Skript

• Homogenität

• Wirkung

• Reizlosigkeit

Oberflächenvergrößerung mit Einfluss auf biopharmazeutische Parameter (-> Freisetzung, Resorption)

• Zerkleinerungsgrad Z = d0 / d1

• d0 … Ausgangskorngröße

• d1 … Korngröße nach der Zerkleinerung

• Druckkräfte

• Schlagkräfte

• Reibungskräfte

• Prallkräfte

• Scherkräfte

-> Abhängig von Materialeigenschaften (Härte, Elastizität)

-> möglichst klein!

Durch:

• Sprödbruch

• Feinanteil abtrennen

• Prozess stufenweise durchführen

Trockenmahlung

• - Wärmebelastung

• - Agglomeration

• - schlechtes Fließverhalten

• - Staubexplosion

Nassmahlung

• + Pulver dispergiert in polaren Flüssigkeiten (Wasser, Ethanol)

• + bessere Übertragung der Scherkräfte

• + geringerer Energiebedarf

• + weniger Agglomerationstendenz

• - Entfernung der Dispergierflüssigkeit

• - Reagglomeration beim Trocknen

Kaltmahlung

• + tiefe Temperaturen

• +Zunahme der Sprödigkeit

• + Materialien mit niedrigem Schmelzpunkt

• - Luftfeuchte

• - Umgehung von Eutektika

• Rezepturmaßstab: Reibschale und Mörser

• Maschinell: Mühlen

• Mörsermühle -> Rotation der Reibschale, Pistill, Abschaber

  • Druck und Reibung

• Walzenbecher -> Walzen glatt oder gezahnt

  • Druck und Reibung

• Luftstrahlmühle -> Mahlgut durch Druckluftstrom eingeleitet

  • Prall und Reibung

• Kugelmühle -> Rotation der Mahlkammer, Kugeln aus Stahl/ Porzellan/ Achat, Kugelgröße bestimmt Feinheitsgrad

• Kolloidmühle -> Suspension, Scherkräfte

• Wet-Media-Kugelmühle -> Suspension, Scherkräfte

= Maß für die Masse einer Substanz, die pro Zeiteinheit in Lösung geht

• Oberflächenvergrößerung -> bessere Lösungsgeschwindigkeit

• bessere Dosierbarkeit

• leichtere Weiterverarbeitung (keine Entmischung, Paranuss-Effekt)

dc / dt = k x (cs-ct)

Lösungsgeschwindigkeit abhängig von der Differenz zwischen Sättigungskonzentration cs und der zum Zeitpunkt t gelösten Konzentration c.

! Diffusionsverzögerung

dc/dt = (D x A) / (h x V) x (cs-ct)

Lösungsgeschwindigkeit ist proportional zur Oberfläche, zum Diffusionskoeffizienten und zum Konzentrationsgefälle und umgekehrt proportional zur Dicke und Diffusionsschicht.

• Temperatur

• pH

• Zustandsform, Partikelgröße

• Anpassung des pH Werts

• Bildung wasserlöslicher Salze

• Einführung polarer Gruppen in die Moleküle

• Komplexbildung

• Cosolventien

• Solubilisation durch Tenside (Mizellbildung)

• Partikel-size reduction

• Rühren -> Flüssigkeiten

• Kneten -> plastische Massen

• Vermengen -> feste, pulverförmige Stoffe

• Zugkräfte

• Druckkräfte

• Scherkräfte

Zeit, Korngröße und Kornform

• Diffusionsbewegung

• Konvektionsbewegung

• Scherbewegung

Geschlossenen Ansatzbehältern mit Temperiereinheit und Rührsystem.

• radiale Förderung

• axiale Förderung

• tangentiale Förderung

• Kubusmischer

• Doppelkonusmischer

• V-Mischer

• Röhnradmischer

Entzug von Flüssigkeit durch Verdunsten oder Sublimieren

Konvektionsbewegung und Scherbewegung

zB. Zickzackmischer, Turbulamischer

Scherkräfte und Scherbewegung

zB. Schnellmischer und Kegelschneckenmischer

Porzellanreibschale: Ausreiben d. Reibschale mit Indifferendum (mischen: glatt; zerkleinern: rau)

Mischvorgang ist unregelmäßig; Abkratzen; Druck- und Scherbeanspruchung (gleichzeitige Zerkleinerung)

Bestandteil mit niedrigerem Anteil wird vorgelegt und zu gleichen Teilen mit einem anderen Bestandteil (in höherem Anteil vorgesehen) gemischt. Danach wird die gleiche Menge des dazugegebenen Stoffes nochmals mit dem zuvor Gemischten gemischt.

Luft kombiniert mit Wärme. (Konvektionstrocknung, Strahlungstrocknung, Kontakttrocknung)

! Wärmebelastung möglichst kurz

• Schrank- Vakuumtrocknung

  • Trockenschrank

  • Hordentrocknung

  • Abtransport der gesättigten Trocknungsluft

• Infrarottrocknung

  • Infrarotstrahlen -> Wärmeentwicklung

• Gefriertrocknung

  • Entfernung von Wasser durch Sublimation

• Wirbelschichttrocknung

  • feuchtes Gut auf Siebboden durch Wärmeluftstrom in der Wirbelschicht

  • rasche Trocknung

• Mikrowellentrocknung

  • Wärmeentwicklung durch Schwingungen

• Lufttrocknung

  • Hordentrocknung

• Sprühtrocknung

  • Versprühen von Lösungen bei Heißluftstrom

Lyophilisation;

= Sublimationstrocknung

Eiskristalle sublimieren leicht direkt in den gasförmigen Zustand.

-> Trocknung von thermolabilen und hydrolyseempfindlichen Stoffen (Antibiotika, Hormone, Impfstoffe).

Einfrieren -> Primärtrocknung -> Sekundärtrocknung

< -15°C Tiefgekühlt; 2-8°C Kühlschrank

höchste zulässige Dosis bei einmaliger Verabreichung

höchste zulässige Dosis über einen Zeitraum von 24h

mittlere Menge eines Arzneimittels/-stoffes, von der ein therapeutischer Effekt in all jenen Fällen erwartet werden kann, in denen das Arzneimittel üblicherweise angewandt wird

entspricht der als untere Grenze der gebräuchlichen Dosis angegebene Menge (Vitamine)

Bei systemisch wirksamen Darreichungsformen:

innerlich: oral, perlingual, peroral

äußerlich: Suppositorien, Augenzubereitungen

1. Berechnung nach Drilling

   • MD Kind = MD Erw. x Alter des Kindes am NÄCHSTEN Geburtstag / 20

2. Dosierung nach Körpergewicht

   • MD Kind = (MD Erw./100) x 1,5 x kg

3. Oberflächenregel

   • MD Kind = Oberfläche des Kindes / Oberfläche des Erw. (1,73m2) x MD Erw

• Pulver

• Granulate

• Pellets

• Tabletten

• überzogene Arzneiformen

• einfache, ungemischte Pulver

• gemischte Pulver

• abgeteilt oder nicht abgeteilt

Rezepturmaßstab:

Wiegen - Zerkleinern - Sieben - Mischen - Sieben

Industriemaßstab:

Zerkleinerung (maschinell) - Trocknung - Mischen

• Gleichförmigkeit der Masse

  • die Inhalte von 20 nach Zufallsprinzip entnommenen Einzeldosen werden jeweils gewogen und die Durchschnittsmasse bestimmt.

• Gleichförmigkeit des Gehaltes

  • Prüfung A: nein, wenn mehr als ein Einzelgehalt außerhalb der Grenzen liegt

  • und Prüfung B: nein, wenn mehr als 3 Einzelgehalte außerhalb der Grenze liegen

Zubereitungen, die aus festen und trockenen Körnern bestehen (Korn = Aggregat aus Pulverpartikeln)

• Brausegranulate (nichtüberzogene Granulate; enthalten sauer reagierende Substanzen und Carbonate)

• Überzogene Granulate (eine oder mehrere Schichten Hilfsstoffe)

• Magensaftresistente Granulate (Wirkstofffreisetzung im Dünndarm)

• Granulate mit veränderter Wirkstofffreisetzung (überzogen oder nicht überzogen; setzen Wirkstoff retardiert oder verzögert frei)

➢ Fließverhalten

➢ Komprimierbarkeit

➢ Dosiergenauigkeit

➢ Weniger Entmischungen

➢ Geringere Wirkstoffmengen

➢ Weniger Unverträglichkeiten

➢ Reduktion von Staub

➢ Modifizierte Wirkstofffreisetzung

➢ Lassen sich besser Verpressen

• Festkörperbrücken (Sinterbrücken, teilweises Schmelzen, auskristallisierende Verbindungen, erhärtende Bindemittel)

• Adhäsions- und Kohäsionskräfte in nicht frei beweglichen Bindemitteln

• Grenzflächenkräfte und Kapillardruck an frei beweglichen Flüssigkeitsoberflächen (dominierend!)

• Anziehungskräfte zwischen Feststoffteilchen

• Formschlüssige Bindungen

Krustengranulat

Klebstoffgranulat

• Pressgranulate

• Lochscheibengranulate

• Schüttelgranulate

• 
  

Kompaktierung (über Walzenkompaktor → Formwalzen) mit anschließender Zerkleinerung (Stachelwalzen oder Feingranulator)

Zugabe von Flüssigkeit durch Sprühen → Partikelanlagerung → Granulatkörper → Trocknung/Verdunstung

• Granuliertrommel

• Kesselgranulierung

• Dragierkessel

• Wirbelschichtgranulierung: vereint Mischen, Befeuchten und Trocknen

  
  

➢ Fließverhalten

➢ Schütt- und Stampfvolumen (Dichte, Carr Index, Hausner Faktor)

➢ Böschungswinkel (je geringer desto besser)

➢ Größe und Korngrößenverteilung

➢ Gleichförmigkeit der Masse

➢ Gleichförmigkeit des Gehaltes

➢ Friabilität (Abrieb) - 1% ist tolerierbar

➢ Wirkstofffreisetzung

interpartikuläre Wechselwirkungen:

> Van der Waals Kräfte

> Kapillarkräfte

> elektrostatische Kräfte

Abhängig von:

Teilchenform/-größe, Oberflächenbeschaffenheit, Korngrößenverteilung

➢ Zusatz von Gleit- und Fließregulierungsmitteln (Siliciumdioxid, Talkum)

➢ Erhöhung der Korngröße

➢ Änderung der Teilchenform, Verminderung der Feuchtigkeit

Carr Index: (Stampfdichte-Schüttdichte) / Stasmpfdichte x100

HF: sollte nicht größer als 1 sein

Schüttdichte = m/ V0

Böschungswinkel (Schüttwinkel) -> je kleiner desto besser Fließeigenschaften

Scherzelle (nach Jenike oder Schulze)

Massen- bzw. Volumenanteile in den Korngrößenklassen bestimmt:

• Siebanalyse (Pulver, Granulate)

• Streulichtverfahren

Anzahl der Partikel in den Korngrößenklassen bestimmt:

• Mikroskopie

• Impulsverfahren (Suspensionen, Emulsionen)

• Mehrere Siebe nach fallender Maschenordnung (5-10)

• Gut wird ins oberste Sieb aufgebracht

• Vibration

• Wägung der einzelnen Siebe

• Siebung beendet, wenn sich die Masse auf keinem Sieb mehr um 5% bzw. 10% ändert

• Gravimetrie (Bestimmung des Trocknungsverlustes)

• Bestimmung der Masse vor und nach der Trocknung (%Massenverlust)

• Exsikkator, Vakuum, Trockenschrank, im Hochvakuum

• Feuchtigkeitswaage (Infrarot %Waage)

• Bestimmung mittels Karl Fischer Titration: Reduktion von Iod durch Schwefeldioxid (erfolgt nur bei Anwesenheit von Wasser)

Sonderform von Granulaten -> Isometrische Agglomerate

• Korngröße: 0,4-2mm

• Oberfläche: glatt, wenig porös

• Wirkstoff, Füllstoff, Bindemittel, Hilfsstoffe

• Homogene und Heterogene Pellets

• Herstellung durch Feuchtextrusion (Extruder, Spheronizer)

• Gleichförmigkeit des Gehaltes

• Gleichförmigkeit der Masse

• Fließfähigkeit

• Partikelgrößenverteilung

• Partikelgröße

• Friabilität: Schwingapparatur

• Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen

1: Drehkörbchen Apparat

2: Blattrührer Apparat

3: eintauchender Zylinder

4: Durchflusszelle

Einzeldosierte, feste Arzneiformen

Komprimierung eines Pulvers/Granulates/Pellets

o Schnelle, günstige Herstellung

o Dosiergenauigkeit

o Angenehme Einnahme, gute Patienten Compliance

o Haltbarkeit

o Einfache Verpackung/Lagerung/Transport

o Wirkstofffreigabe kann modifiziert/gesteuert werden

o plastische Verformbarkeit

o gute Fließeigenschaften des Pulvers

o keine Entmischung

o optimale Korngröße

o Kristallform

o geringe Restfeuchte

o Weniger Arbeitsaufwand

o Optimal für wärme-/feuchteempfindliche Stoffe

o Bessere Stabilität

o Schneller Zerfall der Tablette in Primärbestandteile

o Plastische Verformbarkeit des Granulates

o Gute Fließeigenschaften (Füllung Matrize)

o Keine Entmischung (Segregation)

o Verbesserung der Haft- und Fließfähigkeit → konstante Tablettenmasse und Dosiergenauigkeit

• Verpressung → Verkeilung der Oberflächen der Granulatkörner

o Gleichmäßige Form/Farbe

o Gute Fließfähigkeit

o Mechanische Festigkeit

o 3-5% Restfeuchte

o Zerfällt gut in Wasser