Seminar Antikoagulantien

• Vorhofflimmern

• TVT / LAE (Primär Prävention stationär)

• TVT / LAE (akuttherapie)

• TVT / LAE (Sekundärprävention)

• Akutes Koronarsyndrom / Kathetereingriffe

• Fremdmaterial (Stent, Dialyse, ECMO)

CHA2DS2VASc

• C -> Herzinsuff.

• H -> Hypertonie

• A2 -> Alter Über 75 (2 Punkte)

• D -> Diabetes mellitus

• S2 -> Schlaganfall / TIA (2 Punkte)

• V -> vaskuläre Erkrankungen

• A -> Alter 65-75 Jahre (1 Punkt)

• Sc -> weibliches Geschlecht

Ab 2 Punkte hat man ein erhöhtes Schlaganfallrisiko

• Antikoagulantien

• Thrombozytenaggregationshemmer

• Cyclooxygenase-Inhibitoren

• Antidepressiva: TCA, SSRI, SNRI

• Tramadol

• Ibrutinib (Bruton-Tyrosinkinase Inhibitor)

• Gingko

• Zerebrale Gefäßanomalien

• Retinopathien

• Ulcus, Ösophagusvarizen

• Akute Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall

• Trauma oder Operation im ZNS, Auge

• Punktion an der Wirbelsäule

• i.m. Inektion

• Septische Endokarditis

• Hypothyreose

Wirkung

• Inhibitiert die gamma-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren 2, 7, 9, 10 (1972) + Protein C / S

• Wirkungseintritt erst nach 36-72 h da dann erst die zuvor produzierten Gerinnungsfaktoren (bereits gamma-carboxyliert) verbraucht wurden

Kinetik

• CYP2C9, CYP3A4 abgebaut

• HWZ 150 Stunden

• nach Absetzen 7-10 Tage bis zur Normalisierung

Indikation

• Thromboembolien (sekundärTherapie wie auch PrimärProphylaxe bei großem Risiko)

• bei Gabe anfänglich mit Heparine überlappend verabreichen, da Protein C mit kürzerer HWZ schneller ausfällt und dadurch Prokoagulativ wirkt (Thrombenbildend)

• ! Nicht zur akuttherapie

Dosierung

• Orientierung anhand des INR-Wertes

Nebenwirkungen

• Blutung

• Hautnekrosen -> Cumarine absetzen

• Osteoporose-Risiko erhöht

• Anämie

• reversibler Haarausfall

• Leberzellschäden

• Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhoe

INR-Kontrolle

• Sie sollte anfänglich täglich erfolgen

• nach guter Einstellung alle 4 Wochen

• Polymorphismus von CYP2C9 sowie Interaktion an CYP2C9 und CYP3A4

Interaktionen

• Induktoren von CYP450 fördern das Thrombose Risiko und reduzieren die Plasmakonzentration

Barbiturate, Carbamazepin, Johanneskraus, Phenytoin, Rifa

• Weiterhin abschwächen sind: Grünkohl, Rosenkohl, Brokkoli, Spinat

• Inhibitoren von CYP450 fördern das Blutungsrisiko sowie die Plasmakonzentratio

Ciclosporin, Dronedaron, Konazole, Makrolide, Verapamil , Diltiazem, Protease-Inhibitoren, Tacrolimus

• Weiterhin fördernd sind: SSRI, Thrombozytenaggregationshemmer

Besonderheiten bei endogenen gerinnungshemmendenn Proteinen

• Faktor V-Mutation bewirkt ein Wirkungsverlust von Protein C / S -> erhöhtes Thromboserisiko

• Heparine binden an Antithrombin -> Aktivitätsverstärktung

Antidot

• Vitamin-K -> wirkt nicht sofort

• Prothrombi-Konzentrat

Heparin-Formen

• unfraktionierte ist langkettig (6000-20000Da) und wird schnell renal eliminiert

• Niedermolekulares Heparin

• Pentasaccharid

• Heparinoid, ein Wirkstoff mit Heparinartiger Wirkung

• Langes Zuckermolekül

• Wirkung: Aktiviert Antithrombin -> hemmt Thrombin (II) sowie Xa -> kein Fibrin

• Hierbin bindet Heparin an Antithrombin wie auch Thrombin (mindestens 18 Zuckermonomere benötigt)

• Für Xa Hemmung reichen kürzere Monomere

• Antidot: Protaminsulfat

• Kinetik: Leber verstoffwechselt, renal ausgeschieden

• HWZ: 2h

• Monitoring: aPTT

• NW: HIT I / II

Vertreter:

• Enoxaparin (Clexane)

• Dalteparin (Fragmin)

• Nadroparin (Fraxiparin)

• Reviparin (Clivarin)

• Tinzaparin (innohep)

Wirkmechanismus

• Hemmen aufgrund kürzere Monomere nur den Faktor Xa

Kinetik

• wird zunehmend unverändert renal ausgeschieden

• HWZ: doppelt so lange wie unfraktioniertes Heparin

Monitoring

• Anti-Xa-Aktivität

• braucht länger

Primär - und Sekundärprophylaxe von TVT & LAE

• Bevorzugt werden NMH

• Längere HWZ -> häufig nur eine Gabe / d

• Ausnahme bietet Danaparoid -> Anwendung bei bekannter HIT

Therapie von TVT & LAE

• UFH

Kathetereingriffe & extrakorporale Kreislauf

• !! Kein Danaparoid

Es gibt zwei Formen HIT I / II

HIT I

• Tritt kurzfristig nach Gabe auf

• Thrombozytenzahl fällt rasch ab -> normalisiert sich wieder trotz weiterer Heparin-Gabe

HIT II

• Tritt verzögert auf, etwa 5-10 Tage nach Heparinbeginn

• 1) Komplexbildung aus Heparin und Plättchenfaktor 4

• 2) IgG-Autoantikörper binden an den Komplex

• 3)forcierte Thrombin Bildung durch starke Thrombozytenaktivierung

• !! Thrombozytenzahl sinkt rapide (über 50%) -> keine Erholung bei Heparinweitergabe

• Folgen: TVT, LAE, HI, Apoplex

• Therapie: Heparin absetzen, nach Antikörper suchen

• Alternative: Danaparoid (auch in Gravität), Argatroban, Fondaparinux, Bivalirudin

Wirkungsverstärkend

• Thrombozytenaggregationshemmer

• NSAID

• Systemische Glucocorticoide

• Hochdosiertes Penicillin

Wirkungsmindernd

• TCA

• Antihistaminika

• Tetracycline

• Digitalis

• Rauchen

Struktur

• Pentasaccharid künstlich gebildet

Wirkung

• Selektive Faktor Xa-Hemmung ohne Thrombin-Hemmung

• Verstärkung um den Faktor 300

Vorteil

• Sehr klein

• Selten Bindung an Plättchenfaktor 4 -> selten HIT

Monitoring

• Nicht nötig

Gabe

• 1xd zur Prophylaxe

• Höhere Dosis 1x d für Therapie TVT, LAE

Cave: bei Niereninsuff. Dosisreduktion sowie Kontraindiziert bei schwerer Niereninsuff.

Ist ein Heparinoid -> ein Heparinartiger Wirkungspräparat

Indikation

• Thromboembolische Therapie bei Z.n. HIT II

• Antikoagulation bei manifested Thrombose und HIT II

• Thrombose Prophylaxe bei Herapin-Unverträglichkeit

Wirkung

• genaue Wirkung ist nicht bekannt

• Geringe Hemmung mit Antithrombin den Faktor Xa

• 20 Fach schwächer auch Thrombin

Besonderheit

• 2-3 x / d s.c

• Wirkungsspiegel bzw. -Aktivität über Anti-Xa-Aktivität

• NW: Anämie, haut, Allergie

Ohne Kontrazeption -> Thrombose bei Frauen 2 : 10.000

Ethinylestradiol +

• je nach Gestagen erhöht sich die Wahrscheinlichkeit auf eine Thrombose

• die ältere Generation ist deutlich risikoärmer (5-7 : 10.000)

• z.B. Levonorgestrel

• die 4 Generation geht auf ein Risiko bis zu 9-12 : 10.000

• Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva

• Tamoxifen, Raloxifen, Letrozol

• EPO

• VEGF-Inhibitoren: Bevacizumab

• Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid

• Tofacitinib (JAK-Inhibitor)

• Anidulafungin, Caspofungin

Schwangerschaft

• Möglich: UFH, Dalteparin, Tinzaparin, Danaparoid (bei HIT!)

• Strenge Indikation: Certoparin, Enoxaparin, Nadroparin, REviparin, Fondaparinux, Argatroban

• Kontraindiziert: Cumarine, DOAK, Bivalirudin

Stillzeit

• Möglich: UFH, NMH, Cumarine

• Bedenke das die Cumarine auch auf das Kind per Muttermilch übertragen werden können (INR-Kontrolle)

• Bei HIT (ohne Zulassung): Fondaparinux, Danaparoid

Kompetitiver, reversibler Faktor II - Hemmer

• Dabigatran

Selektive, reversible Faktor Xa - Hemmer

• Rivaroxaban

• Apixaban

• Edoxaban

Es gilt für Dabigatran sowie die Xabane

• Prävention vom Apoplex sowie Embolien bei bekannten VHF

• Thromboembolische Prophylaxe oder Behandlung von TVT / LAE nach Endoprothetik

• Rezidivprophylaxe bei Z.n. TVT & LAE

!! DOAK dürfte Nicht bei künstlichen Herzklappen angewendet werden !!

Besonderheit zu Rivaroxaban

• in ASS Kombination zur thromboembolischen Prophylaxe bei KHK, symptomatische pAVK sowie nach ACS

Nebenwirkungen

• Blutung

• GI-Beschwerden

• Leberfunktionsstörungen (Transaminaseanstieg)

• Anämie

• Allergische Reaktion

• Arzneimittelexanthem

Interaktionen

• Blutungsrisiko steigt mit jeder Einnahme die allgemein das Blutungsrisiko erhöht -> Thrombozytenaggregationshemmer, NSAID, SSRI, TCA

zu Dabigatran erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von

• CYP3A4 Substrat: Verapramil, Amiodaron, Makrolide

• CYP3A4 Inhibitor: Amiodaron, Azole, Makrolide

zu Apixaban erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von

• CYP3A4 Substrat: Diltiazem

• CYP3A4 Inhibitor: Azole

zu Riravoxaban siehe Apixaban

zu Edoxaban

• interagiert mit fast allen

Andexanet alfa bei Rivaroxaban und Apixaban

Idarucizumab bei Dabigatran

Edoxaban hat kein spezifisches Antidot