Beschwerden

➢ Früher auch Tranquillanzien/Ataraktika genannt

➢ Meistens schlafanstoßend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend

➢ Bedeutendste Klasse: Benzodiazepine

▪ Bedeutendsten Anxiolytika

▪ Wirkprofil und Nebenwirkungen sind bei Benzodiazepinen sehr ähnlich da alle an der gleichen Bindestelle des GABAA-Rezeptors mit ähnlicher Affinität/intrinsischer Aktivität binden

▪ Werden eingesetzt für:

• Anxiolyse

• Sedativ – hypnotisch

• Antikonvulsiv

• Muskelrelaxierend

▪ Vorsicht: Weisen extrem hohes psychisches und körperliches Abhängigkeitsrisiko auf

▪ Da die maximale Wirkung der des endogenen GABA (letale Atemdepression) kommen entspricht kann es bei oraler Gabe zu keiner letalen Atemdepression kommen –> In Kombination mit Ethanol/Barbituraten addieren sich die Effekte jedoch und es kann zu schweren Intoxikationen

1. Ionotrope GABAA-Rezeptoren (ligandengesteuerte Cl- Ionenkanäle)

2. Metabotrope GABAB -Rezeptoren (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren)

Benzodiazepine wirken am GABAA-Rezeptor

▪ Wird der GABAA -Rezeptor aktiviert kommt es zu einem Cl- Einstrom und zu der Hyperpolarisation der Zellmembran

▪ GABAA -Rezeptoren bestehen aus 5 Untereinheiten (8 verschiedene Klassen an Untereinheiten)

▪ Stimulation von GABAA -Rezeptoren senkt die neuronale Aktivität und führt so zur Dämpfung des ZNS

▪ Benzodiazepine sind positiv allosterische Modulatoren -> verstärken die Wirkung von endogenem GABA

Die Zusammensetzung des Rezeptors und die Bindung an unterschiedliche Untereinheiten führen zu verschiedenen Wirkungen:

• Sedierung (⍺ 1-Untereinheit-vermittelt)

• Anxiolyse (⍺ 2-Untereinheit-vermittelt)

• Muskelrelaxierung (⍺2-Untereinheit-vermittelt)

• Antikonvulsion (β3-Untereinheit-vermittelt)

• Aggressionshemmung

Lang wirksam:

▪ Als Sedativa, Anxiolytika, Muskelrelaxanz und Antiepileptika eingesetzt

Mittellang wirksam:

▪ Bei Durchschlafstörungen und als Anxiolytika

Kurz wirksam:

▪ Bei Einschlafstörungen und Narkoseeinleitung (Midazolam)

▪ Charakteristische Strukturen: Azomethin- und Lactamgruppe

▪ Azomethin an Position 4 weißt schwach basische Eigenschaften (pKs um 3,3) auf

▪ Substituenten beeinflussen die Hydrophilie/Lipophilie und somit die pharmakokinetischen Eigenschaften

▪ Unterschiedliche Substituenten beeinflussen die Verteilung im Körper und die Geschwindigkeit des Übertritts in das ZNS über die Blut-Hirn-Schranke

▪ Die Azomethin- und Lactamstruktur weisen eine hohe hydrolyseempfindlichkeit und dadurch fotolabilität auf, daher Lichtgeschützt lagern

Es gibt drei Hypnotikatypen

− Benzodiazepine

− Nichtbenzodiazepine (Z-Substanzen)

− Substanzen mit unterschiedlichen Grundstrukturen (z.B. Antihistaminika 1.Gen)

▪ Wirken Schlafanstoßend beschleunigen das Einschlafen und verlängern die Gesamtschlafdauer

▪ Für kurzzeitige Therapie geeignet (max. 3-4 Wochen)

▪ Reduktion des REM-Schlafs, Stadien 2 und 3 werden verlängert REM-Rebound (lange und unangenehme Traumphasen nach dem Absetzen)

▪ Bei Einschlafstörungen: kurzwirksame Benzodiazepine (Triazolam, Brotizolam)

▪ Bei Durchschlafstörungen: Benzodiazepine mit mittlerer Wirkdauer (Temazepam, Lormetazepam)

▪ Lang wirksame Benzodiazepine nur in Ausnahmefällen einsetzen wenn eine Sedierung am nächsten Tag erwünscht ist (Nitrazepam, Flunitrazepam, Flurazepam)

▪ Ähnliche Aktivität und Wirkungsweise wie Benzodiazepine aber nicht strukturell verwandt

▪ Bekanntesten Vertreter Zopiclon und Zolpidem

▪ Wirken wie Benzodiazepine als allosterische Modulatoren des GABAA-Rezeptors an der ⍺1 und der 𝝲 Einheit Daher wahrscheinlich unterschiedliche Wirkung zu Benzodiazepinen da diese zusätzlich an den ⍺2, ⍺3 und ⍺5 Isoformen binden

▪ Wirken sedativ-hypnotisch wie Benzodiazepine, weisen aber kaum anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkungen auf

▪ Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei Benzodiazepinen

Melatonin

• Endogen gebildet

• Wirkt über MR1 und MT2 Rezeptoren (G-Proteingekoppelte Rezeptoren)

• Soll schlafanstoßend wirkend da im zirkadianen System involviert

• Wirkung jedoch fraglich

▪ Psychose: verschiedene psychische Störungen mit veränderter Wahrnehmung oder Verarbeitung der Realität

▪ Endogene Psychosen zB Schizophrenie

▪ Schizophrenie: komplexe und vielschichtige Persönlichkeitsstörung, Positiv- vs. Negativsymptomatik

Ursache:

➢ Dopamin-Hypothese:

▪ Klinische Wirksamkeit von D2-Antagonisten

▪ Symptome einer Schizophrenie durch Dopamin-Agonisten und Amfetamin

➢ Serotonin-Hypothese

▪ Blockade dieser Rezeptoren durch atypische Antipsychotika

➢ Klassische Antipsychotika (typische Antipsychotika, 1. Generation): Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrphenone

➢ Atypische Antipsychotika (2. Generation): trizyklische atypische Antipsychotika, Arylpiperidine und Arylpiperazine, Benzamide

➢ Basisches Amin -> Salzbrücke mit konseviertem Asp in Helix 3

▪ Ungeladene Form: Überbrückung der Blut-Hirn Schranke

▪ Geladene Form: Bindung an Rezeptor

➢ Über Kohlenstoffkette mit Ringsystem verknüpft

▪ Wirkmechanismus nicht vollständig aufgeklärt

▪ D2-Rezeptor Antagonismus

▪ Auch extrapyramidal motorische Symptome

➢ Manche Antagonisten am 5-HT2A-Rezeptor

➢ H1-Rezeptor Antagonisten -> sedative Wirkung

➢ antagonistische Effekte an α1- und M1-

Rezeptoren: Hypotonie, Mundtrockenheit, Obstipation, Harnretention und Tachykardien

▪ Fotosensibilisatoren

▪ D2-Rezeptor Antagonismus

▪ (anti-emetische Wirkung, extrapyramidal-motorischen Störungen)

▪ Nur geringe H1-antihistaminerge, serotonerge, noradrenerge und cholinerge Effekte

▪ Zentraler 7er-Ring im Vergleich zu klassischen Antipsychotika

▪ Verschiedene Trizyklen innerhalb der Gruppe

▪ Wirkmechanismus ebenfalls über Dopamin-D2-Rezeptorblockade

▪ weniger extrapyramidal-motorische Störungen

▪ Unterschiedliche unerwünschte Wirkungen für unterschiedliche atypische Antipsychotika, aber zB: Gewichtszunahme (Olanzapin > Clozapin und Quetiapin)

▪ Agranulozytose (Clozapin) -> reaktiver Metabolit

▪ Piperidin- oder N-alkylsubstituierten Piperazin-N-Atome -> für basische Effekte verantwortlich

▪ Stickstoffheterozyklus mit aromatischem Substituenten

▪ Lactamring oder eine zyklische Harnstoffgruppe

Wirkmechanismus:

▪ Antagonismus an D2- und 5-HT2A-Rezeptor

▪ Niedrigere Affinität zu H1-Rezeptor

▪ Keine Bindung an M1-Rezeptor

▪ Unterschiedliche Affinitäten an α1-Rezeptoren

▪ Aripiprazol und Cariprazin: partielle Agonisten am D2-Rezeptor

Targets:

➢ die Rückaufnahme-Transporter für Noradrenalin (NET) und/oder Serotonin (SERT)

➢ die präsynaptischen α2-Rezeptoren

➢ die Monoaminoxidase A (MAO-A).

▪ trizyklische Antidepressiva (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren)

▪ selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

▪ selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)

▪ Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NRI)

▪ tetrazyklische Antidepressiva (α2-Antagonisten)

▪ Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren)

Wirkmechanismus:

▪ Hemmung neuronaler Rückaufnnahme-Prozesse mit unterschiedliche Selektivität:

Tertiäre Amine (Imipramin-Typ)

▪ stärkeren Blockade der Serotonin-Rückaufnahme,

vorwiegend stimmungsaufhellend

Sekundäre Amine (Desimipramin-Typ)

▪ Höhere Rückaufnahme von Noradrenalin, antriebssteigernde

Wirkung im Vordergrund

▪ hemmen überwiegend den Serotonin-Transporter, verminderte Affinität an Noradrenalin Transporter

▪ verminderte Affinität der Wirkstoffe zu anderen Rezeptoren -> Vermeidung unerwünschter antihistaminerger, anticholinerger und antiadrenerger Nebenwirkungen

▪ Unterschied zu Trizyklen: mittlerer Ring wurde entfernt

▪ heterogene Gruppe von Phenylalkylaminen

▪ 3-Phenoxypropanamin- oder 4-Phenylbutanamin-Gerüst (bioisosterer Austausch des O- gegen ein C-Atom)

▪ sekundäre oder tertiäre Aminogruppe

▪ plus ein weiterer Aromat

▪ Substituenten in 2-Position der Aromaten: Selektivität und hohe Affinität gegenüber NET

▪ Substituenten in 4-Position der Aromaten: Selektivität und hohe Affinität zum SERT

▪ ausgewogene Aktivität an den Serotonin- und Noradrenalin-Transportern

▪ geringe Affinität zu anderen Rezeptoren

▪ zentraler Dihydroazepin- plus tertiäre Aminogruppe

-> Vergleich Trizyklische Antidepressiva

▪ Aber: basische Seitenkette in Piperazin-Ring integriert

-> Veränderte Winkelung und Abstand der Teilstrukturen

Wirkmechanismus:

➢ Hemmung präsynaptischer α2-Adrenozeptoren = hemmende Auto- und Heterorezeptoren an noradrenergen bzw. serotonergen Synapsen -> Erhöhte Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin und Verfügbarkeit an postsynaptischen Rezeptoren

➢ Kaum Affinität zu SERT und NET

▪ blockieren oxidativen Abbau verschiedener Monoamine

▪ Erhöhte Konzentration Neurotransmitter in den Speichervesikeln

▪ Erhöhtes Angebot Neurotransmitter im synaptischen Spalt

▪ MAO-A (Abbau von Serotonin, Noradrenalin,

▪ Adrenalin und Dopamin) vs. MAO-B (Abbau von Dopamin)

▪ möglichst selektive Inhibitoren der MAO-A