01. Membranproteine und Signaltransduktion

• Bindung von Signalmolekülen an einen Rezeptor löst einen Prozess aus der zu einer physiologischen Reaktion führt

• der Rezeptor ist ein Membranproteinm das das Signal in das innere der Zelle weiterleitet

• in der Zelle wird das Signal durch sekundäre Botenstoffe verstärkt und weitergegeben

• intrazelluläre Moleküle, deren Konzentration sich auf äußere Signale hin ändert

• “second messenger“ werden in verschiedenen Signaltransduktionswegen verwendet (cross talk)

  —> feinster Abstimmung verschiedener Prozesse

• Signaltransduktionswege führen von der Bindung des Liganden zu einer Reaktion in der Zelle (Transkription bestimmter Gene)

• sie sind sehr komplex und hochgradig reguliert und meist Zelltypspezifisch

• Effekte wir cross-talk und Rückkopplung können auf allen Ebenen ein Signal modulieren

1. primärer Botenstoff wird ausgeschüttet

   —> Reaktion auf Umwelteinflüsse

2. Reaktion auf den primären Botenstoff, da dieser an Rezeptoren bindet

   —> wird deshalb auch als Ligand bezeichnet

3. Reaktionen die durch sekundäre Botenstoffe ausgelöst werden

   —> Signal wird versärkt

   —> second messenger können meist ungehindert durch die Zellkompartimente diffundieren

   —> cross-talk

   —> Beispiele für second messenger: cAMP, cGMP, Ca2+

4. Effektoren werden aktiviert, die direkt auf physiologische Vorgänge einwirken (Aktivierung/ Hemmung)

   —> Pumpen, Kanäle, Enzyme oder Transkriptionsfaktoren

5. Signal wird beendet, wenn die Reaktion auf das Signan abgeschlossen ist

• mehrere Transduktionswege benutzen die gleichen second messenger, so kommt es zu Kreuzreaktionen, die die Abstimmung der zellulären vorgänge verfeinern, ist fehlerbehaftet

• ca. 900 GPCRs im menschlichen Genom

• 30% der Medikamente wirken auf GPCRs

• Unterscheiden sich in Anordnung der Transmembrandomänen und in den extrazellulären Domänen

• intrazelluläres Signal wird durch G-Proteine verstärkt

  —> Signalverstärkung durch G-Proteine

• Überträgt signale von Hormonen, Neurotransmittern, Duftstoffen, Geschmachstoffen und Photonen

Fight or Flight

• schnellere Muskelaktivität

• Beschleunigung der Herzfrequenz

• Dehnung der glatten Muskulatur der Atemwege

• Anregung zur Aufspaltung von Glykogen und Fettsäuren

—> zur beginn der Signaltransduktion muss Adrenalin immer an einen 𝛃-adrenergenen Rezeptor binden (GPCR)

1. Adrenalin bindet an den GPCR

2. Austausch von GDP gegen GTP im G-Protein nach Bindung von Adrenalin

   —> Aktivierung des G-Proteins

3. Freisetzung der 𝛂-UE der G-Proteins, Konformationsänderung und durch höhere Afiinität Aktivierung der Adenylat-Cyclase

4. Adenylat-Cyclase katalysiert die Reaktion von ATP zu cAMP

   —> in Muskeln stimuliert cAMP die ATP Produktion

   —> in anderen Zellen verstärkt cAMP den Abbau von Nährstoffen

5. Proteinkinase A und andere Effektorenm werden aktiviert

6. G-Protein geht durch spontane Hydrolyse wieder in die inaktive Form über

   —> macht auch die Adenylat-Cyclase

• Enzymgekoppelte Rezeptoren, haben eine intrazelluläre Enzymdomain

• ca. 60 Rezeptoren haben Tyrosinkinase-Domain

• Ligandenbindung aktiviert die Kinaseaktivität

• Der Insulinrezeptor ist ein Dimer und besteht aus 𝛂 und 𝛃 Kette

• 𝛂-Kette ist extrazellulär und die 𝛃-Kette ist intrazellulär und enthält eine Tyrosinkinase-domain

• Insulin bindet an die 𝛂-Kette und bewirkt, dass sich die UE aufeinander zubewegen

  —> Überraschend, da Insulin nicht symmetrisch, weshakb der Rezeptor auf die gleiche weise mit zwei unterschiedlichen Struckturen reagieren muss

• 𝛃-UE hat ähnlichkeiten zur Proteinkinase A, aber es überträgt eine Phosphatgruppe von ATP aauf Thyrosin, nicht auf Serin

1. Insulin bindet an den Tyrosinkinase Rezeptor

2. die Bindung des Insulins führt auch die 𝛃-UE zusammen (Konformationsänderung), was zu einer Autophosphorilierung der Tyrosinkinase-domain führt (Tyrosinreste werden phosphoryliert)

   —> Aktivierung der Kinaseaktivität

   —> Die Aktivierungsschleife passt durch die Konformationsänderung ins aktive Zentrum

1. die aktivierte Insulinrezeptorkinase löst eine Kinasenkaskade aus

   —> weitere stellen der 𝛃-UE werden phosphoryliert und bieten Bindungstellen für andere Substrate (insulinrezeptorsubstrate)

2. IRS 1 bindet an PIP2 (phosphatidyl-inositol 2) in der Membran über dessen PH-Domäne

3. IRS 1 wird phosphoriliert und bindet dann an die Phosphatidyl-inositol Kinase 3 (PI3K)

4. PI3K phosphoriliert daraufhin PIP2 zu PIP3

1. Daraufhin bindet PDK1 (Phosphatidyl-inositol dependet Kinase 1) mit der SH Domain an PIP3 und wird so aktiviert

1. PDK1 aktiviert dann AKT (PKB)

2. das Signal wird durch Phosphatasen beendet

Übersicht:

• Src homology (SH) Domain

• bindet spezifisch an Phosphotyrosine

• Bindung von 2 Argininresten an Phosphotyrosin

• Transkription von Genen

• Senkung des Blutzuckerspiegels

• Proteinsynthese

• Synthese von Fettsäuren

• Synthese von Gykogen

• Translokation von Glut 4