Fragen 121-160

(TCR-CD3-Komplex → funktionelle Einheit an der Oberfläche von T-Zellen; TCR=T-ZellRezeptor)) Moleküle des TCR-Komplexes:

• 𝛼-𝛽-TCR (bei ca. 95% der T-Zellen) bzw. 𝛾-𝛿-TCR (bei ca. 5% der T-Zellen)

• CD3-Komplex (aus CD3-𝛿, CD3-𝛾 und CD3-𝜀-Ketten in Form von Heterodimeren)

• Homodimer von ζ-Ketten (ζ = zeta)

Funktionen: AG-Bindung (TCRs) und Signalweiterleitung (CD3-Komplex)

• CDR1 der 𝛼-Kette bindet an den N-Terminus des Antigens

• CDR1 der 𝛽-Kette bindet an den C-Terminus des Antigens

• CDR2 interagiert v.a. mit den 𝛼-Helices an der Peptidbindungsspalte der MHC-Klasse-I- und -II-Komplexe

• CDR3 binden direkt ans präsentierte Peptid (AG-Peptid), da sie

  • hervorragen und am weitesten exponiert sind

  • die größte Diversität aufweisen

• Dendritische Zellen

• Makrophagen

• B-Zellen

periphere Regulationsmechanismen: Sekundärsignale, die zusammen mit der AG-spezifischen Rezeptor-Ligand-Bindung (Primärsignal) die Zielzelle aktivieren

• B-Zellen benötigen für die Aktivierung 2 Signale:

  1. Signal: Antigen-vermitteltes Signal (über Antigenrezeptor)

  2. Signal: kostimulierendes Signal einer T-Helferzelle oder aktivierten T-Zelle, erst dann können AK produziert werden, 2 Varianten: thymusabhängig oder -unabhängig

• T-Zellen benötigen für die Aktivierung auch 2 Signale: (beide Signale kommen von einer APC):

  1. Signal (spezifisch): wird über TcR vermittelt

  2. Signal (kostimulierend): wird über B7 und CD28 vermittelt

→ für die Aktivierung von Lymphozyten ist die Kooperation mit einer anderen Zelle erforderlich, erst dann Proliferation und Differenzierung zu Effektorzellen

• Oberfläche der gereiften APC in sekundären lymphatischen Organen

• nach Aufnahme und Prozessierung eines AG und der daran gekoppelten Zellreifung

• bei Fehlen keine Aktivierung von B- und T-Zellen (→ keine Proliferation und Differenzierung für Effektorfunktion → keine adaptive Immunantwort möglich)

Funktionen:

• „fangen“, prozessieren und präsentieren von Antigenen (Fremdantigenen)

• Aktivieren von T-Lymphozyten essentielle Oberflächen

Moleküle:

• MHC-Moleküle Klasse-I und -II

• Bindungsrezeptoren-Adhäsionsproteine

• AG-Rezeptoren

• co-stimulierende Liganden

Oberflächenrezeptoren:

• MHC-Moleküle (MHC-Klasse-I und -II)

• Bindungsrezeptoren

• Antigenrezeptoren

APC:

• Dendritische Zellen

• Makrophagen

• B-Zellen

• dendritische Zellen sind Antigen-präsentierende Zellen (APC), die sich je nach Typ aus Monozyten bzw. Vorläufern der T-Zellen entwickeln

• präsentieren Antigene (AG) in Form von MHC-Peptid-Komplexen zusammen mit kostimulierenden Faktoren an ihrer Oberfläche und stimulieren so die B-Zellen zur Produktion von AK

inaktive dendritische Zellen im Stratum spinosum der Epidermis, die der Antigenpräsentation dienen. Sie gehören zum mononukleär-phagozytären System (MPS).

• in den sekundären Lymphatischen Organen

• Aktivierung durch AG-Kontakt + Cytokine von TH-Zelle (die auf APC gleiches AG gebunden haben muss)

• beteiligte Zellen: AG, APC, TH-Zellen

„cross presentation“ bezeichnet den Vorgang, bei dem bestimmte Antigen-präsentierende Zellen (APCs) extrazelluläre Antigene aufnehmen, prozessieren und mittels MHC-I-Molekülen den CD8+-T-Zellen (zytotoxische T-Zellen) präsentieren

Funktionen:

• spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten bei VirusInfektionen, wenn die APC (Antigen präsentierende Zelle) selbst nicht befallen ist (manche Viren könne Immunreaktion unterdrücken, über cross presentation werden sie sich aufgespürt)

• Eliminierung von autoreaktiven Tc-Zellen

MHC-Restriktion beschreibt, dass Antigene von T-Lymphozyten nur dann erkannt und richtig gebunden werden können, wenn sie zuvor aufbereitet und auf spezifischen körpereigenen Rezeptoren, den MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Molekülen, auf der Zelloberfläche präsentiert werden (→ ohne MHC-Moleküle keine T-Zell-Aktivierung)

Polymorphismus: Variation eines bestimmten Genlocus und seines Genprodukts innerhalb einer Spezies

Polygenie: Anwesenheit mehrerer ähnlicher Gene in einem Gencluster

Durch Polymorphismus und Polygenie wird gesichert, dass jedes Individuum MHC-Moleküle besitzt, die möglichst viele verschiedene Fremd-Peptide binden können → Variabilität der MHC-Moleküle in den unterschiedlichen Individuen sichert bei Auftreten eines neuen Infektionserregers zumindest das Überleben eines Teils der Individuen und damit der Spezies

3 Phasen einer Immunantwort:

1. Phase: unspezifisch, angeboren, kein Gedächtnis, keine spezifischen T-Zellen

2. Phase: unspezifisch und spezifisch, induzierbar, kein Gedächtnis, keine spezifischen T-Zellen

3. Phase: spezifisch, induzierbar, Gedächtnis, spezifische T-Zellen

erst in der 3. Phase werden MHC-Antigene erkannt und von den TcRs der T-Zellen gebunden

• MHC-Moleküle unterscheiden sich von einem Individuum zum anderen

• Wahrscheinlichkeit 2 Individuen mit identischer MHC-Ausstattung zu finden, ist gleich „Null“

• MHC-Moleküle sind die größte immunologische Barriere bei Transplantationen, da sie vom Empfängerorganismus als fremd erkannt werden und von dessen Immunsystem bekämpft werden

• Transplantationen ohne Abstoßung sind nur zwischen eineiigen Zwillingen oder zwischen Individuen einer Inzuchttiere möglich

MHC Klasse-I-Moleküle:

• stammen aus dem Cytoplasma

• binden im ER Proteinfragmente (Peptide) und transportieren sie an die Zelloberfläche

• Fragmentierung erfolgt durch Proteasom

• werden von TcR der TC-Zellen erkannt

MHC Klasse-II-Moleküle:

• stammen aus intrazellulären Vesikeln (Endosomen)

• präsentieren Antigenfragmente (Peptide)

• nach der Fusion mit Lysosomen erfolgt eine Fragmentierung (niedriger pH, aktiviert von Proteasen) der Fremdproteine in Proteine, die an die Zelloberfläche transportiert werden

• werden von TH-Zellen erkannt

Nein! Körpereigenes MHC ist dabei die größte immunologische Barriere:

• Wahrscheinlichkeit, dass X und Y gleiche MHC-Ausstattung haben ist gleich Null (Grund: Polymorphismus und Polygenie)

• Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) aus X sind in Y nicht durch APC aktivierbar → kein Y-eigenes MHC → Apoptose-Induktion durch NK-Zellen

• Peptide werden über Enden an MHC gebunden

• 2 Ankerpunkte in MHC (Aromatische und hydrophobe AS im Peptid)

• Peptid darf nur 8-10 AS lang sein

• Bindungstasche ist geschlossen

• Peptid hat mehr Ankerpunkte als bei MHC-I

• Ankerpunkte ( hydrophobe, negativ geladene, basische, hydrophobe AS)

• Peptide max. 25 AS

• Bindungstasche offen

APCs (= Antigen-präsentierende Zellen wie dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen)

Molekül, das cytosolische Proteine/AG fragmentiert, um sie später auf MHC I zu präsentieren -> Aktivierung TC-Zellen

• Verabreichung parenteral gereinigter AK, die von einem anderen Menschen, einem Tier oder aus gentechnischer Produktion stammen, gegen ein bestimmtes AG (-> tritt aber auch physiologisch auf, wenn IgG von der Mutter über die Plazenta auf den Fetus übertragen werden)

• wird angewendet, wenn aktive Immunisierung z.B. aus Zeitgründen nicht mehr möglich ist, z.B. wenn eine Person einem Erreger schon ausgesetzt war

• Immunität lässt sich durch AK oder Lymphozyten übertragen

• aktive Immunisierung: Immunität erfolgt durch die Injektion abgetöteter Erreger, führt immer zu einer polyklonalen Immunantwort, d.h. Immunserum stellt ein Gemisch unterschiedlicher AK dar

• passive Immunisierung: = AK-vermittelte oder humorale Immunität → erfolgt durch die Übertragung eines Serums von einen immunen Spender auf einen Empfänger

• adaptive Immunisierung: = zellvermittelte Immunität → erfolgt durch die Transfusion lymphatischer Zellen (Milzzellen) von einen immunen Spender auf einen Empfänger

Aktivierungsphase:

• Makrophage nimmt AG (Viren und Bakterien) mittels Phagozytose auf und lysiert es

• Makrophage präsentiert Epitope des AG auf Zellmembran-OF an MHC-II-Rezeptoren

• binden und aktivieren CD4+ -Zellen (=T-Helferzellen)

• Proliferation (klonale Vermehrung) und Differenzierung der aktivierten T-Helferzellen

Differenzierungsphase:

• aktivierte T-Helferzelle lagert sich an B-Lymphozyten an, der gleiches AG über MHC-II-Molekül präsentiert

• T-Helferzelle (𝑇𝐻2-Zelle) schüttet Botenstoffe, Cytokine, aus, die den B-Lymphozyten zur Teilung anregen

• aktivierter B-Lymphozyten differenzieren sich in B-Plasmazellen und B-Gedächtsniszellen (Proliferation und Differenzierung)

• B-Plasmazellen: AK-Produktion im ER (zweiter AG-Kontakt → Induzierung class switch → Sezernierung IgG)

(* Effektorphase: - AG-AK-Reaktion - AK binden je ein bestimtes Epitop auf dem AG usw.)

Hybridomtechnik zur Gewinnung MoAK

• Hapten und Carrier injizieren

• Gewinnung von B-Zellen aus Milz oder Lymphknoten

• Gewinnung von Myelomzellen (= „unsterbliche“ Zellen)

• Fusion von B-Zellen und Myelomzellen, Erzeugung von Hybridomzellen → diese enthalten Information zur „Unsterblichkeit“ von der Myelomzelle und Information zur Bildung eines speziellen AK von der B-Zelle

• HAT-Selektion

• AK-Screening

• Klonierung, Massenproduktion, Kryokonservierung

• (Kopplung des Haptens an einen Carrier (KLH, HPH, Ovalbumin))

• Immunisieren eines Individuums

• Isolieren der B-Zellen aus Milz und Gewinnung von Myelomzellen

• Fusionierung von B- und Myelomzellen

• HAT-Screening (Medium auf dem nur Hybriomzellen überleben)

• AK-Selektion (damit nur die B-Zellen, die den gewünschten AK produzieren)

• Massenproduktion

• Sehr gering, da Glutamin eine körpereigene AS ist, außerdem sehr klein (Hapten)

• vorgehen wie bei Hybridomtechnik auf Hapten

• Hapten bindet körpereigenes Trägerprotein -> Hapten-Carrier-Konjugat (Komplex aus Protein und Hapten = AG)

• Hapten-Carrier-Komplex wird von B-Zelle über sIg gebunden, prozessiert und auf MHC II präsentiert Durch APC aktivierte TH-Zellen aktivieren B-Zelle über Cytokine -> Produktion von AK