Welche Rezeptorfamilien werden im Skript als Opioid-Rezeptoren genannt?
μ-Opioid Rezeptor, κ-Opioid Rezeptor, δ-Opioid Rezeptor,
Nociceptin-Rezeptor (opioid receptor like, ORL-1)
Zu welcher Rezeptorklasse gehören Opioid-Rezeptoren?
G-Protein gekoppelte Rezeptoren
Wo kommen Opioid-Rezeptoren im Nervensystem vor?
sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem, prä- und postsynaptisch
Welche Klassen endogener Opioid-Peptide werden unterschieden?
Natürliche endogene Liganden der Opioid-Rezeptoren = Peptide
werden in 4 Klassen eingeteilt:
1. Endomorphine
2. Endorphine
3. Enkephaline
4. Dynorphine
Welches gemeinsame Strukturmerkmal besitzen endogene Opioid-Peptide am N-terminalen Ende?
Gemeinsamkeit: Tyrosin am N-terminalen Ende
Welche pharmakokinetische Einschränkung zeigt Morphin nach oraler Gabe?
Hoher First-Pass-Effekt
Nennen Sie typische Nebenwirkungen von Morphin
Nebenwirkungen: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, bei Überdosierung Atemdepression
Welche Halbwertszeit hat Morphin ungefähr, und was gilt für seine Glucuronide?
t1/2 = 2-3h, Glucuronid deutlich länger
Welche Bedeutung haben Morphin-3-glucuronid und Morphin-6-glucuronid?
Warum passiert N-Normorphin die Blut-Hirn-Schranke schlechter als Morphin?
Was ist Codein strukturell, und wofür wird es vor allem eingesetzt?
Methylether von Morphin
v.a als Antitussivum eingesetzt
Wie unterscheidet sich die Bindungsaffinität von Codein am μ-Rezeptor von jener von Morphin?
Bindungsaffinität am μ-Rezeptor nur 10% im Vgl. zu Morphin
Was kennzeichnet Diamorphin strukturell und pharmakokinetisch?
- Zweifacher Ester
- hohe Lipophilie rasch BHS gängig
- ursprünglich als Analgetikum und Antitussivum am Markt
- heute unter besonderen Auflagen zur Substitutionstherapie
Was versteht man unter Dihydromorphin-Derivaten?
= Verbindungen ohne Doppelbindung im C-Ring des Morphins
Wie beeinflussen freie Phenolgruppe, Veretherung und Hydrierung die Wirkung von Morphin-Derivaten?
Veretherung der freiern Phenolgruppe vermindert die Wirkung
Hydrierung der Doppelbindung verstärkt Wirkung
Welche Eigenschaften werden für Dihydrocodein genannt?
- 2x stärker wirksam als Codein
- v.a. als Antitussivum, Analgetikum
- t1/2 = 3-6h
Welche strukturelle Änderung erklärt bei Oxycodon eine geänderte Polarität und Wirkung?
- zusätzliche Hydroxygruppe erhöht Polarität schlechter BHS-gängig
- zusätzliche Interaktionen Zunahme der analgetischen Wirkung
Was ist bei Hydromorphon im Vergleich zu Morphin verändert?
- zusätzliche Ketofunktion HBB-Akzeptor anstelle eines HBB-Donors
- t1/2 = 2-3h, als Retardpräparat im Handel
Welches Rezeptorprofil besitzt Nalbuphin laut Skript?
- κ-opioid Rezeptor Agonist, μ-opioid Rezeptor Antagonist
- Injektionslösung zur kurzzeitigen Behandlung, z.B postoperativer Schmerzen
- t1/2 = 3h
Welche zentralen Eigenschaften werden für Buprenorphin genannt?
- deutlicher Vergrößerung des Moleküls
- partieller μ-opioid Rezeptor Antagonist, volle Agonistische Wirkung kann nicht erreicht werden
- dadurch weniger Nebenwirkungen
- hoher First-Pass-Effekt, sublingual 55% verfügbar
- Bindung ist pseudoirreversibel, Bindungshalbwertszeit = 37h
- v.a. in Substitutionstherapie eingesetzt
- t1/2 = 12-16
Welches Strukturprinzip kennzeichnet Pethidin?
Flexible Opioide - Pethidin
▪ wesentlich flexibler als Morphin – nur Morphin-Partialstruktur
(4-Phenylpiperidin-Derivat)
▪ Phenylgruppe in äquatorialer Stellung
▪ vermutlich Bindung am μ-OR unterschiedlich zu Morphin
Welche Hauptmetabolisierungswege und welchen klinischen Einsatz nennt das Skript für Pethidin?
▪ hoher First-Pass-Effekt 50% bioverfügbar
▪ Hauptmetabolismus: N-Demethylierung, Esterhydrolyse
▪ Einsatz bei Geburtsschmerzen aufgrund des schnellen Wirkeintritts und der kurzen Wirkdauer (t1/2 = 3h)
Was kennzeichnet Levomethadon im Vergleich zum S-Enantiomer und zu Morphin?
- R-Enantiomer von Methadon
- 10x stärker wirksam als S-Enantiomer
- doppelt so stark wie Morphin
- auch peroral 99% bioverfügbar
- als Analgetikum & zur Substitutionstherapie
- t1/2 = 20-60h
Welche besondere Wirkkomponente besitzt Tapentadol zusätzlich zur Opioidwirkung?
zusätzlich Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme
Welche Grundstruktur besitzen die Wirkstoffe der Fentanyl-Gruppe?
= 4-Anilidopiperidin
durch Modifizierung der Phenylpiperidinstruktur von Pethidin
Wie stark ist Fentanyl im Vergleich zu Morphin ungefähr wirksam?
100x stärker wirksam als Morphin
Warum wirkt Remifentanil ultrakurz?
- elektronenziehenden Ester ionisierter Anteil im Blut geringer schnell BHS-gängig
- leicht durch Serumesterasen hydrolysiert
Welche strukturellen und pharmakologischen Besonderheiten nennt das Skript für Sufentanil?
- terminaler Thiophenring
- Methoxymethyl-Substituent
- stärkstes zugelassenes Analgetikum in D
- Affinität im Vgl. Fentanyl 7-10 fach höher
- 500-1000x stärker wirksam als Morphin
- Injektionslösung für Mono- & Kombinationsnarkosen
Welche gemeinsamen Strukturmerkmale besitzen Arylalkylamin-Opioide?
= Phenylring & tertiäre Aminogruppe
keine große strukturelle Verwandtschaft zu Morphin
Welche Zusatzwirkung trägt bei Tramadol zur Analgesie bei?
zusätzliche analgetische Wirkung durch Hemmung der Serotoninwiederaufnahme
Warum wird Tilidin häufig in fixer Kombination mit Naloxon angewendet?
wirksamer Metabolit: Nortilidin durch N-Demethylierung in Leber
perorale Anwendung als fixe Kombination mit Naloxon
Wie wirken Opioid-Rezeptor-Antagonisten grundsätzlich?
▪ hohe Rezeptoraffinität, verdrängen kompetitiv Opioid-Agonisten
▪ heben somit Wirkung von Opioid-Analgetika auf
▪ Verlängerung der N-Alkylkette (Propyl, Allyl, Cyclopropylmethyl)
Wofür werden Naloxon und Naltrexon typischerweise eingesetzt?
v.a. Einsatz bei Opioid-Vergiftungen Antidot!
Wie bleibt bei peripheren Opioid-Antagonisten gegen Obstipation die Analgesie erhalten?
▪ durch Veränderungen der Struktur nur periphere Wirkung
▪ Günstig für Nebenwirkungsprofil -> Darmträgheit
▪ schmerzstillender Effekt der Opioide bleibt erhalten
Nennen Sie drei periphere Opioid-Antagonisten zur Therapie opioidinduzierter Obstipation
Methylnaltrexoniumbromid
Naloxegol
Naldemedin
Welche opioiden Antitussiva werden im Skript genannt?
Codein und Dihydrocodein
Was kennzeichnet Noscapin als nicht-opioides Antitussivum?
Keine Affinität zu Opioidrezeptoren
Binden an zentrale Sigma- und Neurokinin Rezeptoren
Welche Hauptwirkung haben Lokalanästhetika?
Führen zu örtlichen Betäubungen und Analgesie
Welche drei Haupteinsatzgebiete von Lokalanästhetika werden unterschieden?
1. Oberflächenanästhesie:
2. Infiltrationsanästhesie
3. Leitungsanästhesie
Was passiert bei der Oberflächenanästhesie?
• Topisches auftragen auf Wundflächen und Schleimhäute
• Wirkstoffe diffundieren durch die Haut und blockieren sensible und nozizeptive Sensoren
Was unterscheidet Infiltrations- und Leitungsanästhesie?
Infiltrationsanästhesie
• Injektion in das Gewebe
Leitungsanästhesie
▪ Umspritzen bestimmter Nerven/Ganglien für die Unterbrechung der Erregungsweiterleitung
Wie unterscheiden sich Spinalanästhesie und Periduralanästhesie?
▪ Sonderformen der Leitungsanästhesie:
− Spinalanästhesie (Injektion in Subarachnoidalraum und damit einhergehende Betäubung des Rückenmarks und der Nervenfasern im Spinalkanal)
− Peridualanästhesie (Nur Nerven im Peridualraum werden betäubt -> keine Betäubung des Rückenmarks)
Welchen Kanal blockieren Lokalanästhetika primär?
Lokalanästhetika blockieren reversibel die Na+ Kanäle und verhindern so die Depolarisation
—> Fortleitung der Nervenimpulse werden unterbrochen
In supratherapeutischen Dosen werden auch andere Ionenkanäle (z.B. Kaliumkanäle) gehemmt
Welche Folge hat die Blockade von Natriumkanälen für das Aktionspotential?
verhindern die Depolarisation
Was kann bei supratherapeutischen Dosen von Lokalanästhetika zusätzlich passieren?
kann zusätzlich andere Ionenkanäle z.B. die Kaliumkanäle hemmen
Warum ist die Aminogruppe für Lokalanästhetika zentral?
Besonders wichtig für ihre physikochemischen Eigenschaften ist eine Aminogruppe welche in allen Lokalanästhetika protoniert oder deprotoniert vorliegen kann
In welcher Form gelangt ein Lokalanästhetikum besser zum Zielort, und in welcher Form blockiert es den Kanal?
Damit Lokalanästhetika an ihren Zielort gelangen muss ihre Amidgruppe deprotonierten vorliegen.
Wird der Ionenkanal erreicht wird das Amid protoniert und der Kanal blockiert.
Warum wird manchmal Epinephrin gemeinsam mit einem Lokalanästhetikum eingesetzt?
Damit der Wirkstoff länger am Anwendungsgebiet verweilt wird teilweise ein Vasokonstriktor (z.B. Epinephrin) eingesetzt
Aus welchen drei Strukturteilen bestehen die meisten Lokalanästhetika?
Strukturell bestehen die meisten Lokalanästhetika aus einem aromatischen (lipophilen) Rest, einer Zwischenkette und einer Aminogruppte (hydrophil)
Welche zwei Strukturtypen von Lokalanästhetika unterscheidet man?
1. Estertyp
2. Amidtyp
Was kennzeichnet Lokalanästhetika vom Estertyp bezüglich Allergierisiko und Metabolismus?
▪ Können Allergien auslösen
▪ Werden schnell im Blutplasma durch die Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) abgebaut
Warum wird Benzocain vor allem als Oberflächenanästhetikum eingesetzt?
Schwer löslich in Wasser daher nur als Oberflächenanästhetikum angewendet
Welche besondere Gefahr besteht bei großflächiger Anwendung von Benzocain auf Wunden?
Achtung: Bei großflächiger Anwendung auf Wunden kann es zu einer Methämoglobinbildung kommen
Was kennzeichnet Amid-Lokalanästhetika gegenüber Ester-Lokalanästhetika?
Amid ist deutlich stabiler als Ester, dadurch eine deutlich längere Wirkung
Für welche Anwendungsarten wird Lidocain im Skript genannt?
In der Oberflächen- , Infiltrations- und Leitungsanästhetik eingesetzt
Wie beeinflusst der pKs-Wert den Wirkungseintritt von Lokalanästhetika?
Je weiter der pKs Wert des Lokalanästhetikum über dem pH-Wert des applizierten Gewebes liegt, desto langsamer tritt die Wirkung ein
Warum wirken Lokalanästhetika in entzündetem Gewebe häufig schwächer?
In entzündetem Gewebe (saurer pH) nimmt der Antei an nicht-ionisierten Molekülen ab -> Wirkung deutlich schwächer
Wie beeinflusst Lipophilie Wirkstärke und Wirkdauer von Lokalanästhetika?
• Je lipophiler das Lokalanästhetikum desto höher ist die Wirkstärke
• Höhere Lipophilie führt zu einer längeren Verweildauer im Gewebe -> längere Wirkungdauer
• Lipophile Substanzen führen zu einer stärkeren Proteinbindung -> längere Wirkdauer
• Lipophile Substanzen haben einen schnelleren Eintritt da sie schneller die Membran passieren
Warum ist Bupivacain trotz hoher Potenz problematisch?
Reichert sich durch hohe Lipophilie im Myokard an und wirkt dort kardiotoxisch
Was sind Inhalationsanästhetika?
Narkosemittel welche in Gas- und Dampfform eingesetzt werden
Warum spielt Lipophilie bei Inhalationsanästhetika eine zentrale Rolle?
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Einlagerung in die Zellmembran und der hydrophoben Domain von Ionenkanälen
Welche Rezeptoren oder Kanäle werden im Zusammenhang mit Inhalationsanästhetika genannt?
Wahrscheinlich spielen Interaktionen mit unterschiedlichen Ionenkanälen/Rezeptoren eine Rolle:
− NA+ und K+ Kanäle
− Glutamaterge AMPA-, NMDA-, oder Kainat Rezeptoren
− 5-HT 3-Rezeptoren
− Nikotinerge ACh-Rezeptoren
− Glycin- und GABA-A-Rezeptoren
Welche Effekte hat der Austausch von Wasserstoff durch Fluor bei Inhalationsanästhetika?
H-Atome durch Fluor ersetzt
− Erhöhte Lipophilie
− Senkt den Siedepunkt
− Entflammbarkeit/Toxizität gesenkt
− Erhöhte Stabilität
− Wichtig: Ein Wasserstoffatom muss erhalten bleiben, sonst Verlust der anästhetischen Wirkung
Warum werden Diethylether und Chloroform heute nicht mehr verwendet?
Diethylether
• Erstes Inhalationsnarkotikum
• Explosionsgefahr
• Starke Nebenwirkungen (z.B. Reizung der Schleimhäute/Bronchien)
Chloroform
• Hohe Lebertoxizität
Welche pharmakologischen Eigenschaften werden für Distickstoffoxid genannt?
• Sehr starke analgetische Wirkung
•Hemmt nicht-kompetitiv NMDA- und AMPA-Rezeptoren
• Stimuliert GABAA Rezeptoren
• Keine Amnesie / Keine Immobilisierung durch Muskelrelaxation
• Gut Steuerbar
• Keine Leber- / Nierentoxizität
Warum muss Distickstoffoxid meist mit anderen Anästhetika kombiniert werden?
Narkotische Wirkung erst ab 80% (V/V) daher Kombination mit anderen Anästhetika (z.B. 70% (V/V) N2O, 30% O2 und 1% (V/V) Isofluran)
Welche Nachteile nennt das Skript für Halothan?
Hohe und lange Metabolisierung in der Leber (bis zu 48h) -> Entstehung von hepatotoxischen Abbauprodukten
Welche allgemeinen Wirkungen besitzen Flurane, und welche Wirkung fehlt ihnen?
• Ausgeprägte Amnesie
• Tiefe Bewusstlosigkeit
• Mäßig starke Muskelrelaxation
• Keine analgetische Wirkung -> Früher Zusatz von Lachgas, heute Zusatz von Opioiden
Welche Besonderheit hat Desfluran im Vergleich zu anderen Fluranen?
Höherer Polarität als andere Flurane -> Aufwachdauer ist nicht von der Narkosedauer abhängig
Was kennzeichnet Sevofluran im Vergleich zu Isofluran und Desfluran?
Durch höhere Lipophilie stärkere Wirkung als Isofluran/Desfluran
Wofür werden Injektionsnarkotika typischerweise genutzt?
▪ Für die Narkoseeinleitung genutzt da sie einen schnellen Wirkungseintritt besitzen
▪ Anwendung bei kurzen diagnostischen/chirurgischen Eingriffen
Welche wichtige Einschränkung besitzen viele Injektionsnarkotika bezüglich Analgesie?
KEINE analgetische Wirkung -> werden mit Opioiden der Fentanlyklasse verabreicht
Wie wirken die meisten Injektionsnarkotika am GABAA-Rezeptor?
▪ Binden an unterschiedlichen Stellen am GABAA-Rezeptor
➔Erhöhter Cl- - Ionen Einstrom
➔ Hyperpolarisation der Nervenzellen
Welche Ausnahme vom GABAA-Mechanismus wird genannt?
Ketamin/Esketamin: Blockade des NMDA-Rezeptors
Welche Eigenschaften machen Propofol gut steuerbar?
Akkumuliert nicht, daher gut steuerbar und geeignet für längere Narkosen
Welche wichtigen Nebenwirkungen von Propofol nennt das Skript?
Atemdepression/Bluddruckabfall
Warum wird Etomidat bei kardiovaskulären Risikopatienten eingesetzt?
Wird hauptsächlich bei kardiovaskulären Risikopatienten eingesetzt da es die geringsten kardiovaskulären Effekte aufweist
Warum können Barbiturate bei hohen Dosen gefährlich sein?
Bei therapeutischer Dosierung allosterische Verstärkung von GABA, bei hohen Dosen jedoch direkte Wirkung als Agonist am Rezeptor - sehr starke hypnotische Wirkung welche bei Intoxikation zum Herzstillstand und Atemdepression führt
Warum wirkt Thiopental nur ultrakurz?
Ultra kurzwirksam da schnelle Umverteilung im Körper
➔ Erst Verteilung im ZNS dann in der Muskulatur
Welche Rolle spielt Midazolam im anästhesiologischen Kontext?
Spielen eher eine Rolle für die Prämedikation bei Operationen und auf der Intensivstation für die kontinuierliche Sedierung von beatmeten Patienten
Welche Besonderheit hat Flumazenil bei der Aufhebung einer Midazolamwirkung?
Wirkung kann durch den kompetitiven Antagonisten Flumazenil aufgehoben werden -> Sedierung gut steuerbar ABER HWZ von Flumazenil ist kürzer als die von Midazolam -> Rebound-Effekt möglich
Wie wirken Ketamin und Esketamin?
• Nichtkompetitive Antagonisten am NMDA-Rezeptor, Bindet an die Phencyclidin-(PCP)Bindestelle dissoziative Amnesie
• Keine Reaktion auf Umweltreize -> Induzieren jedoch keinen Schlaf
• Durch geringe amnestische Wirkung Kombination mit Benzodiazepinen
• Geringe Beeinträchtigung des Atemzentrums
• Wirken stark analgetisch
• (S)-(+)-Ketamin (Esketamin) blockiert 3-4 mal stärker den NMDA-Rezeptor
Welche klinisch wichtigen Eigenschaften besitzt Ketamin/Esketamin?
Erstes schnell wirksames Antidepressivum, zugelassen für schwere, therapieresistente Depression in Kombination mit SSRI
Welche Besonderheit wird für Esketamin in der Depressionstherapie genannt?
S)-(+)-Ketamin (Esketamin) blockiert 3-4 mal stärker den NMDA-Rezeptor, schnell wirksam
Bei welchen Beschwerden werden Anxiolytika eingesetzt?
➢ Eingesetzt bei Unruhe, Angst- und Spannungszuständen
➢ Auch bei psychosomatischen Beschwerden
Welche wichtigste Wirkstoffklasse der Anxiolytika nennt das Skript?
Benzodiazepine
Welche vier therapeutischen Hauptwirkungen besitzen Benzodiazepine?
• Anxiolyse
• Sedativ – hypnotisch
• Antikonvulsiv
• Muskelrelaxierend
Wodurch unterscheiden sich Benzodiazepine untereinander hauptsächlich?
in der Pharmakokinetik
Welche zentrale Sicherheitsproblematik besteht bei Benzodiazepinen?
Weisen extrem hohes psychisches und körperliches Abhängigkeitsrisiko auf
Warum sind Kombinationen von Benzodiazepinen mit Ethanol oder Barbituraten gefährlich?
Da die maximale Wirkung der des endogenen GABA (letale Atemdepression) kommen entspricht kann es bei oraler Gabe zu keiner letalen Atemdepression kommen –> In Kombination mit Ethanol/Barbituraten addieren sich die Effekte jedoch und es kann zu schweren Intoxikationen
Was ist GABA, und woraus wird es gebildet?
• GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS
• Wenn die GABA-Synthese geblockt wird führt dies zu Krampfanfällen
• Ist im gesamten ZNS vorhanden und übersteigt die Konzentration der monoaminergen Neurotransmitter um bis zu 1000-fach
• Wird in präsynaptischen Neuronen aus L-Glutamat gebildet
• GABA und L-Glutamat werden beide als Zwischenprodukt im sogenannten GABA Shunt gebildet
• GABA-Shunt = Seitenzyklus des Citratzyklus
Welche zwei Klassen membrangebundener GABA-Rezeptoren gibt es?
Zwei Klassen von membrangebundenen Rezeptoren an die GABA bindet:
1. Ionotrope GABAA-Rezeptoren (ligandengesteuerte Cl- Ionenkanäle)
2. Metabotrope GABAB -Rezeptoren (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren)
Wie führt die Aktivierung des GABAA-Rezeptors zur Dämpfung neuronaler Aktivität?
▪ Wird der GABAA -Rezeptor aktiviert kommt es zu einem Cl- Einstrom und zu der Hyperpolarisation der Zellmembran
▪ Stimulation von GABAA -Rezeptoren senkt die neuronale Aktivität und führt so zur Dämpfung des ZNS
Wie wirken Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor?
Benzodiazepine sind positiv allosterische Modulatoren -> verstärken die Wirkung von endogenem GABA
Welche typische Untereinheiten-Zusammensetzung hat ein GABAA-Rezeptor im ZNS?
GABAA -Rezeptoren bestehen aus 5 Untereinheiten (8 verschiedene Klassen an Untereinheiten)
Die Zusammensetzung des Rezeptors und die Bindung an unterschiedliche Untereinheiten führen zu verschiedenen Wirkungen:
• Sedierung (⍺ 1-Untereinheit-vermittelt)
• Anxiolyse (⍺ 2-Untereinheit-vermittelt)
• Muskelrelaxierung (⍺2-Untereinheit-vermittelt)
• Antikonvulsion (β3-Untereinheit-vermittelt)
• Aggressionshemmung
Wo binden GABA und Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor?
Die Bindestelle von GABA liegt zwischen einer ⍺ und einer β
Einheit
Benzodiazepine binden zwischen einer ⍺ und 𝝲 Einheit
Welche Untereinheiten werden mit Sedierung, Anxiolyse/Muskelrelaxierung und Antikonvulsion verbunden?
Wofür werden langwirksame Benzodiazepine eingesetzt?
Als Sedativa, Anxiolytika, Muskelrelaxanz und Antiepileptika eingesetzt
Wofür werden kurz wirksame Benzodiazepine eingesetzt?
Bei Einschlafstörungen und Narkoseeinleitung (Midazolam)
Welche charakteristischen Strukturmerkmale besitzen Benzodiazepine?
Charakteristische Strukturen: Azomethin- und Lactamgruppe
Azomethin an Position 4 weißt schwach basische Eigenschaften (pKs um 3,3) auf
Die Azomethin- und Lactamstruktur weisen eine hohe
hydrolyseempfindlichkeit und dadurch fotolabilität auf, daher
Lichtgeschützt lagern
Warum beeinflussen Substituenten bei Benzodiazepinen die Pharmakokinetik?
▪ Substituenten beeinflussen die Hydrophilie/Lipophilie und somit die pharmakokinetischen Eigenschaften
▪ Unterschiedliche Substituenten beeinflussen die Verteilung im Körper und die Geschwindigkeit des Übertritts in das ZNS über die Blut-Hirn-Schranke
Warum sollen Benzodiazepine lichtgeschützt gelagert werden?
Die Azomethin- und Lactamstruktur weisen eine hohe hydrolyseempfindlichkeit und dadurch fotolabilität auf, daher Lichtgeschützt lagern
Welche Wirkung haben Elektronenakzeptoren an R1 und R3 der Benzodiazepin-Grundstruktur?
R1: Elektronenakzeptor
• Erhöht Wirkstärke
• Bildet H-Brücke zu His am GABAA Rezeptor
• F < Cl < Br < NO2
R3: Elektronenakzeptor
Welche Bedeutung hat die 3-Hydroxygruppe bei Benzodiazepinen?
3-Hydroxygruppe
• Keinen Einfluss auf die Wirkung
• Erhöht Eliminationsgeschwindigkeit durch Glucuronid-Konjugation
Warum ist die 2-Ketogruppe bei Benzodiazepinen wichtig?
H-Brückenakzeptor:
• Essentielle für die Interaktion mit dem GABAA Rezeptor
• Optimale Gruppe: 2-Ketogruppe
• Anellierung eines Imidazol- oder Triazolrings an 1,2-Bindung führt zu hoher Wirkstärke
Welche Biotransformationsreaktionen werden für Benzodiazepine genannt?
(1) N-Desalkylierung
(2) Desaminierung
(3) N-Oxid-Reduktion
(4) Hydroxylierung
(5) C-2-Oxidation
(6) Decarboxylierung
(7) Glucuronidierung
Was ist Flumazenil, und wofür wird es verwendet?
▪ Reversibler, kompetitiver Partialagonist an der GABAA-Bindestelle
▪ So verdrängt er Benzodiazepine von der Bindestelle und eliminiert so die Benzodiazepinwirkung
▪ i.v. verabreicht, um Benzodiazepin-Narkosen zu beenden
▪ Antidot bei Benzodiazepin-Überdosierung
▪ Kann bei Abhängigen einen Entzug auslösen
Welche Einschränkung hat Flumazenil wegen seiner Halbwertszeit?
Achtung: Kurze HWZ von 30-60min daher muss bei langwirksamen Benzodiazepinen nachdosiert werden
Welche fünf Schlafstadien nennt das Skript?
1. Einschlafstadium (Stadium 1)
2. Leichtschlafstadium (Stadium 2)
3. Zwei Tiefschlafstadien (Stadium 3 und 4)
4. REM-Schlaf (Rapid eye movement) (Stadium 5
Welche drei Haupttypen von Hypnotika werden genannt?
− Benzodiazepine
− Nichtbenzodiazepine (Z-Substanzen)
− Substanzen mit unterschiedlichen Grundstrukturen (z.B. Antihistaminika 1.Gen)
Wie verändern Benzodiazepine den Schlaf?
▪ Wirken Schlafanstoßend beschleunigen das Einschlafen und verlängern die Gesamtschlafdauer
▪ Reduktion des REM-Schlafs, Stadien 2 und 3 werden verlängert REM-Rebound (lange und unangenehme Traumphasen nach dem Absetzen)
Wie lange sollen Benzodiazepine zur Schlaftherapie laut Skript maximal eingesetzt werden?
Für kurzzeitige Therapie geeignet (max. 3-4 Wochen)
Welche Benzodiazepine werden bei Einschlafstörungen beziehungsweise Durchschlafstörungen genannt?
Bei Einschlafstörungen: kurzwirksame Benzodiazepine (Triazolam, Brotizolam)
Bei Durchschlafstörungen: Benzodiazepine mit mittlerer Wirkdauer (Temazepam, Lormetazepam)
Was kennzeichnet Z-Substanzen im Vergleich zu Benzodiazepinen?
Z-Substanzen (Nichtbenzodiazepine)
▪ Ähnliche Aktivität und Wirkungsweise wie Benzodiazepine aber nicht strukturell verwandt
▪ Bekanntesten Vertreter Zopiclon und Zolpidem
▪ Wirken wie Benzodiazepine als allosterische Modulatoren des GABAA-Rezeptors an der ⍺1 und der 𝝲 Einheit Daher wahrscheinlich unterschiedliche Wirkung zu Benzodiazepinen da diese zusätzlich an den ⍺2, ⍺3 und ⍺5 Isoformen binden
▪ Wirken sedativ-hypnotisch wie Benzodiazepine, weisen aber kaum anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkungen auf
▪ Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei Benzodiazepinen
Welche Rezeptoren sind für Melatonin und Agomelatin zentral?
MR1 und MT2 Rezeptoren
Wie wirkt Dexmedetomidin sedierend?
⍺2-Adrenorezeptor-Agonist reduzierte Noradrenalin Ausschüttung
Was versteht man unter Psychose im Skript?
verschiedene psychische Störungen mit veränderter Wahrnehmung oder Verarbeitung der Realität
Welche zwei Symptomgruppen werden bei Schizophrenie unterschieden?
Schizophrenie: komplexe und vielschichtige Persönlichkeitsstörung, Positiv- vs. Negativsymptomatik
Welche Beobachtungen stützen die Dopamin-Hypothese der Schizophrenie?
Dopamin-Hypothese:
▪ Klinische Wirksamkeit von D2-Antagonisten
▪ Symptome einer Schizophrenie durch Dopamin-Agonisten und Amfetamin
Welche Rolle spielt die Serotonin-Hypothese bei atypischen Antipsychotika?
Serotonin-Hypothese
▪ Blockade dieser Rezeptoren durch atypische Antipsychotika
Welche Gruppen zählen zu klassischen Antipsychotika der ersten Generation?
Klassische Antipsychotika (typische Antipsychotika, 1. Generation): Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrphenone
Welche Gruppen zählen zu atypischen Antipsychotika der zweiten Generation?
Atypische Antipsychotika (2. Generation): trizyklische atypische Antipsychotika, Arylpiperidine und Arylpiperazine, Benzamid
Welches gemeinsame Strukturmerkmal besitzen viele Antipsychotika für die Rezeptorbindung?
➢ Basisches Amin -> Salzbrücke mit konseviertem Asp in Helix 3
▪ Ungeladene Form: Überbrückung der Blut-Hirn-Schranke
▪ Geladene Form: Bindung an Rezeptor
➢ Über Kohlenstoffkette mit Ringsystem verknüpft
Warum ist das Gleichgewicht zwischen ungeladener und geladener Form bei Antipsychotika wichtig?
Ungeladene Form: Überbrückung der Blut-Hirn Schranke
Geladene Form: Bindung an Rezeptor
Welche Strukturmerkmale besitzen Phenothiazine?
• zentralen 1,4-Thiazinring, flankiert von 2 Benzenringen
• Winkel von 140° - nicht ko-planar!
• Am N10 ist basischer Rest verknüpft-> linker von 3 C-Atomen
• Phenothiazin-N hat keine basischen Eigenschaften
• S-Atom hat hohe Elektronendichte -> kann zu Radikal-Kation oxidiert werden
Warum werden Phenothiazine als 'Dirty Drugs' beschrieben?
D2-Rezeptor Antagonismus
Aber: „Dirty Drugs“:
➢ Manche Antagonisten am 5-HT2A-Rezeptor
➢ H1-Rezeptor Antagonisten -> sedative Wirkung
➢ antagonistische Effekte an α1- und M1-Rezeptoren: Hypotonie, Mundtrockenheit, Obstipation, Harnretention und Tachykardien
▪ Fotosensibilisatoren
Welche unerwünschten Wirkungen sind mit α1- und M1-Antagonismus bei Phenothiazinen verbunden?
antagonistische Effekte an α1- und M1-Rezeptoren: Hypotonie, Mundtrockenheit, Obstipation, Harnretention und Tachykardien
Wie funktionieren Depot-Formen wie Fluphenazindecanoat grundsätzlich?
Was kennzeichnet Thioxanthene im Vergleich zu Phenothiazinen?
Analoga der Phenothiazine – Ähnliche Struktur und Wirkung
▪ Z-Isomere: höhere Wirksamkeit
▪ Isomerisierung zu E-Isomere
▪ meistens keine Ring-Hydroxylierung
Welche SAR-Regel gilt für die Kohlenstoffkette bei Phenothiazinen und Thioxanthenen?
Abstand 3 C-Atome
Welche Substitution an der Aminogruppe kann bei Phenothiazinen/Thioxanthenen die antipsychotische Wirkung erhöhen und Sedierung senken?
Piperazinring erhöht die antipsychotische Wirkung und senkt sedative Wirkung
Aus welcher Leitstruktur wurden Butyrophenone entwickelt?
Entwicklung ausgehend von Pethidin
Welche Strukturmerkmale besitzen Butyrophenone?
▪ Zentraler Piperidinring -> basisches Zentrum, in Sessel-Konformation
▪ N-Atom über 4 C-Atome mit Fluorphenylring verrbunden
▪ Äquatorialer Substituent in Pos. 4 des Piperidinrings
Wie wirken Butyrophenone hauptsächlich?
▪ D2-Rezeptor Antagonismus
▪ (anti-emetische Wirkung, extrapyramidal-motorischen Störungen)
▪ Nur geringe H1-antihistaminerge, serotonerge, noradrenerge und cholinerge Effekte
Welche Nebenwirkungs- und Wirkprofile werden für Butyrophenone genannt?
Was unterscheidet trizyklische atypische Antipsychotika strukturell von klassischen Antipsychotika?
Zentraler 7er-Ring im Vergleich zu klassischen Antipsychotika
Verschiedene Trizyklen innerhalb der Gruppe
Welcher Vorteil atypischer Antipsychotika wird im Skript gegenüber klassischen Antipsychotik genannt?
weniger extrapyramidal-motorische Störungen
Welche relevante unerwünschte Wirkung wird für Clozapin hervorgehoben?
Unterschiedliche unerwünschte Wirkungen für unterschiedliche atypische Antipsychotika, aber zB: Gewichtszunahme
Welche Gewichtszunahme-Reihenfolge wird beispielhaft genannt?
Olanzapin > Clozapin und Quetiapin
Welche Grundelemente besitzen Arylpiperidine und Arylpiperazine?
▪ Piperidin- oder N-alkylsubstituierten Piperazin-N-Atome -> für basische Effekte verantwortlich
▪ Stickstoffheterozyklus mit aromatischem Substituenten
▪ Lactamring oder eine zyklische Harnstoffgruppe
Wie wirken Arylpiperidine und Arylpiperazine grundsätzlich?
▪ Antagonismus an D2- und 5-HT2A-Rezeptor
▪ Niedrigere Affinität zu H1-Rezeptor
▪ Keine Bindung an M1-Rezeptor
▪ Unterschiedliche Affinitäten an α1-Rezeptoren
Welche atypischen Antipsychotika werden als partielle D2-Agonisten genannt?
Aripiprazol und Cariprazin: partielle Agonisten am D2-Rezeptor
Zu welcher Störungsgruppe gehört Depression laut Skript?
Depression gehört zu den affektiven Störungen (gedrückte (lat. deprimere = niederdrücken) Stimmungslage sowie Antriebslosigkeit)
Welche klinischen Kernmerkmale werden für Depression genannt?
▪ Funktioneller Mangel oder verminderte Funktion der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin
▪ Monoamin-Hypothese als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Arrzneistoffen
Welche Neurotransmitter stehen im Zentrum der Monoamin-Hypothese der Depression?
Monoamine wie Serotonin
Was ist das pharmakologische Ziel vieler Antidepressiva nach der Monoamin-Hypothese?
Welche drei zentralen Targetgruppen für Antidepressiva nennt das Skript?
➢ die Rückaufnahme-Transporter für Noradrenalin (NET) und/oder Serotonin (SERT)
➢ die präsynaptischen α2-Rezeptoren
➢ die Monoaminoxidase A (MAO-A).
Welche Hauptklassen von Antidepressiva werden im Skript aufgelistet?
▪ trizyklische Antidepressiva (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren)
▪ selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)
▪ selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)
▪ Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NRI)
▪ tetrazyklische Antidepressiva (α2-Antagonisten)
▪ Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren)
Welcher Prototyp wird für trizyklische Antidepressiva genannt?
Imipramin
Woraus wurde Imipramin entwickelt, und was ist dabei wichtig?
Entwicklung aus Promazin
Achtung: unterschiedliche Geometrie!
Wie wirken trizyklische Antidepressiva grundsätzlich?
Hemmung neuronaler Rückaufnnahme-Prozesse mit unterschiedliche Selektivität:
▪ Tertiäre Amine (Imipramin-Typ)
stärkeren Blockade der Serotonin-Rückaufnahme, vorwiegend stimmungsaufhellend
▪ Sekundäre Amine (Desimipramin-Typ)
Höhere Rückaufnahme von Noradrenalin, antriebssteigernde Wirkung im Vordergrund
Wie unterscheiden sich tertiäre und sekundäre Amine bei trizyklischen Antidepressiva funktionell?
Tertiäre Amine (Imipramin-Typ)
▪ stärkeren Blockade der Serotonin-Rückaufnahme, vorwiegend stimmungsaufhellend
Sekundäre Amine (Desimipramin-Typ)
▪ Höhere Rückaufnahme von Noradrenalin, antriebssteigernde Wirkung im Vordergrund
Welche Strukturmerkmale werden in der SAR trizyklischer Antidepressiva hervorgehoben?
Was ist der Hauptmechanismus selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren?
hemmen überwiegend den Serotonin-Transporter, verminderte Affinität an Noradrenalin Transporter
Warum haben SSRI weniger antihistaminerge, anticholinerge und antiadrenerge Nebenwirkungen als Trizyklika?
verminderte Affinität der Wirkstoffe zu anderen Rezeptoren -> Vermeidung unerwünschter antihistaminerger, anticholinerger und antiadrenerger Nebenwirkungen
Welcher strukturelle Unterschied zu Trizyklika wird für SSRI genannt?
Unterschied zu Trizyklen: mittlerer Ring wurde entfernt
Welche gemeinsamen Strukturmerkmale besitzen viele SSRI?
▪ 3-Phenoxypropanamin- oder 4-Phenylbutanamin-Gerüst (bioisosterer Austausch des O- gegen ein C-Atom)
▪ sekundäre oder tertiäre Aminogruppe
▪ plus ein weiterer Aromat
▪ Substituenten in 2-Position der Aromaten: Selektivität und hohe Affinität gegenüber NET
▪ Substituenten in 4-Position der Aromaten: Selektivität und hohe Affinität zum SERT
Welche Bedeutung haben Substituenten in 2- und 4-Position der Aromaten bei diesen Phenylalkylaminen?
Substituenten in 2-Position der Aromaten:
Selektivität und hohe Affinität gegenüber NET
Substituenten in 4-Position der Aromaten:
Selektivität und hohe Affinität zum SERT
Welche Beispiele für SSRI-Strukturen nennt das Skript?
Citalopram
Sertralin
Fluoxetin
Paroxetin
Was kennzeichnet selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren?
▪ ausgewogene Aktivität an den Serotonin- und Noradrenalin-Transportern
▪ geringe Affinität zu anderen Rezeptoren
Nennen Sie Beispiele für SSNRI aus dem Skript.
Venlafaxin
Duloxetin
Milnacipram
Welche Strukturmerkmale besitzen tetrazyklische Antidepressiva wie Mianserin und Mirtazapin?
▪ zentraler Dihydroazepin- plus tertiäre Aminogruppe
-> Vergleich Trizyklische Antidepressiva
▪ Aber: basische Seitenkette in Piperazin-Ring integriert
-> Veränderte Winkelung und Abstand der Teilstrukturen
Wie wirken tetrazyklische α2-Antagonisten?
➢ Hemmung präsynaptischer α2-Adrenozeptoren = hemmende Auto- und Heterorezeptoren an noradrenergen bzw. serotonergen Synapsen -> Erhöhte Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin und Verfügbarkeit an postsynaptischen Rezeptoren
➢ Kaum Affinität zu SERT und NET
Welche Affinität zu SERT und NET haben Mianserin/Mirtazapin laut Skript?
kaum Affinität
Wie wirken MAO-Inhibitoren antidepressiv?
▪ blockieren oxidativen Abbau verschiedener Monoamine
▪ Erhöhte Konzentration Neurotransmitter in den Speichervesikeln
▪ Erhöhtes Angebot Neurotransmitter im synaptischen Spalt
Welche Substrate werden bevorzugt durch MAO-A beziehungsweise MAO-B abgebaut
MAO-A (Abbau von Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin)
vs. MAO-B (Abbau von Dopamin)
Welche Selektivität wird für antidepressiv genutzte MAO-Inhibitoren angestrebt?
möglichst selektive Inhibitoren der MAO-A
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