Welche fünf molekularen Klassen von Rezeptoren (Zielstrukturen) gibt es?
Ligandengesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren, nukleäre Rezeptoren und Enzyme.
Wie schnell wirken die fünf Klassen?
Ionenkanäle: Millisekunden.
GPCR: Sekunden.
Kinase-gekoppelte Rezeptoren: Minuten bis Stunden.
Nukleäre Rezeptoren: Stunden bis Tage.
Enzyme: Minuten bis Stunden.
Wie läuft die Signalkette bei den einzelnen Klassen ab?
Ionenkanal: Ionen → Hyper-/Depolarisation → Zelleffekt.
GPCR: Effektorprotein → Second Messenger → Proteinphosphorylierung.
Kinase-Rezeptor: Autophosphorylierung → Ankerproteine → Signalkaskade.
Nukleär: DNA-Bindung → veränderte Genexpression.
Enzym: Bindung → veränderte Aktivität.
Was kennzeichnet den kompetitiven Antagonismus?
Antagonist und Agonist ähneln sich strukturell und verdrängen sich gegenseitig an derselben Bindungsstelle. Mit genug Agonist sind 100 % Aktivierung möglich.
Was kennzeichnet den nicht-kompetitiven (allosterischen) Antagonismus?
Keine Strukturähnlichkeit nötig, oft andere Bindungsstelle. Die Blockade ist nicht oder nur schwer überwindbar.
Wie verändern sich die Dosis-Wirkungs-Kurven bei kompetitivem und nicht-kompetitivem Antagonismus?
Kompetitiv: Parallelverschiebung nach rechts, EC50 steigt, Maximaleffekt bleibt.Nicht-kompetitiv: Der Maximaleffekt (Efficacy) sinkt, die Kurve wird flacher.
Warum lässt sich ein kompetitiver Antagonist überwinden?
Er konkurriert mit dem Agonisten um dieselbe Bindungsstelle. Erhöht man die Agonistenkonzentration, verdrängt dieser den Antagonisten.
Wie ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal aufgebaut?
Pentamer: 5 Untereinheiten ringförmig um eine Pore. Jede hat 4 Transmembran-Helices (M1 bis M4), M2 kleidet die Innenseite der Pore aus.
Welche drei Abschnitte hat eine Untereinheit?
Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne (Bindungsstelle für Neurotransmitter, β-Faltblätter), transmembranäre Domänen (Verankerung, Porenbildung), intrazelluläre Schleife (Zytoskelett, Steuerung der Ionenleitung).
Was passiert am nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor nach der ACh-Bindung?
Allosterische Konformationsänderung, der Kanal öffnet, Na⁺ strömt in die Zelle → Depolarisation. Unselektiver Kationenkanal (Na⁺, Ca²⁺, K⁺).
Was ist der GABA-A-Rezeptor?
Ein Anionenkanal (Cl⁻) → Hyperpolarisation, hemmender Neurotransmitter-Rezeptor. GABA bindet orthosterisch, Benzodiazepine (z. B. Diazepam) allosterisch. Auch Barbiturate, Neurosteroide und Ethanol greifen an.
Was ist am 5-HT3-Rezeptor besonders?
Er ist ein Kationenkanal und der einzige Serotonin-Rezeptor, der kein GPCR ist.
Wie ist ein GPCR aufgebaut?
Eine einzelne Polypeptidkette mit 7 Transmembran-α-Helices. Innen koppelt das G-Protein aus α-, β- und γ-Untereinheit. Erforscht von Lefkowitz und Kobilka.
Wie läuft der GPCR-Zyklus ab?
1) Ruhe: G-Protein mit GDP am Rezeptor.
2) Ligand bindet.
3) GDP wird gegen GTP getauscht.
4) Gα-GTP trennt sich von Rezeptor und βγ.
5) Gα-GTP und βγ aktivieren Effektorproteine.
6) GTP wird zu GDP hydrolysiert (GAP beschleunigt), Gα lagert sich wieder an.
Welche Einheiten des G-Proteins sind aktiv?
Gα-GTP und das Gβγ-Dimer. Beide können Effektoren aktivieren (βγ z. B. K⁺-Kanäle, Ca²⁺-Kanäle, PI3Kγ).
Wie wird das G-Protein-Signal beendet?
Gα hydrolysiert selbst GTP zu GDP (GTPase-Aktivität, durch GAP beschleunigt) und lagert sich wieder an βγ an.
Was zeigt das Konformationsmodell des β2-Rezeptors?
Ein GPCR ist kein starrer Schalter, sondern wechselt dynamisch zwischen Zuständen (Basal States). Ein Agonist stabilisiert die aktive Form, ein inverser Agonist die inaktive.
Wie wichtig sind GPCR für Arzneistoffe?
Etwa 30 bis 40 % aller Medikamente wirken über GPCR, z. B. β-Blocker, β2-Sympathomimetika, Opioide, Antihistaminika.
Was bewirkt Gαs?
Aktiviert die Adenylylcyclase → cAMP steigt → Proteinkinase A. β1 am Herz: Frequenz und Kraft ↑. β2 in den Bronchien: Erschlaffung.
Was bewirkt Gαi?
Hemmt die Adenylylcyclase (cAMP sinkt), außerdem Wirkung auf Ionenkanäle, Phosphodiesterasen und Phospholipasen. Beispiel: Opioid-Rezeptoren.
Was bewirkt Gαq?
Aktiviert PLC-β, die Membranphospholipid in IP3 und DAG spaltet. IP3 setzt Ca²⁺ aus dem ER frei, DAG aktiviert zusammen mit Ca²⁺ die Proteinkinase C.
Was bewirken Gα12 und Gαt?
Gα12: aktiviert RhoGEFs/Rho (Zytoskelett, Zellwanderung, langsame Tonusregulation glatter Muskulatur).Gαt (Transducin): kommt nur in Stäbchen und Zapfen der Netzhaut vor.
Wie läuft Desensibilisierung und Recycling eines GPCR ab?
Agonist bindet → GRK phosphoryliert den Rezeptor → β-Arrestin bindet (Desensibilisierung) → Internalisierung (Clathrin, AP2) ins Endosom → Recycling oder Abbau.
Nenne GPCR-Beispiele mit Wirkstoffen.
Dopamin: Haloperidol (Neuroleptikum), Bromocriptin (Parkinson).
Adrenozeptoren: Metoprolol (β-Blocker), Salbutamol (β2-Agonist), Clonidin (α2-Agonist), Phenylephrin (α1-Agonist).
Serotonin (außer 5-HT3): Sumatriptan (Migränemittel).
Wie ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor aufgebaut?
Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine transmembranäre α-Helix pro Monomer, intrazelluläre Kinasedomäne (meist Tyrosinkinase), die Phosphat von ATP auf Tyrosin-Reste überträgt.
Wie wird ein Tyrosinkinase-Rezeptor aktiviert?
Ligand bindet → Dimerisierung → Autophosphorylierung in trans (die Kinasen phosphorylieren sich gegenseitig) → Phosphotyrosine binden Ankerproteine mit SH2-Domäne → Signalkaskade.
Welche Signalwege löst der Insulinrezeptor aus?
IRS → PI3-Kinase → Akt → mTOR, GSK3, FOXO-1: Glukose- und Proteinstoffwechsel.PKCλ → SREBP-1c: Lipidsynthese.Shc → Grb2 → Sos → Ras → Raf → MEK → MAP-Kinase: Zellwachstum, Differenzierung.
Beispiele für Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren und ihre Arzneistoffe?
Insulinrezeptor: Insulin.
Wachstumshormonrezeptor: Pegvisomant (Antagonist).
Zytokinrezeptoren: theoretisch Rezeptorantagonisten.
Wie ist ein nukleärer Rezeptor aufgebaut?
A/B: Aktivierungsdomäne (N-Terminus),
C: DNA-Bindungsdomäne (DBD),
D: Hinge, E: Ligandenbindungsdomäne (LBD),
F: C-Terminus.
Wie funktionieren nukleäre Rezeptoren?
Lipophile Liganden (z. B. Steroidhormone) durchdringen die Membran. Der Rezeptor-Ligand-Komplex bindet an die DNA und reguliert als Transkriptionsfaktor die Genexpression (Aktivierung, Hemmung, Transaktivierung).
Wie wirken Glukokortikoide antientzündlich?
Das GR-Dimer bindet an das GRE und aktiviert das IκB-Gen. IκB hält NFκB im Zytoplasma zurück. Zusätzlich hemmt der GR NFκB im Kern, sodass das IL-2-Gen nicht abgelesen wird.
Warum tritt die maximale Wirkung nukleärer Rezeptoren oft erst nach Tagen auf?
Sie wirken über die Genexpression: Transkription, mRNA, Proteinsynthese. Die neuen Proteine müssen sich erst anreichern und die Zellfunktion verändern.
Nenne Beispiele für nukleäre Rezeptoren und Wirkstoffe.
Glukokortikoid: Prednisolon, Budesonid (Antagonist RU486).
Mineralokortikoid: Spironolacton, Eplerenon (Antagonisten).
Östrogen: Ethinylestradiol, SERMs (Tamoxifen, Raloxifen).
Schilddrüse: Trijodthyronin. Vitamin D. PPAR: Thiazolidindione, Fibrate. Retinsäure.
Wie wirken Arzneistoffe auf Enzyme?
Sie binden am aktiven Zentrum oder an allosterischen Stellen und hemmen die katalytische Aktivität.
Nenne Enzym-Zielstrukturen mit Wirkstoffen.
ACE: Captopril, Enalapril.
Cyclooxygenase: ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib.MAO: Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin.
Phosphodiesterase: Sildenafil, Amrinon, Rolipram.
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