Materialteilstelle

Kopfverletzungen

zB Soldaten, Unfallopfer, Fußballspieler

Hirntumore

Infektionen des Nervensystems

zB Hepatitis, Creutzfeld-Jakob-Krankheit

Die Neuropsychologie beschäftigt sich mit den Funktionen des Gehirns wie z.B. dem Denkvermögen (bzw. der Intelligenz), der Aufmerksamkeit, dem Gedächtnis, dem Sprachvermögen, den motorischen Fertigkeiten, Persönlichkeits-/Verhaltensänderungen, emotionalen Störungen und visuellen Wahrnehmungsstörungen.

Die Neuropsychiatrie ist eine medizinische Disziplin im Überschneidungsbereich von Psychiatrie, Neurologie und Psychologie. Sie beschäftigt sich mit der Untersuchung anatomischer, struktureller, physiologischer und metabolischer Grundlagen kognitiver und emotionaler Prozesse sowie der Diagnostik und Behandlung neurologischer Erkrankungen mit psychischer Symptomatik.

Die Neuroradiologie ist ein Teilgebiet der Radiologie und damit der Medizin. Ziel ist die Darstellung und Beurteilung des Nervensystems mit Bildgebungsverfahren, unter anderem Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Sonographie. Ferner werden Methoden der interventionellen Radiologie eingesetzt.

Als Neurophilosophie wird die Diskussion um die Einbeziehung der neurophysiologischen Forschungsergebnisse in philosophische Überlegungen bezeichnet.

Erforschung der erfahrungsbedingten Veränderungen der DNA, die vererbt werden können

Einblicke ins Hirn von Individuen in vivo zu erhalten

erst seit ca. 20-30 Jahren möglich, mittlerweile Routineeinsatz

Sichtbarmachen von Geweben unterschiedlicher Dichte

• CCT (craniale Computertomographie)

• MRT

• Angiogramm

Sichtbarmachen der Aktivität von Hirnregionen

• PET

• SPECT (Vorgänger PET)

• fMRT

Craniale Computertomographie (CCT)

• Basiert auf Röntgenstrahlung: Röntgenstrahlbündel rotiert, kreisförmig angelegte Detektoren empfangen Strahlung (Aufzeichnung der Strahlung nach Austritt aus dem Körper)

• Unterschiedliches Gewebe strahlt unterschiedlich

• Schnittführung: semi-horizontal = oberhalb des Auges nach schräg unten Richtung Hirnstamm

• Auflösung ca. 5mm (eher grob!)

• Injektion eines jodhaltigen Kontrastmittels

• Erstellt Schnittbilder, die ein 3D-Bild ergeben (dank der gebündelten Strahlen)

• frei von Röntgenstrahlung, basiert auf magnetischen/magnetisierbaren Eigenschaften von Gewebe

• Räumliche Auflösung: 1-2mm

• Schnittebenen: beliebig

• T1-Relaxation und T2 Relaxation

• Vorsicht bei: Herzschrittmachern, magnetisierbaren Metallteilen im Körper nach OPs, Tattoos, andere magnetisierbare Gegenstände am Körper!

• T1-Relaxation (Liquor schwarz): Wiederaufbau der Längsmagnetisierung

  • Mit Abgabe von Energie an die Umgebung verbunden

  • Benötigte Zeit abhängig von Stärke des Magnetfelds, Zeitdauer abh. von den Eigenschaften des Körpergewebes

• T2-Relaxation: misst Zeitdauer, in der Spins untereinander Energie austauschen, da sie sich als „kleine Magnete“ gegenseitig beeinflussen, auch abh. von Eigenschaften des Körpergewebes

Grundlagen:

• Atome habe Drehimpuls (Spin), rotieren um eigene Achse; erzeugen so ein Magnetfeld aufgrund der Protonen im Inneren des Kerns

• Nutzung von Wasserstoffatomen, da viele im Körper

Wie?

• Pat. wird in statisches Magnetfeld gebracht (1,5T bzw. heute 3T)

• Dadurch werden Drehachsen der Atome parallel oder antiparallel ausgerichtet (sonst zufällig angeordnet)

• Atome mit ungerader Protonenzahl (z.B. Wasserstoff) fallen in bestimme Rotation, können aber durch Einwirken von Radiowellenimpulsen kurz bewegt werden, danach kippen sie wieder in die durch das Magnetfeld erzwungene gleichförmige Ausrichtung zurück

• Bei Zurückschwingen senden Wasserstoffatome ebenfalls Radiowelle – elektromagnetischen Impuls, das MR-Signal – aus, der von einer Empfangsquelle aufgefangen wird

• Mit dem Maße, in dem Spins wieder ihre stabilen Positionen im Magnetfeld erreichen, nimmt das MR-Signal wieder ab

• Zeitdauer des Zurückfallens in Gleichgewichtzustand wird bestimmt durch:

  • Longitudinale Relaxation (T1)

  • Transversale Relaxation (T2)

Ausmaß der Schädigung besser in T2 (MRT) erkennbar, hell in T2 (MRT) heißt nicht zwangsläufig Flüssigkeit! Tumor ebenfalls hell. (?)

Einblutung, im CT besser sichtbar

Aufhellung bei T2 (MRT), Entzündung

erweiterte Ventrikel, Atrophie (in T1 gut sichtbar)

Platzen kleiner Gefäße – überall Flecken auf Bild, wie „kleine Schlaganfälle“ , MRT (?)

CT , krankhafte Erweiterung der mit Liquor gefüllten Flüssigkeitsräume (Hirnventrikel)

evtl. Kalzifizierung, im CT besser sichtbar

Von einer Kalzifizierung spricht man, wenn sich in einem Organ oder in einem Gewebe Kalk abgelagert hat. Anstatt Kalzifizierung kann man auch Verkalkung sagen.

progressive Hirnerkrankung

• Symptome: Immobilität aufgrund von Gang- und Haltungsproblemen

• mit vaskulärer Demenz gekoppelt (kogn. Verlangsamung, Fehlen v. Handlungsinitiative, Gedächtnisstörungen)

• pathologische Basis: cerebrale Mikroangiopathie (Missbildung der Gefäße)

• führt zu lakunären Infarkten (kleinere Hirninfarkte) und ischämischen (Minderdurchblutung) Läsionen der weißen Substanz;

• Folge ist Unterbrechung paralleler präfrontal-subcortikaler Schaltkreise, die wichtig für psychomotorische Funktionen sind

Hydrocephalus: erweiterte Ventrikel

• Häufig perinatal durch Drogen oder Vererbung

• Kinder häufig behindert, Motorik oft möglich, Sprechen meist nicht

• Überdruckhydrocephalus: Überproduktion von Liquor, Hirn wird weggedrückt, durch chirurgischen Eingriff wird Flüssigkeit abgelassen

• Im CT und T1 (MRT?) gut sichtbar

• vermutete Ursache gut findbar

• Pat. mit Herzschrittmacher (MRT nicht möglich)

• vermutete Ursache nicht so gut findbar/klein

• zB Tumor

Vorher wird MRT gemacht, dabei kann man eine Idee bekommen, welche Arterie betroffen ist

• Ziel: Sichtbarmachen der Blutgefäße (Gefäßdarstellung)

• Injektion eines Röntgenkontrastmittels z.B. in Leiste (nie Hals!), Aufnahme einzelner MRT-Bilder, die zeigen, wie das Mittel durch die Arterien und Kapillaren fließt

• PTA = Perkutane Transluminale Angioplastie

• Gefäßerweiterung nach Verstopfung

• Stent (Gefäßstütze) wird eingesetzt, damit sich Gefäße nicht wieder verschließen

• z.B. bei Thrombose, die zu ischämischen Infakt (Schlaganfall) führt

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)

• Weniger gute Auflösung als bei MRT, dafür viele Bilder (z.B. alle 3 Sekunden für 20 Minuten) - V.a. in Forschung eingesetzt

• Indirekte Messung neuronaler Aktivität, keine absolute Messung! Man braucht mindestens 20 Probanden und mittelt dann, einzelne Befunde nicht aussagekräftig

• Auswertung

  • Differenzbild bilden

    z.B. Stimulationsaktivität minus Kontrollaktivität [extrem leichte Variante einer Aufgabe z.B.] und das auf Anatomiebild eines Gehirns legen

  • Durchschnittsbild von mehreren Probanden bilden

= Blood Oxygen Level Dependent Signal

• Färbung auf Bildern (fMRT) zeigt Sauerstoffgehalt

• Indirekte Messung neuronaler Aktivität, keine absolute Messung!

Anstieg Neurale Aktivität [-> = “führt zu”]

→ Anstieg Blutfluss

→ Anstieg Oxyhämoglobin (mehr als Deoxyhämoglobin)

→ Anstieg T2 (?)

→ Anstieg MR Signal

Multiple Trace Theory: Hippocampus immer beteiligt, bei neueren Erinnerungen stärker (Erinnerungsverlust Gradient bei Pat. mit Hippocampus-Läsion)

fMRT

Rezente vs. Kindheitserinnerungen, positiv vs. negativ (2x2 Design)

Ergebnisse:

• Zeiteffekt im Hippocampus → nur bei rezenten Erinnerungen aktiv

• Retrosplenialer Cortex (Verarbeitung vertrauter Informationen)

• Positive Erinnerungen: Amygdala-Aktivierung

• Durch radioaktive Tracer mit kurzer HWZ

• Basiert auf den Gesetzmäßigkeiten des Positronenzerfalls:

  Beim Zerfall entstehen elektromagnetische Strahlungen, die über Detektoren gemessen werden

• Rekonstruktion eines 3D-Bildes

  • Rot: starke Aktivität, grün/blau: weniger Aktivität

• Auflösung: ca. 5mm

• Schnittebenen: beliebig

Die 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-Glucose Technik (FDG-PET)

• Ursprung der funktionellen Bildgebung: Einsatz in Tierexperimenten

• Versuchstieren wird radioaktiv markierte Glucose injiziert

• Nach Tötung der Tiere werden Gehirnschnitte entfernt und auf Objektträger aufgezogen → feststellen, welche Hirnbereiche mehr Glukose inkorporierten als andere Bereiche

Weiterentwicklungen

• Messungen: Glukose, Blutfluss (Messung über Wassermarkierung, deswegen indirekt¸ “je mehr Blutfluss, desto mehr Aktivierung ist die Idee“), Transmitterbindung (?)

Radioaktive Isotope:

• 11C (Kohlenstoff): HWZ ca. 21 Minuten

• 15O (Sauerstoff): HWZ ca. 2 Minuten → nicht absolut interpretierbar

• 18F (Fluor): HWZ ca. 110 Minuten → am meisten verwendet

Zu beachten:

• Chemiker*in muss immer Dosimeter zur Strahlenbeobachtung haben

• NICHT bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne guten medizinischen Grund anwenden

• Gut bei psychiatrischen Pat.

  • zB Rezeptoren vor und nach einer Medikation (z.B. bei Gabe von SSRIs)

  • zB Untersuchung neurochemischer Veränderungen nach/während Psychotherapie

• Auch fMRT-ähnliche Messungen möglich!

• Erlaubt absolute Messungen (im Gegensatz zu fMRT)

PET

Striatum-Aktivität verbesserte sich (zumindest kurzfristig, Wiederholungsmesszeitpunkte wegen Radioaktivität schwierig)

• Unauffälliges MRT

• PET nach Trauma: reduzierter Glukosemetabolismus

• PET nach Erholung: normaler Glukosemetabolismus

Single-Photon-Emission-Computed-Tomography (SPECT)

• Veraltet (Vorgänger von PET)

• Radioaktiv markierte Substanzen (Tracer) werden verabreicht und im Gehirn gespeichert

• Zerfallen mit hoher Energie, Detektoren messen diese Energie

• Energie wird rekonstruiert und 3D dargestellt

• Auflösung 15-25mm

• Schnittebenen: meist horizontal, grundsätzlich beliebig

• Elektromyogramm (EMG)

• Elektrookulogramm (EOG)

• Elektrokardiogramm (EKG)

• Elektroencephalographie (EEG)

• Magnetencephalographie (MEG): Magnetismus des Gehirns messen, v.a. in Forschung

  • Zeitliche Auflösung gut, anatomische Felder, teuer als EEG und sehr empfindlich

• Einzellableitungen (extra-, intrazellulär), Multi-unit recordings (Zellgruppen): in Tierstudien

Elektromyogramm (EMG): Messung der Muskelaktivität (z.B. im Schlaflabor, Messung der „restless legs“)

Elektrookulogramm (EOG): Augenbewegung messen

Elektrokardiogramm (EKG): Herzströme

Elektroencephalographie (EEG): Hirnaktivität

• Magnetencephalographie (MEG): Magnetismus des Gehirns messen, v.a. in Forschung

  • Zeitliche Auflösung gut, anatomische Felder, teuer als EEG und sehr empfindlich

in Tierstudien

• Ableitung der elektrischen Aktivität mit Mikroelektroden (meist Wolfram, bei wenig Budget Edelstahl)

  • Unters. Elektroden messen nicht exakt das gleiche

  • Größe der Elektroden hat Einfluss auf Sensitivität der Ableitung, aber auch der Lokalisationsgenauigkeit

• Messung der elektrischen Aktivität (Aktionspotentiale) kleiner Gruppen von Nervenzellen

• Nach Isolation der neuronalen Reaktionsmuster: Ableitung der „spikes“ (Aktionspotentiale) einzelner Neurone

• Akute Einzelzellableitung im narkotisierten Tier ↔ chronische E. dauerhafte Implantation der Elektroden

  • Akut: Elektroden nicht fest implantiert, vor Messung wird Elektrode ins Gewebe eingeführt; Nachteile durch Kompression des Gewebes oder Nachwirkungen der OP

  • Chronisch: chronische Elektrodenimplantierung, geeignet für Aufzeichnungen von sich bewegenden Tieren

• Formen

  • In vitro: außerhalb lebender Organismen/künstliche Umgebung (z.B. Gewebeschnitte, vereinzelte Zellen)

  • In vivo: im lebendigen Organismus (z.B. Implantate im wachen oder anästhesierten Versuchstier, bei Menschen vor Tumor- oder Epilepsie-OPs)

  • Ex vivo: entnommenes lebendes biologisches Material (lebendes Gewebe entnehmen, kann begrenzte Zeit kultiviert werden)

• Vorteile: hohe lokale und zeitliche Auflösung

• Nachteile: geringe räumliche Auflösung, invasiv

• Place Cells

• Spiegelneurone

Spiegelneurone:

• Bisher nur an Tieren nachgewiesen

  • v.a. im Frontalbereich

  • Forschung v.a. visuell, teilweise auditiv

  • Vielleicht Grundlage für Imitation, evtl. sogar für Empathie

• Spiegelneurone sind Nervenzellen, die im Gehirn vom Primaten beim Beobachten einer Handlung dasselbe Aktivitätsmuster zeigen wie bei dessen eigener Ausführung

  • z.B. wenn ein Affe nach einem Gegenstand greift oder er sieht, dass der Versuchsleiter nach dem Gegenstand greift

  • konnte auch bei Geräuschen gezeigt werden: wenn sie durch Lernen mit bestimmter Handlung verknüpft sind, zeigt Spiegelneuron bei Geräusch dasselbe Aktivitätsmuster wie bei Handlung

Place Cells:

• Ortszellen sind Pyramidalneurone im Hippocampus, die feuern, wenn ein Tier eine bestimmte Örtlichkeit in seiner Umgebung betritt (= place field)

• Jede Place Cell hat festgelegtes Place Field im Laborraum, jedoch mehrere in freier Natur; im Hippocampus gibt es keine Topographie wie in anderen Hirnregionen

• Place Cells dienen der neuronalen Repräsentation für ortsgebundene kognitive Prozesse (Raumkognition): Kognitive Landkarte

Elektroencephalographie (EEG)

• elektrische Signale von Neuronen werden von der Kopfhaut des Menschen abgeleitet

• EEG stellt vermutlich eine Registrierung der postsynaptischen dendritischen Potentiale der Hirnrinde dar, wegen Orientierung und Größer der Dendriten machen die Potentiale der Pyramidenzellen vermutlich den größten Anteil aus

• Konventionelle EEG-Messungen sind nach 10/20 System: von bestimmten Referenzpunkten auf dem Kopf ausgehend werden Elektroden jeweils im Abstand von 10% oder 20% der Strecke zwischen Nasenwurzel und Hinterhauptserhebung (Nasion - Inion) angelegt (C = central, F = frontal, P = parietal, O = occipital, Fp = präfrontal, T = temporal)

• Gemessen wird die Veränderung positiver/negativer Elektrizität von Neuronengruppen (deswegen räumlich schlecht)

1929 lieferte Hans Berger den Beweis, dass elektrische Signale von Neuronen von der Kopfhaut des Menschen abgeleitet werden können

• Schlafforschung

• Epilepsie

ERP: Was passiert in einem bestimmten Bereich, während oder nach einem motorischen, sensorischen oder sonstigem mentalen Ereignis?

bzw. Wie verändern sich EEG-Frequenzen ereigniskorreliert?

Event-related potentials (ERPs) are a particular kind of measure derived from EEG data. EEG is a continuous measure of electrical brain activity. ERPs, on the other hand, are short segments of EEG data that are time-locked to particular events of experimental interest, and typically averaged over many trials of an experiment. The events of interest are commonly the onset of stimuli, or the onset of motor responses (e.g., button presses or eye movements). The idea of ERPs is that by time-locking brain activity to particular events, we can see what patterns of brain activity occur systematically in response to those events.

• Vom Gehirn erzeugte biomagnetische Felder sind sehr schwach, lassen sich aber unter bestimmten Bedingungen messen

• Anwendung von SQIDs (Superconducting Quantum Interference Device) als Detektoren, die die Supraleitfähigkeit von Metallen in Nähe des absoluten Nullpunkts zur Erfassung der von schwachen Magnetfeldern induzierten Ströme nutzen

  = misst Magnetismus in kleinen Magnetfeldern

• MEGs haben ähnlich zu modernen EEGs eine hohe Elektrodenzahl, die ein „Brain Mapping“ der ges. Hirnoberfläche ermöglicht

• MEG misst Magnetfelder, die senkrecht auf den elektrischen Feldern stehen und daher parallel zur Schädeloberfläche liegen, daher registriert es v. a. Dipole, die in Gehirnwindungen liegen

• Wie EEG ermöglicht MEG nur bedingte räumliche Auflösung, ist jedoch bzgl. zeitlicher Auflösung im ms-Bereich unübertroffen

  • Teuer und artefaktanfällig, reines Forschungsgerät

  • Praktisch schwieriger als EEG, da tagelanges MEG nicht möglich

• Für funktionell-anatomische Beschreibung werden die Daten auf entsprechende anatomische Bilder übertragen

Supraleiter = Materialien, deren elektrischer Widerstand bei Unterschreitung einer best. Temperatur gegen Null strebt, d.h. Strom kann ungehindert fließen

Beim MEG werden SQIDs (Superconducting Quantum Interference Device) als Detektoren angewendet, die die Supraleitfähigkeit von Metallen in Nähe des absoluten Nullpunkts zur Erfassung der von schwachen Magnetfeldern induzierten Ströme nutzen.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS)

• Experimentelle Induktion temporärer Läsionen

• durch magnetische Ströme erzeugt

• Nur oberflächlich möglich (Hirnrinde)

• Temporäre Schäden spezifischer Hirnregionen, um zu beobachten, welche Auswirkungen eine Schädigung in diesem Bereich haben kann

• Therapeutische Methode zur Induktion von Neuroplastizität

  Z.B. bei Schlaganfall ist zwar Gewebe im Zentrum des Anfalls tot, das drumherum kann evtl. mithilfe von TMS angeregt werden

• Viel für motorische Funktionen benutzt (Paresen -> Verbesserung von Lähmungen)

Testgüte: Reliabilität, Validität, Objektivität

Zuverlässigkeit der Messung mit geringem Messfehler

wird das Merkmal gemessen, das gemessen werden soll?

Unabhängigkeit der Ergebnisse von Untersucher/-situation

Anteil der richtig diagnostizierten Kranken in der Gruppe von Kranken

Tsen = diagnostiziert krank / krank insgesamt

Anteil der richtig diagnostizierten Gesunden in der Gruppe der Gesunden

Tsp = diagnostiziert gesund / gesund insgesamt

• subjektiv

  • NEO-FFI

  • BIS-15

• exekutiv

  • STROOP

  • WCST

• physiologish

  • MRT

  • fMRT

  • EEG

  • Molekulargenetik

• Methoden ergänzen sich gegenseitig

• PET und fMRT unterscheiden: PET hat schlechtere funktionelle Auflösung – mehr Zufallsaktivität („ghosts“)

Mitte des Gehirns schwarz (Substanz tot)

weitläufiger Untergang serotonerger Neuronenverbände (Gehirn blau statt grün mit rot-gelben Flecken) (Radioliganden-PET: misst Anzahl Rezeptoren)

nach 6h Gabe von Escitalopram weniger Serotonin-Transporter abgebildet – Tracer können nicht mehr gut binden, da Escitalopram Stellen besetzt

Tumore verbrauchen besonders stark Aminosäuren – in PET gut sichtbar

• Infektionsstudien (Mikroben, Einzeller, Pilze etc.)

• Läsionsstudien (Zerstörung oder Reizung ausgewählter Hirnregionen)

• Mutantenstudien (systematische Veränderung des Erbguts)

• Open Field: Gedächtnis-, Emotions- und Motivationsforschung

• Morris Watermaze: Episodisches Gedächtnis

• Object Recognition: semantisches Gedächtnis

• Forced Swim Test: Depressionsforschung

• Skinner-Box: Arbeitsgedächtnis- und Gedächtnisforschung

• Open-Maze, Skinner-Box: Affekte/Angst

  • Versuche mit Hilfemechanismus: Sozialverhalten und Mitgefühl/Empathie

Open Field Test

• Ratte sitzt in offener Box ohne Deckungsmöglichkeit, über Kamera wird Verhaltensanalyse gemacht, z.B. wo sie hinläuft und wo sie sich am meisten aufhält

• Tiere sind ängstlich und fluchtbereit, halten sich v.a. am Rand auf → nach Gabe von angstlösenden Medikamenten eher in der Mitte

• Variable: Häufigkeit bestimmter Verhaltensweisen, Geschwindigkeit der Fortbewegung, Häufigkeit, mit der bestimmte Bereiche aufgesucht werden

Object Recognition

• Ratte exploriert Gegenstand, bei zweiter Repräsentation (z.B. nach einem Tag) ist Explorationsdauer geringer → erkennt Objekt wieder

• Varianz mit genetischer Veränderung: Tier erkennt Objekt nicht wieder

• Variable: Explorationsdauer

Elevated Plus Maze (EPM)

• Zur Angsttestung: meist Kreuz, mit zwei offenen und zwei geschlossenen Bereichen

• Tier hat Aversion, offene Plätze aufzusuchen bzw. sich dort aufzuhalten

• Testung z.B. für angstlösende Medikamente bei PTSD und Angst

• Variable: Wieviel Zeit verbringt Tier in geschlossenen Räumen

Morris Watermaze

• Rundes Becken, das mit trübem Wasser gefüllt ist, und einer Plattform, seitlich des Beckens sind Markierungen zur Orientierung („externe Hinweisreize“)

• Zur Untersuchung des räumlichen Lernens: Tier lernt, Plattform zu finden

• Auch Erforschung der Neurobiologie von episodischem Gedächtnis und anderen Hippocampus-Funktionen (z.B. Raumkognition), AVs: Reaktionszeit und Trefferquote/Anzahl Versuche

Skinner-Box

• Messung höherer kognitiver Funktionen: ABG, Entscheidungsverhalten, Aufmerksamkeit, Impulskontrolle

• Reizarmer Käfig, in der neues Verhalten erlernt werden kann

o z.B. Hebel drücken, um Futter zu bekommen, wenn Lampe leuchtet

• Variablen: Trefferquote, Omissionen, zeitliche Abfolgen während Antwortverhalten

Forced Swim Test (FST)

• Mäuse sind im mit Wasser gefüllt Zylinder, aus dem sie nicht entkommen können

• Nach einigen Minuten geben sie auf und lassen sich nur noch treiben (Immobilität) (→ „depressiver“ Zustand)

  • Durch Gabe von Antidepressiva kann Immobilität verringert werden

• Experiment zur erlernten Hilflosigkeit:

  • Experimentalgruppe schwammen im Durchschnitt 15min, Kontrollgruppe bis zu 60h (auch abh. von Wassertemperatur)

Tests zu Empathie und Mitgefühl

• Ratte ist z.B. in Wasser oder kleiner Röhre, anderes Tier kommt in sicherer Situation hinzu und kann Artgenossen befreien

• Ratten helfen sich gegenseitig, v.a. wenn sie zusammen aufgewachsen sind

• Verzichten u. U. auch auf Leckerli

• Variable: „Häufigkeit helfenden Verhaltens“

Mitleid = Gefühlsansteckung; Gefühlsempfindung, die dem Gefühl anderen anwesenden Personen entspricht, auch wenn ich mir dessen nicht bewusst bin

o Auch: Emotionale Empathiefähigkeit

Empathie = Empathiefähigkeit; Gefühlsempfindung, die dem Gefühl einer anderen Person entspricht, egal ob andere Person anwesend ist oder nicht, und Wissen, dass die Emotion des anderen ursächlich für mein Gefühl ist

o Auch: kognitive Empathiefähigkeit

Mitgefühl = Verhalten nach einer empathischen Gefühlsempfindung, das mit einem Gefühl erfolgt, das nicht mehr dem Gefühl der anwesenden Person entspricht

o Auch: Fürsorgeverhalten, Warmherzigkeit

ToM = Mentalisieren; Gedanken ohne Gefühlsempfindung über Gedanken und Gefühle einer anderen Person, egal ob diese anwesend ist oder nicht

o Auch: Perspektivwechsel

Messung von Hirnaktivität

Einwirkung auf die Hirnfunktion

• „Hirnschrittmacher“ zur Behandlung von Bewegungsstörungen, v.a. Parkinson

• In EU zugelassen für essentiellen Tremor, Parkinson, Dystonie, Zwangserkrankungen, Epilepsie → verbessert Lebensqualität

o Implantation kann Pat. mit Tourette teilweise von Tics befreien

o Bei Depression z. Z. experimentelles Stadium (positive Ergebnisse bei therapieresistenten Pat. in Area subgenualis und N. accumbens)

o Bei Abhängigkeitssyndrom und Cluster-Kopfschmerz ebenfalls experimentelles Stadium

Funktionsweise

o Implantation zweier dünner Elektroden, diese sind mit Impulsgeber via subkutan verlegte Kabel verbunden; Impulsgeber gibt dauerhaft elektrische Impulse an implantiert Hirnregion ab (je nach Frequenz wird diese dann aktiviert oder deaktiviert)

o D.h., es ist eine Induktion von „Störfeuer“:

▪ Axone werden durch wiederholte Depolarisation funktional blockiert

▪ Synaptische Inhibition durch Erschöpfung der Neurotransmitterausschüttung

▪ Durch Stimulation wird pathologische Aktivität des neuronalen Netzwerks positiv beeinflusst

➔ Durch Elektroden kann nicht nur Strom ins Gehirn eingeleitet werden, sondern auch Summenpotentiale von Neuronenverbänden durch Elektroden experimentell abgeleitet werden

• Vorübergehende oder länger andauernde Dysarthrie („Sprechschädigung“)

• Vorübergehendes oder länger andauerndes manisches Verhalten mit inadäquat gehobener Stimmung, enormer Antriebssteigerung, materiellem Verschwendungsverhalten

• Teil der Pat. wird trotz Besserung der motorischen Störungen depressiv

• „Lichtschalter“ für NZ für ein besseres Verständnis der Verarbeitungsprozesse von NZ sowie intrazellulären Prozessen

• Kombination neuster genetischer und optischer Methoden, um NZ-Aktivität zu modulieren

• Neurone lassen sich damit spezifisch und mit höchster räumlicher Auflösung aktivieren

• In vitro ebenso wie in größeren neuronalen Netzen im Gehirn lebender Tiere

• Therapieansätze: Pat. mit Sehbehinderungen oder neurologischen Störungen wie Epilepsie oder Parkinson

• Methode

o Gen + Promoter für lichtgesteuertes Kanalprotein aus Alge extrahieren

▪ Channelrhodopsin für Aktivierung

▪ Halorhodopsin für Hemmung

o Mithilfe von Virus in DNA z.B. einer Maus einbauen

o Durch Lichtsignale kann man nun Aktionspotentiale auslösen (Natrium, blaues Licht) und hemmen (Chlorid, gelbes Licht)

o D.h., Kontrolle der neuronalen Aktivität!

• Beispiel: komplexe Gedächtnisinhalte technisch in ein Gehirn übertragen

o Olfaktorische Angstkonditionierung (US: elektrischer Schock, CS: Kirschblütenduft) im Open Field

o Hirnaktivität aus VTA und olfaktorischer Glumeruli durch optogenetische Stimulation in die Gehirne naiver Versuchstiere übertragen

o Untrainierte Tiere verhielten sich unter Exposition olfaktorisch angstkonditioniert (rührten Futter nicht an, wenn unter Futterschale der Duft einströmte)

• klassiche kognitive Domänen

• Emotion und Persönlichkeit

• Alltagsanforderungen

• Gedächtnis

• Aufmerksamkeit

• exekutive Funktionen

• Sprache

• Soziale Kognition (seit einigen Jahren dazugekommen, bisher nicht so viele Tests)

• Visuoperzeption

• Emotion & Affekt

• Verhalten & Persönlichkeit

-> Keine expliziten kogn. Fähigkeiten, aber z.B. die Persönlichkeit im Hintergrund wichtig

• Alltagsaktivitäten

• Übereinstimmung von Labordiagnostik und berichteten Alltagsproblemen

  • Bsp.: depressiver Pat. in Konzentrationstests unauffällig (im Alltag überfordert, im Labor weg vom Alltagsstress)

• Altersbedingte Abbauerscheinungen

• Wortfindungsstörungen

• Merkstörungen, Vergesslichkeit

• Leichte Ablenkbarkeit

• Konzentrationsstörungen

• Schwierigkeiten, Dinge gleichzeitig zu tun

• Quellgedächtnisprobleme (Kontext fehlt)

• FAS

• Tiernamen

• d2

• Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung

• Trail Making Test

• Wisconsin Card Sorting Test

• Turm von Hanoi

• Zahlenspanne (verbal)

• Corsi Block Span (nonverbal)

• n-back Aufgabe (nonverbal)

• Zahlenspanne ab 3 Zahlen (immer 2 Zahlenreihen, bevor eine Zahl hinzukommt) wird vorgelesen, die der Pat. vorwärts/rückwärts wiederholen muss

• Vorwärts: reines Aufrechterhalten

• Rückwärts: aktive Manipulation

• verbal

• Quadrate in einem Feld werden nacheinander angetippt (Reihe wird immer länger) und Pat. muss Reihenfolge vorwärts/rückwärts wiederholen

• nonverbal

• ABG-Aufgabe auf hohem Niveau

• Bsp. mit 2-back: wenn das Target 2 Stimuli vorher erschien (z.B. Würfel rechts unten), Taste drücken

• Geht auch mit gleichzeitigem auditorischen Signal

• v.a. für gesunde Probanden geeignet, um sie an Grenzen zu bringen; auch gute fMRT Aufgabe (spez. Hirnregionen für solche Leistungen untersuchen) oder um Geschlechtsunterschiede zu untersuchen

• schwarzer Fixationspunkt, roter Kreis erscheint irgendwo für 500ms (3 hintereinander, dann Pause) – dann erscheint statt Fixationspunkt eine Zahl zwischen 1 und 3 und der rote Kreis, Frage z.B.: „War Kreis Nummer 3 in dieser Position?“

• drei Bedingungen

o Kontrolle: Kreis immer an derselben Stelle

o Leichte Bedingung: Kreis einmal an anderer Stelle

o Schwere Bedingung: Kreis an drei unters. Stellen

• Beteiligte Hirnregionen: Konjunktionsanalyse (Bed. 1 und Bed. 2) > Baseline (Was aktivieren Bed. 1 und 2 im Vgl. zur Baseline)

o Junge Tln: linker dorsolateraler PFC, linker ventrolateraler PFC, rechter Precuneus

o Alte Tln: rechter dorsolateraler PFC, linker ventrolateraler PFC, Precuneus bilateral

→ HAROLD-Modell (s. unten): Aufgaben, bei denen junge Leute lateralisiert eine Hemisphäre aktivieren, aktivieren ältere Leute beide zur Kompensation und somit unterscheiden sich die Gruppen nicht in ihrer Leistung

• Haupteffekt von Schwierigkeit (Was aktiviert Bed. 2 über Bed. 1 hinaus)

o Jung: linker dorsolateraler PFC, Precuneus bilateral

o Alt: rechter DLPFC, linker Precuneus

→ hier HAROLD-Modell nicht mehr haltbar!!

• *Strategien: junge Leute v.a. mit geometrischen Figuren, ältere v.a. mit Uhr

• Verbale und nonverbale LZG-Tests

• Freiburger Persönlichkeitsinventar

• Ekman Gesichter

• International Affective Picture Scale

• Reading the Mind in the Eyes Test

• Faux-Pas Test

• Bildergeschichten

bei neuropsychologischem Leistungsprofil besteht das Problem, dass die verschiedenen Komponenten sich z.T. gegenseitig beeinflussen können, z.B. Aufmerksamkeit könnte die Gedächtnistests beeinflussen

• Zusammenfassung einer heterogenen Gruppe von Mechanismen, die flexibles, intentionales Verhalten ermöglichen

  • Bsp.: Handlungsplanung und -überwachung, Inhibition

• Gelten als die „höchsten“ integrativen Leistungen, die der Mensch ausführen kann

• Frontaler Kortex und v.a. der dorsolaterale PFC sind maßgeblich an Umsetzung der Exekutivfunktionen beteiligt (und mediofrontaler + orbitofrontaler Cortex)

• Typische Dysfunktionen treten dann auf, wenn in einer Aufgabe eine fest vorgegebene Struktur fehlt und Organisation und Planung über einen längeren Zeitraum erforderlich ist

Trail Making Test (TMT)

• Teil A: Zahlen aufsteigend in richtiger Reihenfolge verbinden → Messung Verarbeitungsgeschwindigkeit

• Teil B: abwechselnd Zahlen und Buchstaben aufsteigend in richtiger Reihenfolge verbinden → misst kogn. Flexibilität und ist sehr sensitiv für normale altersbedingte Beeinträchtigungen von Hirnfunktionen

d2 Test

• alle d mit 2 Strichen anstreichen (egal ob beide Striche unten, beide oben oder einer unten und einer oben)

• wenn nach 20s Anweisung „nächste Zeile“ erfolgt, sofort in nächste Zeile springen (Zeit wird nicht angehalten, sondern läuft weiter)

• Gesamtdauer 14 x 20 s

• misst Konzentration und Interferenzkontrolle unter Zeitdruckbedingung

Wisconsin Card Sorting Test (WCST)

• Erfassen von wechselnden Regeln

• 4 Karten mit bestimmten Formen in vers. Farben und vers. Anzahl

• Tln muss von einem Kartenstapel die Karten einer dieser Karten zuordnen, Regel wird nicht genannt, Regel wechselt zwischendurch (wird auch nicht gesagt, immer nur ob Zuordnung falsch oder richtig ist)

• Häufig Perseverationsfehler (bei Frontalhirnstörung)

• Messung kognitiver Flexibilität

• Aufgabe: vorgegebene Struktur fehlt, längerer Zeitraum!

• Mit bestimmten Pat. nicht möglich (z.B. bei fortgeschrittenem Alzheimer)

Turm von Hanoi

• Drei Stäbe mit Scheiben, diese müssen von links nach rechts bewegt werden, dabei darf keine kleinere Scheibe unter einer größeren liegen (mit drei Scheiben üblich, gibt es aber auch mit mehr Scheiben)

• Messung von Handlungsplanung (evtl. auch Monitoring?)

Farb-Wort-Interferenztest („Farb-Wort-Stroop“)

• Messung Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit + Interferenzneigung

• Schwarz geschriebene Farbwörter vorlesen, Farbe von bunten Rechtecken nennen, Farbe von bunt geschriebenen Farbwörtern nennen

• Klassisches Stroop Experiment 1: Auswirkungen inkongruenter Farbwörter auf das Lesen der Wörter

o KG: schwarz geschriebene Farbwörter, EG: bunt geschriebene Farbwörter

o Unters. Abfolge der Tafeln, um Reihenfolge- und Übungseffekte zu vermeiden

o Instruktion: Farbwörter so schnell wie möglich vorlesen, keinen Fehler unverbessert lassen!

o Ergebnis: kein signifikanter Unterschied beim Lesen zwischen schwarz und farbig gedruckten Wörtern

• Experiment 2: Welche Auswirkungen haben inkongruente Farbwörter auf das Benennen der Druckfarbe?

o KG: bunte Quadrate, Instruktion: Nennen sie so schnell wie möglich die Druckfarbe der Wörter bzw. die Farbe der Quadrate und lassen Sie keinen Fehler unverbessert!

o Ergebnis: signifikanter Unterschied in der Benennungszeit zwischen Farbwörtern und farbigen Quadraten

➔ Lesen eines Wortes ist so stark automatisiert, dass es schwierig ist, es zu unterdrücken

➔ Dieser automatisierte Prozess interferiert mit anderen Infos, die sich auf das Wort beziehen

➔ Eher Assoziation mit Farbe als automatisches Lesen? (bei neutralen Wörtern kein Problem)

Visuell-räumliches Stroop-Simon Paradigma (Simon vs. Stroop)

• Stroop Interferenz: Stimulus-Stimulus Konflikt → Pfeilrichtung vs. Pfeilposition

• Simon Interferenz: Stimulus-Response Konflikt → Pfeilposition vs. auszuführende Reaktion

• Aufgabe mit Pfeilen (aus Liu et al., 2004)

o Links drücken, wenn Pfeil nach oben zeigt, und rechts drücken, wenn Pfeil nach unten zeigt

o Zusätzlich Fixationskreuz

▪ Stroop-kongruent: Pfeil nach oben ist oberhalb von Kreuz und Pfeil nach unten unterhalb von Kreuz

▪ Stroop-inkongruent: Pfeil nach oben unterhalb von Kreuz und Pfeil nach unten oberhalb von Kreuz

→ Stimulus-Stimulus Konflikt: Pfeilposition interferiert mit Richtungsanzeige

▪ Simon-kongruent: Pfeil nach oben links vom Kreuz (= linke Taste drücken) und Pfeil nach unten rechts vom Kreuz (= rechte Taste)

▪ Simon-inkongruent: Pfeil nach oben rechts und Pfeil nach unten links vom Kreuz → Stimulus-Response Konflikt: Pfeilposition in Bezug zu Kreuz zur Reaktion entgegengesetzt

• Pilotstudie (n = 15)

o Fehlerquote: kein sign. Unterschied bei Stroop-Interferenz (kongruent-inkongruent), aber sign. Unterschied bei Simon-Interferenz (Fehlerquote bei inkongruent sehr hoch!)

o Reaktionszeit: bei beiden sign. Unterschied, bei Simon-Interferenz jedoch stärker

o Erklärung: Simon-Interferenz steht in direkter Verbindung mit erforderter Reaktion, deshalb schwerer

FAS: „Nennen Sie möglichst viele Substantive, die mit F anfangen. Es dürfen jedoch keine Eigennamen sein. Ebenso dürfen keine Wiederholungen von ganzen Wörtern oder Anfangssilben (z.B. Großhandel, Großeinkauf, …) auftreten. Sie haben dafür eine Minute Zeit“ … danach Substantive mit A und Substantive mit S → lexikalisches Gedächtnis messen

Messung verbaler Flüssigkeit (aber auch):

o Aufmerksamkeit, ABG

o Verarbeitungsgeschwindigkeit

o Basale linguistische Fertigkeiten

o Semantisches Gedächtnis

o Imagery (Imagination)

o Suchstrategien, Problemlösen

o Kognitive Flexibilität, divergentes Denken

➔ Bei diesem Test lassen sich neuronale Funktionen nicht gut voneinander abgrenzen!

• Gut für Prä-Post Messungen, da Parallelversion relativ leicht erstellbar sind

• Personen mit Defiziten in diesen Tests haben oft Stirnhirnprobleme, auch temporal

• Guter Screening Test

Tiere: „Nennen Sie jetzt möglichst viele Tierarten. Es dürfen auch hier keine Wiederholungen von ganzen Wörtern oder deren Anfangssilben auftreten. Sie haben dafür wieder eine Minute Zeit“ → semantisches Gedächtnis messen

Messung verbaler Flüssigkeit (aber auch):

o Aufmerksamkeit, ABG

o Verarbeitungsgeschwindigkeit

o Basale linguistische Fertigkeiten

o Semantisches Gedächtnis

o Imagery (Imagination)

o Suchstrategien, Problemlösen

o Kognitive Flexibilität, divergentes Denken

➔ Bei diesem Test lassen sich neuronale Funktionen nicht gut voneinander abgrenzen!

• Gut für Prä-Post Messungen, da Parallelversion relativ leicht erstellbar sind

• Personen mit Defiziten in diesen Tests haben oft Stirnhirnprobleme, auch temporal

• Guter Screening Test

Einteilung der Gedächtnisfunktionen möglich nach zeitlichem und inhaltlichem Kriterium

o Zeitlich: Ultrakurzzeitgedächtnis, Kurzzeitspeicher (ABG), Langzeitspeicher

Aufgabe: handlungsrelevante Informationen aktiv halten, während andere Operationen ausgeführt werden sowie Manipulation (aktive Weiterverarbeitung – Teil, der zu exekutiven Funktionen gezählt wird)

Baddeley unterscheidet 3 Komponenten: zentrale Kontrolleinheit (zentrale Exekutive), die zwei Subsysteme koordiniert (phonologische Schleife und visuell-räumlicher Notizblock)

• Subsysteme dienen der Bereithaltung von Infos für Weiterverarbeitung

• Oft noch eine Komponente: episodischer Puffer (Zwischenstation zu LZG)

Exekutivfunktionen

Dorsolaterale präfrontale Hirnareale

• Funktionelle Reorganisation des Arbeitsgedächtnis im höheren Alter

• In präfrontalen, parietalen und occipitalen Regionen

• Kognitive Leistungen, die auf akkumuliertem Wissen und geübten Fertigkeiten basieren, sind relativ altersstabil

  Bsp.: semantisches Gedächtnis, Wortwissen, Fahrrad fahren

• Eher wissensunabhängige basale kognitive Leistungen zeigen deutlicheren Altersabbau

  Bsp.: exekutive Funktionen, ABG

• neben Generalfaktor Verlangsamung lässt sich auch das Altern spezifischer Funktionen feststellen

• Im Vgl. zu anderen Funktionen lassen sich in folgenden Funktionen deutliche Altersabbaueffekte feststellen:

  • Exekutive Funktionen, v.a. ABG

  • Einige Gedächtnisfunktionen, insb. episodisches LZG (v.a. rezentes betroffen)

• Weiteres Argument: fMRT-Studie mit ABG-Paradigma (junge und alte gleich schnell!)

• Wissens- und bildungsabhängige Leistungen (kristalline Intelligenz)

  • Z.B. Mehrfachwahlwortschatztest MWT-B (Zeilen mit 6 Wörtern, davon 5 Pseudowörter und eins echt, das muss man ankreuzen; wird immer schwieriger, am Ende z.B. Namen von Kristallen)

  • In diesem Test sind ältere Menschen meistens besser, weil sie einen größeren Wortschatz haben

• Zugriff auf semantische Informationen (z.B. Erinnern von Wortbedeutungen)

• Implizite Gedächtnisfunktionen (Priming, prozedurales Gedächtnis)

• Altgedächtnis (z.B. Hochzeiten, Kriegserlebnisse)

• Prospektives Gedächtnis: wenn Alltagsroutinen gefordert

• Volumenabnahme v.a. präfrontal, temporal, Cerebellum, parietal mäßig, okzipital weniger

• Volumenabnahme v.a. im Nucleus caudatus, Putamen, weniger in Hippocampus (!), Tectum, Globus pallidus und Pons

• Regionen, die ontogenetisch spät reifen (entsprechen auch Regionen, die phylogenetisch spät entstanden sind), zeigen mehr Abbau als ontogenetisch und phylogenetisch ältere Regionen (v.a. PFC sehr spät)

• Funktional sind „späte“ Regionen besonders wichtig für flexibles Neulernen und Entwicklungsplastizität

• Permanentes Neulernen mit damit einhergehenden neuronalen Veränderungen könnte verstärkte Alterung als negativen Nebeneffekt haben

• Die hiervon am stärksten betroffene Hirnregion ist der PFC

• Selektive Verringerung der kognitiven Leistungsfähigkeit

• v.a. episodisches LZG und exekutive Funktionen

• Verfügbarkeit von Dopamin im PFC → exekutive Funktionen

• Verfügbarkeit von Acetylcholin im medialen Temporallappen → episodisches LZG

• Zerebrale Verfügbarkeit von Dopamin und Acetylcholin nimmt im höheren Alter ab

• Dopamin v.a. im PFC (sowie Striatum und substantia nigra), Acetylcholin überall im Gehirn

• LZG: nimmt ab 20J immer mehr ab, zwischen 70 und 80 nochmal rapide

o Medialer Temporallappen, Acetylcholin

• ABG: zwischen 20J und 30J rapider Abstieg, dann nochmal zwischen 70 und 80

o PFC, Dopamin

o Grund evtl. ungesunder Lebensstil in 20ern? (Alkohol, Drogen, viel Arbeit)

• Vokabular steigt jedoch leicht an

• PFC und biologisches Altern

o HAROLD = Hemispheric Asymmetry Reduction in Older Age; im hohen Alter kommt es zu einer funktionellen Reorganisation des Gehirns, die sich in der Reduktion einer asymmetrischen Aktivierung der Hemisphären äußert

o Bei jüngeren Menschen hemisphärische Asymmetrie erkennbar, die bei älteren symmetrischer wird

o Dedifferenzierung: z.B. EF links oben im PFC, bei älteren Menschen größeres Areal bzw. Areale weniger spezifisch (die aktiviert sind)

• Funktionelle Reorganisation des ABG im höheren Alter

o In präfrontalen Regionen

o Aber auch in parietalen und occipitalen Regionen

• Fragen: Gilt Harold für das gesamte ZNS?

• HAROLD nicht nur im höheren Alter!

• Funktionelle Reorganisation

• Kompensation

• Dedifferenzierung von Hirnfunktionen

Ansätze schließen sich nicht gegenseitig aus, vielmehr ist das biologische Altern vermutlich mit einer Kombination aus Reorganisations-, Kompensations- und Dedifferenzierungsmechanismen assoziiert.

Zustand des vollkommenen körperlichen, geistigen, seelischen, sozialen Wohlbefindens

Störung der Lebensvorgänge, verändern den Menschen, sodass dieser subjektiv, klinisch oder sozial hilfsbedürftig wird

Ursachen, die zur Krankheit führen

Beschreibung von krankheitsbedingten organischen Funktionsstörungen

Morbidität: Krankheitshäufigkeit z.B. Lebenszeitprävalenz in Prozent (pro 100.000 Einwohner)

Anzahl Neuerkrankungen einer Krankheit in einem Jahr pro 100.000 Einwohner

Mortalität: Anteil der an einer bestimmten Erkrankung verstorbenen innerhalb eines Zeitraums

heilende Therapie (Heilung einer Erkrankung)

Symptomatische Therapie (Linderung von Symptomen)

schädigende Therapie („Durch den Arzt verursacht“)

• 25% diagnostischer Zuwachs

• 15% besseres Bewusstsein

• 10% Alter der Eltern

• 4% räumliche Häufung

• 46% unbekannt

Wahr.

Wahr.

• Populationsgenetische Bezeichnung für Vererbbarkeit, Symbol: h2

• Maß für die Erblichkeit von Eigenschaften, bei deren phänotypischer Ausbildung sowohl Gene als auch Umwelteinflüsse eine Rolle spielen

• Hat Merkmal (Phänotyp) hohe Heritabilität, dann ist der Unterschied zwischen zwei Individuen genetisch erklärbar

Schätzung von Erblichkeit psychologischer Faktoren -> Zerlegung phänotypischer Varianz in einzelne Varianzkomponenten

o a2 = additive genetische Varianz: Summe der Wirkungen einzelner Allele

o d2 = Gendominanz: Interaktion der Allele am gleichen Genlocus

o i2 = Epistase: Interaktion der Allele an vers. Genloci (z.B. ob und welche Blütenfarbe)

o c2 = gemeinsame Umwelt

Beispiele zur Veranschaulichung

• IQ: VG = 40-60%, Leseschwäche: kommt in Familien gehäuft vor

o VG = Erblichkeitsschätzung

• Schizophrenie: Risiko für monozygote Zwillinge bei 45%, dizygot bei 12%; Risiko für Verwandte ersten Grades 10%

• Bipolare Störung: Risiko für Verwandte ersten Grades ca. 5%

• Depression: Risiko für Verwandte ersten Grades ca. 10%, für MZ 60%, Adoptionswerte geringer (20%)

Heritabilität von Erkrankungen.

• Falconer-Formel zur Ermittlung der genetischen Heritabilität von P-Merkmalen bei Zwillingsstudien: h2 = 2*(rEZ -rZZ)

• Erblichkeit bei Suchterkrankungen je nach Mittel unterschiedlich (Sedativa hohe Spannweite, geringste Erblichkeit bei Halluzinogenen und Stimulanzien, höchste bei Koffein, Opiaten und Kokain)

• Die molekulare Verhaltensgenetik geht davon aus, dass individuelle Ausprägungen im Verhalten aus Unterschieden in der Neurophysiologie (z.B. Dopamin-Aktivität) resultieren, die sich wiederum aus unterschiedlichen Genotypen ableiten lassen; diese Unterschiedlichkeit in den Ausprägungen nennt man Polymorphismus

Quantitative Verhaltensgenetik ermöglicht unter Zuhilfenahme von Strukturgleichungsmodellen eine Abschätzung der Erblichkeit psychologischer Variablen (z.B. Substanzgebrauchsstörung, Verhaltenssüchte etc.), dazu werden Zwillings- und Adoptionsstudien benutzt

Strukturgleichungsmodelle schätzen Einflüsse von Vererbung und Umwelt auf Verhaltensvarianz; je geringer die Erblichkeitsschätzung VG, desto eher ist von dominantem Umwelteinfluss auf die Verhaltensvarianz auszugehen

Auftreten einer Genvariation in einer Population, die Allelfrequenz für das variante Allel muss > 1% sein

gleichzeitiges Auftreten von Individuen einer Art, die sich regelmäßig in jeweils für sie charakteristischen Verhaltensweisen unterscheiden

• Mikrobiologisch: Bakterien, Viren, Pilze, Einzeller

• Makrobiologisch: Würmer

➔ Alles parasitär, nur Bakterien können auch symbiotisch sein

• Biologische Faktoren umfassen sowohl die Anwesenheit als auch die Abwesenheit von physiologisch nützlichen als auch physiologisch schädlichen Faktoren

• Für den Wirt nützliche Organismen = Symbionten, pathophysiologische Wechselwirkungen = parasitär

o Zu symbiotischen Wechselwirkungen zählen bakterielle Mikroorganismen (Mikroben) unters. Zusammensetzung (z.B. Mundflora, Darmflora etc.)

o Abwesenheit nützlicher Mikroben kann nachweislich zu Ausprägung psych. Erkrankungen beitragen -> auch in Psychotherapie auf Vitaminspiegel, Ernährung etc. achten!!

• Psych. Krankheiten begünstigende Wechselwirkungen können sowohl durch bakterielle Mikroorganismen entstehen (wenn sie dort sind wo sie nicht sein sollten) als auch durch parasitäre Besiedelung von Pilzen und Einzellern sowie Würmern unters. Art (letzteres weniger erforscht)

• Darmflora beeinflusst Verhalten und Stimmung, indem Bakterien über Blutbahn und NS mit Gehirn kommunizieren

• Einige psych. Erkrankungen und Entwicklungsstörungen von Hirnfunktionen könnten mit abweichender Zusammensetzung dieser Mikrobiota zusammenhängen; Verdacht besteht z.B. für bestimmte Formen von Autismus, Depression & Angsterkrankungen

• Großteil von Serotonin im Darm!

• Reihe von Studien lässt hoffen, dass manche dieser Krankheiten & Defekte gemildert werden können, wenn man mikrobielles Gleichgewicht im Darm normalisiert

• Bsp. Autismus

o Mehrzahl von Pat. mit Autismus-Spektrum-Störung leidet unter Magen-Darm-Beschwerden und veränderter Darmflora

o Behandlung und Normalisierung der Darmflora verbessert sowohl abdominelle Probleme als auch Autismus-Symptomatik; mögliche Ursachen:

▪ Stoffwechselprodukte der Parasiten (z.B. Ammoniak)

▪ Abbau lebensnotwendiger Mikronährstoffe (z.B. Vitamin B12)

▪ Pathologische Interaktionen mit enterischem NS

o Ursachen noch nicht abschließend geklärt, sie betreffen u.a. die Dysfunktionen des Immunsystems der Pat.

o Entsprechend sind Ursachen für eine Zunahme pathogener Darmflora bei Menschen ebenfalls nicht geklärt

• Axenische Gruppe (keimfrei) vs. normale → keimfreie Tiere von Übergewicht durch zu viel Fett und Zucker geschützt

• Keimfreie Tiere übernehmen Phänotyp des mikrobiotischen Spenders: mikrobiotischer Transfer von normal-, über- und untergewichtigen Tieren → werden ebenfalls über- oder untergewichtig bzw. bleiben normal

• Die Darmgesundheit begünstigende Bakterien beeinflussen psychologische Parameter positiv

• Tiere der Experimentalgruppe gaben weniger schnell auf (Forced Swim Test), schütten weniger Stresshormone aus und zeigen verbesserte Lern- und Gedächtnisleistungen im Vgl. zu Kontrollgruppe

• Durch Probiotika konnten ASD-Symptome verbessert werden

• Leben als Endoparasiten in Darm & Gehirn von Säugetieren (Hirn Ausnahmefall)

• Ausgewachsene Würmer (bis zu mehreren Metern lang) haften sich z.B. im Darm des Endwirts fest und nehme hier die durch die Verdauung des Wirts freigesetzten Nährstoffe direkt durch die Haut auf

• Gehört zu den Hefepilzen, häufigster Erreger der Candidose

• Ist bei Gleichwarmen und somit bei Menschen auf Mund-, Rachen- und Schleimhäuten, im Genitalbereich, zwischen und auf Fingern/Zehen und im Verdauungstrakt vorzufinden

• Kann bei rund 75% aller gesunden Menschen festgestellt werden

• Ist fakultativ pathogener Erreger (= nur unter bestimmten Bedingungen pathogen)

• Kann stark zunehmen bei geschwächter Immunabwehr (z.B. Diabetes, Krebs, AIDS, …) und zu einer Mykose führen (Erreger breiten sich parasitär auf dem oder im lebenden Gewebe aus)

➔ Schizophrene C. Albicans-positive Frauen: signifikant schlechtere kognitive Leistungen (Vgl. schizophrene C. Albicans-negative und Kontrollfrauen); Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis waren signifikant schlechter in C. Albicans-positiven Frauen mit Schizophrenie und bipolarer Störung vergleichen mit entsprechenden C. Albicans-negativen Frauen

➔ Gastrointestinale, urogenitale und neoplastische Bedingungen waren mit C. Albicans-Level assoziiert: signifikante C. Albicans assoziierte GI-Symptome und UG-Symptome beeinflussen v.a. Männer mit Schizophrenie und Frauen mit bipolarer Störung

• Bringt Ameisen dazu, sich über Nacht an Spitzen von Grashalmen festzuklammern → können so morgens leichter von weidenden Rindern/Schafen gefressen werden, so gelangt Parasit wieder in Körper seines Hauptwirts

• Verursacht zur Toxoplasma Gondii: protozooischer Parasit (Einzeller)

• Kann sich ausschließlich im Darm von Katzen vermehren; Eier können über verschmutzte Nahrung oder Wasser aufgenommen werden

• Im Darm werden Sporozoiten freigesetzt, durchbohren die Darmwand und siedeln sich in vers. Organen an, z.B. Gehirn, Augen, Uterus

• Symptome assoziiert mit Toxoplasmose: Autismus, Schizophrenie, ADHS, Asperger-Syndrom, ASP und Angststörung (Studie von 2018)

• Symptome assoziiert mit Borreliose: Depression (nur bei Pat. mit Toxoplasmose)

• Verhaltensänderungen bei Menschen (Studie)

o Infizierte Fahrer waren 2,6x häufiger in Unfälle verwickelt

o Männer mit Toxoplasmose eher zu Regelbrechen bereit und waren misstrauischer, neidischer und rechthaberischer

o Frauen waren herzlicher, offener und anständiger

• Verhaltensänderungen bei Ratten

o Ratte verliert seine natürliche Angst vor Katzenurin, das Tier wird sogar davon angezogen; dies erhöht für Parasit die Wahrscheinlichkeit, wieder zu seinem Hauptwirt zu gelangen

• Lithium

• Vitamin B12

• Vitamin D3

• Medikamente

• Endokrine Disruptoren

• Aspartam (Süßstoff)

• Biologische Faktoren umfassen sowohl die Anwesenheit als auch die Abwesenheit von physiologisch nützlichen als auch physiologisch schädlichen Faktoren

• Für den Wirt nützliche Organismen = Symbionten, pathophysiologische Wechselwirkungen = parasitär

o Zu symbiotischen Wechselwirkungen zählen bakterielle Mikroorganismen (Mikroben) unters. Zusammensetzung (z.B. Mundflora, Darmflora etc.)

o Abwesenheit nützlicher Mikroben kann nachweislich zu Ausprägung psych. Erkrankungen beitragen -> auch in Psychotherapie auf Vitaminspiegel, Ernährung etc. achten!!

• Psych. Krankheiten begünstigende Wechselwirkungen können sowohl durch bakterielle Mikroorganismen entstehen (wenn sie dort sind wo sie nicht sein sollten) als auch durch parasitäre Besiedelung von Pilzen und Einzellern sowie Würmern unters. Art (letzteres weniger erforscht)

• Gibt Hinweise, dass Abwesenheit bestimmter Mineralien wie z.B. Lithiumsalze im Trinkwasser zur Ausprägung ungünstiger Verhaltensweisen beitragen kann

• Längsschnittstudie in Texas: Häufigkeit von Suiziden und Gewaltverbrechen steht im statistisch signifikanten Zusammenhang zum Anteil von Lithiumsalzen im Trinkwasser (niedrige Werte ungünstig) -> welche konkreten psychologischen Funktionen beeinflusst werden, noch unklar

• Vitamin-B12 = verschiedene Cobolamine, die am Stoffwechsel sowie Abbau von Fettsäuren beteiligt sind; Nahrungsquellen für B12 sind Fisch, Fleisch, Muscheln, Milchprodukte und Eier

• Mangel nicht nur durch Nahrungsumstellungen und -vermeidungen immer bedeutender, sondern auch Verdacht auf Verbindung mit Alzheimer-Demenz (viele Erkrankte unzureichenden Vitamin-B12 Status), hat evtl. Auswirkungen auf Methylstoffwechsel von Nervenzellen und beeinflusst dadurch u.a. den Neurotransmitterstoffwechsel negativ

• Weitere neuropsychiatrische Symptome, die im Alter auftreten (Konzentrationsschwierigkeiten, depr. Verstimmungen), können ebenfalls in Verbindung mit Vitamin-B12 gebracht werden

• Vorübergehender Mangel kann Körper zunächst ausgleichen, erst nach Speicher-Erschöpfung treten schwerere Mangelsymptome auf

o Leichte Symptome: Müdigkeit, Erschöpfung, Infektanfälligkeit, Stimmungsschwankungen, …

o Schwere Symptome: Depressionen, Demenz, taube Gliedmaßen, kribbeln, Blutarmut, Nervenschmerzen, Lähmungen, …

• Cholecalciferol ist vermutlich an >1000 unters. Stoffwechselprozessen beteiligt

• Mangel ubiquitär und kann zu Vielzahl an Krankheitsbildern beitragen, u.a. an der Ausprägung neuropsychiatrischer Erkrankungen; weitere Folgen: Konzentrationsschwierigkeit, Leistungsschwäche, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Osteoporose, Immunschwäche, Atemwegserkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Demenz, …

• Entdeckung von Vitamin D assoziierte Rezeptoren: Vermutung, dass D3 wesentlich die Hirnfunktionen und damit unser psychisches Wohlbefinden beeinflusst; mehrere Studien zeigen Zusammenhang von 25-OH-D Mangel und psych. Störungen wie Depressionen, Autismus und ADHS; bundesweite Querschnittstudie festigte diesen Zusammenhang:

o Mangel assoziiert mit depressiven Symptomen wie Peer-Group- sowie Verhaltensproblemen und anderen emotionalen Problemen

o Ob Supplementierung kostengünstige Erweiterung therapeutischer Optionen für KuJ mit emotionalen und behavioralen Problemen darstellt, wird diskutiert

• Hinweise, dass Langzeitbehandlung mit Neuroleptika die Entwicklung atrophischer Prozesse begünstigen kann (Dendritenrückgang: Dichte, Anzahl und Länge)

• Schlimmstenfalls kann jahrelange neuroleptische Behandlung zu Zelluntergang von Neuronen des ZNS führen -> könnte in Zusammenhang mit vermehrtem Auftreten früher Formen von Demenz gebracht werden

• 40facher Anstieg zwischen 1995-2003 an „bipolaren Kindern“: Anzahl tritt parallel zur Verschreibung von Stimulanzien und Antidepressiva auf

o Gabe von Ritalin bei Kindern mit ADHS und psychiatrische Störungen

Stimulanzien → Dopaminlevel steigt → erregter Zustand → gereizt, aggressiv, ängstlich, unfähig zu schlafen → bis hin zu Zwangshandlungen und Hypomanie → Dopaminlevel fällt rapide → dysphorische Symptome: erschöpft, lethargisch, apathisch, depressiv => Alles innerhalb eines Tages!

o Schwankungen zwischen Erregung und Dysphorie beschrieb das Nationale Institut für mentale Gesundheit als Charakteristiken einer bipolaren Störung

o Fazit: jedes Kind, was Stimulanzien nimmt, wird ein bisschen „bipolar“; meisten Kinder mit bipolarer Störung wurden zuerst mit anderer psychiatrischer Störung diagnostiziert -> Probleme nicht nur Diagnostik, sondern auch Konsequenzen!

• Antibiotika verändern langfristig Mikrobiom (auch in Fleisch enthalten!)

• Stoffe, die im Körper schon bei geringsten Mengen Veränderungen des Hormonsystems verursachen und Gesundheit schädigen können

• Bsp.: Pestizide, Lösemittel, Kosmetikbehälter, Pflanzenschutzmittel etc.

• Hohe Dosen teilweise problematisch: räumliche Schwierigkeiten, depressive Symptomatik

Bei den für die Umweltmedizin relevanten physikalischen Einwirkungen auf den Organismus handelt es sich v.a. um folgende Wirkfaktoren:

• Akustische (Lärmwirkungen wie z.B. Bluthochdruck)

• Optische (z.B. Lichtverschmutzung [Innenstädte, in denen es nachts nicht dunkel ist])

• Ionisierende (radioaktiv verseuchende) → z.B. Röntgen, Gamma

• Elektromagnetische (z.B. Mikrowellen)

• Trivialname für Frequenzbereich elektromagnetischer Welle von 1-300 GHz (Wellenlänge von 300-1mm) und umfasst Teile des Dezimeterwellenbereichs sowie den Zenti- und Millimeterwellenbereich und wird nach unten begrenzt durch Radiowellen, nach oben durch infraroten Bereich des optischen Spektrums

• Eingesetzt im Mobilfunk, in WLAN- und 5G-Technologie

• Können als tödliche oder nichttödliche Waffe eingesetzt werden, abh. von Dosis (Leistung, Energieeintrag) in Watt pro Quadratzentimeter Körperoberfläche (W/cm2)

• Nichttödlicher Wirkungsbereich: Mikrowellenstrahlung steht im Zusammenhang zu psychosomatischen Symptomen wie Herzrasen, Tinnitus, Kopfschmerzen, Schwindel und Angstzuständen

• Experiment mit Morris Watermaze: Gedächtnisleistung beeinträchtigt

• Experiment mit hippocampalen Teilen von Ratten: Veränderung der Aktivität (Hirnteile jedoch nicht durch Knochen etc. geschützt!)

• Studie zu Elektrosensibilität

o Elektrosensible Menschen können elektromagnetische Impulse früher und schneller wahrnehmen (Methode: TMS, verblindetes und randomisiertes Design, dorsolateraler PFC)

o Symptome: Hautsymptome, Augenbeschwerden, Schmerzen im Gesichts- und Zahnbereich, allg. vegetative Beschwerden, depressive Verstimmungen, Angsterleben, Müdigkeit & Erschöpfung, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsleistung, subj. Schlaferleben

• Positive Eigenschaften elektromagnetischer Felder: z.B. Sonnenlicht!

• Linkage-Studien: Untersuchung von Merkmalen, die in Familien besonders häufig auftreten ↔ nahe beieinanderliegender Gene auf dem gleichen Chromosom

• Kandidatengene: hypothesengeleitete Untersuchungen (z.B. Zielsystem: serotonerg → Kandidatengene Serotonintransportergen und seine Polymorphismen)

• GWAS: Genomweite Assoziationsstudien (komplettes Genom untersuchen und bei Menschen nach Unterschieden suchen; Problem α-Fehler-Inflation: wenn man viel sucht, findet man viel)

Gesamtheit der Erbinformation

Erbanlage für ein bestimmtes Merkmal

o Kleiner Abschnitt auf der DNA

o Wie ein Bauplan für Proteine

Varianten eines Gens für bestimmtes Merkmal (= Allele dieses Gens)

o z.B. Gen für Haarfarbe, Allele des Gens sind für verschiedene Farben

o Gen bestimmt, was ausgeprägt wird; Allel entscheidet, wie es ausgeprägt wird

o Wie?

▪ Es gibt immer 2 Allele, ein mütterliches und ein väterliches

▪ Allele eines Erbgangs können sich entweder durchsetzen (dominant) oder nicht (rezessiv) ungünstige Allele sind meist rezessiv

was man hat (Gene)

was man sieht (Merkmale)

gleiche Allele (AA, aa)

unterschiedliche Allele (Aa, aA)

Merkmalsausprägung nur wenn beide rezessiv.

o Bsp. Erbkrankheit – ein Beispiel für einen autosomal-rezessiven Erbgang

▪ Mutter: Aa, Vater: aa (a-Allel krank)

▪ Kind: Genotyp Aa -> trägt krankes Allel, Phänotyp gesund -> dominantes Allel setzt sich durch

entweder-oder (z.B. Augenfarbe) (?)

keine dominanten oder rezessiven Allele, es können sich Mittelwerte bilden (Mischformen, z.B. die Blütenfarbe der Wunderblume)

kein entweder-oder und auch keine Mischform, sondern sowohl als auch; beide Merkmale parallel (z.B. Blutgruppe A und B -> AB)

Die Ausprägung eines Merkmals (Phänotyp) wird durch mehrere Gene gesteuert (z.B. das Merkmal Intelligenz)

o V.a. in Psychologie

o Epistase (i2):

▪ Interaktionen der Allele an vers. Abschnitten auf der DNA (Genloci) während eines polygenetischen Erbgangs)

▪ Epistase = Der Einfluss auf ein beobachtetes Merkmal (Phänotyp) hängt nicht nur vom Genotyp am entsprechenden Genlocus selbst ab, sondern auch vom Genotyp eines anderen Genlocus (Bsp.: Gen 1 für die Blütenfarbe, Gen 2 ob es überhaupt eine Blütenfarbe gibt)

Gene steuern nicht nur eine Merkmalsausprägung, sondern eine Vielzahl an Phänotypen (z.B. Mukoviszidose)

Pleiotropie bedeutet, dass ein einzelnes Gen für verschiedene phänotypische Eigenschaften eines Organismus verantwortlich ist. Ursache hierfür sind die Transkriptionsprodukte, das heißt die aus einem Gen kodierten RNA-Moleküle, aus denen Proteine synthetisiert werden.

• Hat kurzen und langen Arm, in der Mitte durch Centromer verbunden

• Chromatid = mütterlicher oder väterlicher Teil des Chromosomenpaars (Diploider Chromosomensatz)

• Chromatid besteht aus Chromatin

o Chromatin = DNA und Strukturproteine (Histone)

• Chromosome bzw. Chromatide sind die kondensierte (verdichtete/strukturierte) Form des Chromatins; diese Form liegt nur zu einem kurzen Zeitpunkt bei der Zellteilung vor, überwiegende Zeit liegt Chromatin in lockerer (= aktiver) Form vor

o Wenn DNA sehr eng auf die Histonproteine aufgewickelt ist, kann sie nicht abgelesen werden, es handelt sich dann um inaktives Chromatin

• 4 Basen: Adenin, Thymin, Guanin, Cytosin (A-T und G-C)

• Nukleotid = elementarer Baustein der DNA aus einem Zuckermolekül (Desoxyribose), einem Phosphatrest und den Nucleinbasen

• Doppelhelix: Struktur der DNA mit Basenpaaren in der Mitte, außen herum das Phosphatdesoxyriboserückrat

• Doppelhelix, aufgewickelt auf Strukturproteine

o Nukleosom = einzelner Histom-Oktamer und der auf ihm aufgewickelte DNA-Abschnitt

• Nukleosome werden nochmal zu einem dickeren Strang zusammengewickelt, dieser Strang entwickelt eine 3D-Struktur, diese bildet ein Chromatid; jeweils 2 Chromatide bilden ein Chromosom (wenn 2-Chromatid-Chromosom)

• Gene befinden sich an einem bestimmten Ort auf einem Chromatid (= Genlocus)

• Jedes Allel des Gens befindet sich auf seinem Chromatid am gleichen Genlocus

➔ Alle Gene 2x im Genom, können aber zwei verschiedene Allele sein!

elementarer Baustein der DNA aus einem Zuckermolekül (Desoxyribose), einem Phosphatrest und den Nucleinbasen

einzelner Histom-Oktamer und der auf ihm aufgewickelte DNA-Abschnitt

23 Paare

22 Autosomenpaaren und den zwei Gonosomen X und Y bzw. zwei X (männlich/weiblich), d.h. genetische Information liegt mit Ausnahme der männlichen Gonosomen jeweils doppelt vor, wobei je ein vollständiger Chromosomensatz von der Mutter und einer vom Vater stammt

30.000 - 35.000 Gene

3 Milliarden Basenpaare, wobei ein Gen ein funktionelles Produkt (Protein) kodiert

Etwa 2-4% kodiert für Proteine (Gene machen nur sehr geringen Prozentsatz der DNA aus!)

Neben den kodierenden Bereichen (Exons) besitzen Gene auch nicht-kodierende Bereiche (Introns) deren Länge die der Exons oft um ein Vielfaches übertreffen

Proteine bestehen aus Aminosäuren; Abfolge der Aminosäuren bestimmt Art des Proteins

o Genaue Abfolge der Aminosäuren wird aus Sequenz der Messenger-RNA (mRNA) abgelesen -> Translation

o Genaue Sequenz der mRNA wird aus Sequenz der DNA (Gensequenz) abgelesen -> Transkription

Genaue Abfolge der Aminosäuren wird aus Sequenz der Messenger-RNA (mRNA) abgelesen

mRNA → Polypeptid

• Während der Translation im Zytoplasma wird mRNA zu Ribosomen transportiert

o Ribosomen = wichtige Funktionseinheiten der Proteinbiosynthese, dort wird die codierte Basensequenz abgelesen und passende Aminosäuren aneinandergefügt

o Passende Aminosäuren werden durch die Transfer-RNA (tRNA) zum Ribosom transportiert

• Jede Aminosäure wird durch eine Sequenz aus genau 3 Basen definiert, dieses Triplett bezeichnet man auch als Codon

• Das erste Codon einer mRNA ist immer eine Sequenz aus Adenin, Uracil und Guanin (kodiert für die Aminosäure Methionin, d.h. die erste Aminosäure eines Proteins ist immer Methionin)

• tRNA transportiert Aminosäuren zu Ribosom und „dockt“ dort nacheinander an (Reihenfolge durch mRNA), so entsteht eine Polypeptidkette und hinterher ein Protein

• mRNA kann mehrmals in Proteine übersetzt werden

• wird durch Nucleasen abgebaut

Genaue Sequenz der mRNA wird aus Sequenz der DNA (Gensequenz) abgelesen

DNA -> mRNA

• Geninformation wird von der DNA auf die mRNA umgeschrieben

o Enzym RNA-Polymerase spult die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den gegenüberliegenden Basenpaaren der Doppelhelix auf

o Gleichzeitig wird durch die RNA-Polymerase der genetische Code (= Sequenz der Basenpaare) abgelesen (3‘-5‘) und es wird als „spiegelverkehrte“ Abfolge der Basenpaare die mRNA codiert (5‘-3‘)

• Gene können viel oder wenig abgelesen werden; verantwortlich dafür sind Nukleotid-Sequenzen auf der DNA, die eine regulierte Genexpression ermöglichen (= Genregulation: vers. Mechanismen beeinflussen, inwieweit ein Gen abgelesen wird)

• Vor dem eigentlichen Genabschnitt gibt es weiter entfernte, die Genexpression beeinflussende Kontrollsequenzen, die entweder einen förderlichen Einfluss ausüben (Enhancer) oder einen inhibitorischen (Silencer)

• Beginn eines Genabschnitts definiert die Promotor-Region, hier stattfindende Genregulation wird der Epigenetik zugeordnet

• Ende wird durch Terminator-Region definiert

• Ersten 3 Nukleotide der mRNA werden als Start-Codon bezeichnet

• Splicing = Introns werden abgeschnitten, nachdem alles abgelesen wurde (im Zellkern)

Alanin, Glycin, Isoleucin, Leucin, Prolin, Valin, Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Histidin, Lysin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin

o Können aliphatisch, aromatisch, sauer, basisch, hydroxylisch, schwefelhaltig, amidisch, nicht-essentiell und essentiell sein

Introns werden abgeschnitten, nachdem alles abgelesen wurde (im Zellkern)

• Molekulare Verhaltensgenetik geht davon aus, dass individuelle Ausprägungen im Verhalten aus Unterschieden in der Neurophysiologie (z.B. Dopamin-Aktivität) resultieren, die sich wiederum aus unterschiedlichen Genotypen ableiten lassen

• Unterschiedlichkeit in Ausprägungen = Polymorphismus

Mutation = dauerhafte Veränderung an Abfolge der Nukleotide

• Kann Auswirkungen auf Phänotyp haben (= Mutante) oder auch nicht (= stille Mutation)

• Kann negative, positive oder gar keine Folgen hinsichtlich, der Lebens- oder Fortpflanzungsfähigkeit haben

• stabiler Anteil über 1% des Phänotyps in einer Population -> Polymorphismus

Als „Substrat“ der (klassischen) Molekulargenetik gelten DNA-Sequenzvariationen, z.B. SNPs (Einzelnukleotidpolymorphismen), Kopienzahlvarianten (z.B. Tandem-Repeat-Polymorphismen), INDELs (Insertions- und Deletionspolymorphismen <50 nt.)

• auch Einzelnukleotid-Polymorphismus SNiPs

• ein DNA-Basenpaar wird durch anderes ersetzt (z.B. Thymin-Adenin durch Cytosin-Guanin)

• Folgen:

o Synonym bzw. Stumme/neutrale Mutation (z.B. im Intron) → egal

o Nicht synonym bzw. Missense-Mutation: falsche Aminosäure → kann Funktion von Protein stören, muss aber nicht

o Stopp gain bzw. Nonsense-Mutation: vorzeitiger Proteinbiosynthese-Abbruch → Protein kann nicht gebildet werden

zusätzliche Base

Base fällt weg

Bereiche werden vertauscht

• Simple Sequence Repeats (SSR); Short Tandem Repeats (STR), Kopienzahlvarianten

• = kurze, nichtcodierende DNA-Sequenzen von 2-6 Basenpaaren Länge, die an einem Genlocus oft wiederholt werden (z.B. Promotorregion)

• Genpolymorphismus besteht in unterschiedlicher Länge einer Genregion = Tandem-Repeat-Polymorphismus

• Relevant für Genpolymorphismus des Serotonintransportergens: unterschiedliche Länge ist der Polymorphismus

Bsp. COMT-SNP (Catechol-O-Methyl-Transferase)

o An Abbau von Dopamin beteiligt

o Polymorphismus an Position 158: Valin ersetzt durch Methionin

o Bindung wird verschlechtert, Abbau ist dadurch schlechter (funktioniert aber noch!)

Bsp. Längenpolymorphismus der Promotorregion des 5-HTT-Gens SLC6A4 (Serotonin Transporter Linked Polymorphic Region 5-HTTLPR)

• Binärer Längenpolymorphismus:

o Kurze Allelvariante (S, short)

o Lange Allelvariante (L, long)

• Kurze Variante korreliert mit Ängstlichkeit, Neurotizismus und Störungen der Affektregulation

• Homozygote Träger der kurzen 5HTTLPR {s;s} zeigen höhere Amygdala Aktivität bei Betrachtung von negativen Gesichtsausdrücken

• Bei längerer Variante wird mehr abgelesen → mehr mRNA → mehr Serotonin-Transporter → mehr Serotonin abtransportiert [bisher Theorie!!] widerlegt die Serotonin-Mangel-Hypothese der Depression

➔ Bedeutung von Genvarianten bei Hirnentwicklung kann z. Zt. nicht zuverlässig abgeschätzt werden; wird davon ausgegangen, dass sie beträchtlich ist und den Impact der Genaktivität im postnatalen (adulten) Gehirn deutlich überwiegt; gilt v.a. für 5-HTTLPR

Protein-Polymorphismus liegt vor, wenn ein Gen-Polymorphismus auch eine Unterscheidbarkeit des jeweiligen Genprodukts bedeutet, im Transkriptom und im Proteom.

Die Gesamtheit aller Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe, einer Zelle oder einem Zellkompartiment, unter exakt definierten Bedingungen und zu einem bestimmten Zeitpunkt, wird als Proteom bezeichnet (zum Beispiel Proteom des Menschen, der Kartoffelknolle, der Bakterienzelle, des Zellkerns).

• Neurophysiologische Prozesse im Allgemeinen und entwicklungsbiologische Morphogenese neuroanatomischer Strukturen im Speziellen werden durch Gene reguliert

• Genanalysen ermöglichen somit Einblick in neurobiologische Funktionalität, wo humanbiologische Methoden an die Grenzen stoßen

• Molekulargenetische Befunde können in einen Zusammenhang gesetzt werden mit psychophysiologischen, leistungspsychologischen und FB-Daten und so einen Rückschluss auf die Wirkung spezifischer Botenstoffe ermöglichen

• = biologische Riesenmoleküle (i.d.R. Proteine); katalysieren chemische Reaktionen, indem sie die Aktivierungsenergie herabsetzen, d.h. sie stabilisieren den energetisch ungünstigen Übergangszustand; erst so können chemische Reaktionen auch bei Körpertemperatur in notwendiger Geschwindigkeit ablaufen → steuern Stoffwechselprozesse, z.B. Abbau von Dopamin, Transkription

• Es gibt tausende unterschiedliche Enzyme, Aufteilung in folgende Klassen (nicht klausurrelevant):

o Oxidoreduktasen: katalysieren Redoxreaktionen

o Transferasen: übertragen funktionelle Gruppen von einem Substrat auf ein anderes (z.B. Dopaminabbau)

o Hydrolasen: spalten Atombindungen unter Einsatz von Wasser auf

o Lyasen: katalysieren Synthese komplexerer Produkte aus einfachen Substraten

o Isomerasen: beschleuinigen die Umwandlung von chemischen Isomeren

o Ligasen: (oder Synthetasen) katalysieren Additionsreaktionen mithilfe von ATP

• Geschieht durch Catechol-O-Methyl-Transferase am Codon 158 (COMT-Met-158-Val-Polymorphismus)

• COMT reguliert die Verfügbarkeit von Dopamin im PFC

• Es gibt 3 vers. Genotypen dieses Gens, das das Enzym COMT kodiert

o Genotyp 1 (homozygot): Valin/Valin

o Genotyp 2 (heterozygot): Valin/Methionin

o Genotyp 3 (homozygot): Methionin/Methionin

• Hier: Genpolymorphismus (SNP) → Proteinpolymorphismus!

• Mesokortikales dopaminerges System: ABG, emotionale Bewertung, Problemanalyse, Exekution und Entscheidung, Selbst- und Impulskontrolle, …

• *Val-Val: mehr Dopaminabbau, dadurch weniger Dopamin

• Steuerung der Extrapyramidalmotorik & Frontalhirnfunktionen (mesokortikales Dopaminsystem)

• Beteiligung an psychischen Krankheitsbildern und Suchtverhalten (Belohnungszentrum im basalen Vorderhirn)

• Haupthemmer der Prolactin-Freisetzung im Hypothalamus (Prolactin → Brutpflegeverhalten)

• Förderung der Nierendurchblutung

Methode:

o Genotypisierung des SNP zur Identifikation des Protein-Polymorphismus der COMT

o Risikobereitschaft-Verhaltenstest (Gambling Task) sowie ABG-Verhaltenstest (N-back task)

o Placebokontrollierte Doppelblindstudie: Pharmakologische COMT-Inhibition erhöht den Dopamin-Spiegel

• Ergebnisse:

o Kognitive Leistung und Risikovermeidung werden durch das verfügbare Dopamin mittels COMT gesteuert

o Träger des Valin-Allels werden durch COMT-Inhibition in günstigen Dopaminlevel gedrückt, wodurch deren Leistung ansteigt

o Träger des Methionin-Allels werden durch COMT-Inhibition in ungünstigen Dopamin-Level gedrückt, wodurch ihre Leistung sinkt

➔ Bestätigt umgekehrte U-Funktion bei Dosis-Wirkungs-Beziehung von Dopamin

• Methode: Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien; Genotypisierung des SNP zur Identifikation des Proteinpolymorphismus der COMT

• Ergebnis: deutlicher Einfluss des Met-Genotyps bei männlichen Pat.

o Fund erst bei geschlechtlicher Einteilung!

• Methode: Metaanalyse; Wisconsin Card Sorting Test; Genotypisierung des SNP zur Identifikation des Protein-Polymorphismus der COMT

• Ergebnisse

o Homozygote Träger des Val-Protein-Polymorphismus (geringere Dopaminaktivität) und des Met-Protein-Polymorphismus (erhöhte Dopaminaktivität) unterscheiden sich in kognitiver Leistung

o Bedeutsamkeit der Menge des verfügbaren Dopamins im Abh. von Gesundheit (Pat. vs. Kontrolle), d.h. Pat. und Kontrollen unterschieden sich in Bezug auf Dopaminlevel (bei KG wichtig, bei Pat. nicht)

➔ Polymorphismus geht bei Kranken in andere Richtung; Dopamin-System funktioniert bei Pat. wohl anders: Pat. mit Valin-Polymorphismus besser als mit Methionin-Polymorphismus in WCST [aber kein sign. Unterschied!]

• 5€ für Teilnahme an Experiment mit Möglichkeit Geldbetrag zu erhöhen (Test zur kognitiven Leistung)

• Genotypisierung der COMT

• Nach Experiment Präsentation eines Bildes von kleinem Mädchen aus Peru: Möglichkeit, Geld komplett zu behalten oder Teil/insgesamt an Kind aus Entwicklungsland zu spenden

o Spende = freiwillig und anonym

o Höhe der Spende = Operationalisierung des Mitgefühls

o Geldmenge, die bereits in Spardose war, war VL bekannt und so konnte Betrag rekonstruiert werden

• Ergebnisse

o Val/Val Genotyp: hochaktive COMT (kognitive Leistung schlechter, Altruismus höher)

o Val/Met Genotyp: mittelgradig aktive COMT (haben am meisten gespendet!)

o Met/Met Genotyp: geringgradig aktive COMT (hohe kogn. Leistung, geringerer Altruismus)

➔ Macht Dopamin egoistisch? Wirkt Dopamin nichtlinear auf Altruismus? Macht Dopamin überhaupt was?

➔ Kritik: Mitgefühl gemessen, nicht unbedingt Altruismus!

o Die unters. sozialen Kognitionen sind auch neurophysiologisch voneinander abgrenzbar: wenn man unters. Tests für Empathie, ToM etc. anwendet und gleichzeitig Hirnaktivität misst, zeigen sich unters. Orte im Gehirn besonders aktiv

• Hormone

• Kairomone

• Neurotransmitter

• Parahormone

• Pheromone

• Phytohormone

• Serotonin = Botenstoff, der vielfältige Aufgaben nicht nur im ZNS, sondern im ganzen Organismus wahrnimmt

• Aus Aminosäure Tryptophan gebildet

• Serotonerges System – Funktionen: Thermoregulation, Peristaltik, Tonus der Blutgefäße, Blutgerinnung, Augeninnendruck, Schlaf-Wach-Rhythmus, Schmerzverarbeitung, Stimmung, Affektregulation, …

o NW von SSRIs: u.a. Verdauungsstörungen, Schlaf-Wach-Rhythmus durcheinander

• Außerhalb des ZNS beeinflusst Serotonin die Konstriktion/Dilatation der Arteriolen in Lungen, Nieren und an der Skelettmuskulatur; erregt glatte Muskulatur im Gastrointestinaltrakt, Uterus und Bronchien

• Durch Barriere in Blut-Hirn-Schranke steht Körperserotonin und ZNS-Serotonin nicht in Kontakt

• In ZNS nur ca. 500.000 serotonerge Zellen, projizieren jedoch in fast alle kortikale und subkortikale Hirnregionen → modulierender Einfluss auf viele verschiedene Hirnfunktionen

o Mit Serotoninhaushalt verknüpft: Impulsivität und Aggression, Suizidalität, Nahrungsaufnahme, andere basale Funktionen, Depression, Migräne, Anorexia nervosa, Angststörungen, Alzheimer, (ASS)

• Kein Glückshormon!

• Intrazerebrale Mikrodialyse erlaubt tatsächliche Messung der physiologischen Aktivität des serotonergen NT-Systems: über intrazerebrale Mikrodialyse wird eine Kanüle mit halbdurchlässiger Membran in Gehirngewebe implantiert; über Mikrodialysekatheter können Proben der Zerebrospinalflüssigkeit entnommen und analysiert werden (nur bei Tieren!)

• Studie mit Tieren: EEG-Ableitung und serotonerge Reaktion (Menge an Ausschüttung) stehen im Zusammenhang → EEG-Messung bei Menschen möglich!

• LDAEP reflektiert die durch intrazerebrale Mikrodialyse quantifizierte physiologische Aktivität des serotonergen Neurotransmittersystems

o LDAEP = Loudness Dependence of Auditory Evoked Potentials (Pegelabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale)

o A1 (primärer auditorischer Cortex) stark serotonerg innerviert

o Gleichzeitige intrazerebrale Anwendung von Mikrodialyse und EEG zeigt im Tiermodell, dass synaptisch verfügbares Serotonin inhibitorisch auf Amplitude akustisch evozierter Potenziale wirkt

o Je geringer der Amplitudenanstieg akustisch evozierter Potentiale bei ansteigenden Schallpegeln, desto ausgeprägter die zerebrale Serotonin-Aktivität

o Wie?

▪ Über Kopfhörer wiederholt kurze, unters. laute Töne appliziert; gleichzeitig mittels EEG akustisch evozierte Potentiale (AEP) abgeleitet

▪ Akustisch evozierte P2-Amplitude steigt in Relation zu Maximalpegeln der Schallereignisse

▪ Viele EEG-Wellen werden zu ERP zusammengefasst [ERP => LDAEP]

▪ LDAEP = N100-P200-Differenz (N100: Enkodierung; P200: Speicherung des Reizes)

o LDAEP kann Therapieerfolg (SSRI-Responder) vorhersagen

▪ Studie zu Depressivität: bei Personen mit starkem LDAEP ist Depressivität nach SSRI-Gabe besonders gesunken im Vgl. zu Personen mit schwachem LDAEP!

• Membranständig ionotrop

• Membranständig metabotrop

• Intrazellulär (cytosolisch)

Transmitter bindet an Rezeptor des Ionenkanals, Ionenkanal öffnet sich und Ionen können in Zelle → Neurotransmitter: direkt und schnell

Transmitter bindet an Rezeptor, über G-Protein wird G-Protein-abhängiger Ionenkanal aktiviert (Neurotransmitter) ODER Enzym ist zweiter Messenger (Hormone: indirekt und verzögert)

Transportprotein bringt Hormon in Zelle, Hormon bindet an cytosolischen Rezeptor, Hormon wird ins Innere des Zellkerns gebracht → Bsp. Cortisol (dort besser erklärt)

o Rezeptor für Cortisol ist der Glukokortikoidrezeptor

o Cortisol = Steroidhormon (geht z.B. durch die Haut durch Creme) → Glukokortikoidrezeptor ist intrazellulärer Hormon- bzw. Kernrezeptor (NR, nuclear receptor)

o Intrazellulärer Rezeptor anfangs im Cytosol und bindet dort an Hormon (Cortisol), diese Bindung induziert u.a. Translokation in den Zellkern; dort wird Transkription bestimmter Gene durch Aktivierung oder Hemmung der RNA-Polymerase reguliert

▪ Somit ist ligandenaktivierter Glukokortikoidrezeptor ein Transkriptionsfaktor, reguliert z.B. Antikörperproduktion, indem das Ablesen von Gegen mit dem Bauplan für Antikörper gehemmt wird → reduzierte

Korrekt.

o Aktivierte Rezeptorkomplexe = Transkriptionsfaktoren: Signalproteine, die u.a. an Initiation der RNA-Polymerase beteiligt sind und anzeigen, welches Gen transkribiert werden soll

o Transkriptionsfaktoren binden an DNA und aktivieren z.B. den Promotor, indem sie eine Art „Landeplattform“ für die RNA-Polymerase erzeugen → Polymerase bindet an Plattform und leitet Transkription ein

o Weitere DNA-Bindungsorte von Transkriptionsfaktoren: Enhancer- und Silencer-Sequenzen

Moleküle, die der Kommunikation zwischen Lebewesen (z.B. Pheromone, Kairomone) oder der Kommunikation innerhalb des Organismus dienen (z.B. Hormone, Transmitter)

Letztere: unterschieden zwischen niedermolekularen (z.B. Acetylcholin) und höhermolekularen (z.B. Catecholaminen) Neurotransmittern, peptidergen (z.B.

Enkephalin) und nichtpeptiden (z.B. Stickoxid) Neuromodulatoren, sowie zwischen Peptidhormonen (z.B. Melatonin) und Steroidhormonen (z.B. Cortisol)

• Unterscheidung Transmitter und Hormon fließend

o Immer dann, wenn ein Botenstoff keine schnelle (direkte) Zellantwort auslöst (z.B. durch Bindung an Ionenkanal), kann von einem Hormon gesprochen werden

o Neuromodulatoren können insofern den Hormonen zugeordnet werden

• Steroidhormone leiten sich vom Cholesterin ab, sind daher gut fettlöslich und können im Gegensatz zu anderen Hormongruppen direkt in die Zelle gelangen, um dort an cytosolischen Rezeptor zu binden; aktivierter Rezeptorkomplex stellt einen Transkriptionsfaktor dar, durch den die Genaktivität reguliert werden kann

= Strukturen, die eine Signaltransduktion vermitteln (in Sinnesphysiologie z.B. Rezeptorzellen, die eine Sinneswahrnehmung ermöglichen, wie Lichtrezeptoren für das Sehen)

= lange Aminosäurekette mit Ionenkanal

• In Zellphysiologie ermöglicht ein Rezeptormolekül eine Signaltransduktion in die Zelle selbst, kann z.B. in Signalweiterleitung (Membranrezeptoren) oder Genaktivität (Kernrezeptoren) resultieren

• Stoffe, die spezifisch an ein Rezeptormolekül (Rezeptor) binden, werden als Liganden bezeichnet; typische Liganden: Hormone, Transmitter, Medikamente (z.B. Opiate, Blutdrucksenker), Drogen (z.B. Opiate, THC), und Toxine (z.B. Opiate, Strychnin)

• Wirkung des Botenstoffes wird nicht durch Botenstoff selbst bestimmt, sondern durch seine Rezeptorwechselwirkung

membranständig ionotrop/metabotrop

intrazellulär (cytosolisch)

o Glutamathypothese: geht von Unterfunktion der glutamatergen Projektionen und somit von Ungleichgewicht zwischen Glutamat und Dopamin in Basalganglien aus

1. Klinisches Beispiel: Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

o NMDA-Rezeptor: einer von drei Glutamatrezeptortypen

o Häufigste autoimmune Hirnentzündung (jährliche Inzidenz aller autoimmun Enzephalitiden: 2 pro 100.000, vermutlich hohe Dunkelziffer)

o Erkrankungsalter ca. 23 Jahre (Frauen:Männer 4:1)

o Organische Erkrankung, welche auch zu ausgeprägten psychiatrischen Symptomen führt

o Wird aufgrund des Pat.-Alters oft mit drogeninduzierter Psychose verwechselt

o Psychotische Symptomatik: Wesens- und Verhaltensänderungen, Wahn und Halluzination, Denk- und Gedächtnisstörungen, Katatonie

o Was passiert: Körper „bekämpft“ die Rezeptoren

2. Designerdroge PCP blockiert glutamaterge NMDA-Rezeptoren und erzeugt Schizophrenie-ähnliche Symptome: aus diesem Befund wurde die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie abgeleitet

o Psychotische Symptome durch die Blockade!

3. Studie mit Mäusen: Versuchstiere, die aufgrund von genetischer Manipulation über weniger NMDA-Rezeptoren verfügen, zeigen ein untypisches Rückzugsverhalten und meiden sozialen Kontakt

= ligandengesteuerte Ionenkanäle

o Ionenkanal besteht aus mehreren Untereinheiten

o Öffnet sich nur, wenn an beiden Untereinheiten ein ACh-Molekül bindet

• Moleküle, die an einen Rezeptor binden, bezeichnet man als orthosterische Liganden

• Liganden, die einen Rezeptor aktivieren = Agonisten

• Liganden, die Rezeptor hemmen, deaktivieren oder selbst keine pharmakologische Wirkung auslösen = Antagonisten

• Liganden, die an einem (spontanaktiven) Rezeptor zu entgegengesetzter Wirkung führen = inverse Agonisten (z.B. hemmt statt zu erregen)

• Hinsichtlich der Bindungsstelle am Zielprotein unterscheidet man orthosterische von allosterischen Liganden

o Allosterisch = binden an anderer Stelle als orthosterische und induzieren eine Konformitätsänderung (Verformung) des Rezeptormoleküls, wodurch eine Bindung erschwert wird = allosterische Liganden deshalb antagonistisch

• Wenn zwei Agonisten über unterschiedliche Rezeptoren zu entgegengesetzten Effekten (und heben sich so gegenseitig auf) = funktioneller Antagonismus

• GABA = Gammaaminobuttersäure, wird durch Glutamat-Decarboxylase (GAD) aus Glutamat hergestellt (zwischen erregendem Glutamat und hemmendem GABA liegt nur ein Umwandlungsschritt!)

• GABA-A-Rezeptor: ionotrop

o Ligandengesteuerter Ionenkanal (Chlorid-Ionen) an Postsynapse

o Wirkt inhibitorisch (Chlorid-Einstrom = Hemmung), sobald GABA bindet

o Benzodiazepine verstärken agonistisch GABA-A-induzierte Chlorid-Einströme

• GABA-B-Rezeptor: metabotrop

o G-Protein gekoppelter Rezeptor

o Hyperpolarisiert die Zellmembran durch Kalium-Ausstrom (= Hemmung), sobald GABA bindet

o Präsynaptisch (Autorezeptor) wird durch GABA der Calcium-Einstrom (= Erregung) vermindert, was präsynaptisch in Hemmung der Transmitterausschüttung resultiert

o Alkohol hemmt GABA-B-Autorezeptor („hemmt die Hemmung“)

• Tryptophan wird durch Tryptophan-Hydroxylase in 5-Hydroxytryptophan synthetisiert, dieses wird dann durch 5-http-Decarboxylase in Serotonin synthetisiert

• Verstoffwechselung von Serotonin: wird in Zirbeldrüse mithilfe von Enzymen in Melatonin umgewandelt, anderer Weg ist in N,N-Dimethyltryptamin (noch nicht belegt!)

o Aktuell 14 Serotonin-Rezeptoren in vielen Familien

o Funktionen u.a. Thermoregulation, Peristaltik, Tonus der Blutgefäße, Blutgerinnung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Schmerzverarbeitung, Stimmung, Affektregulation

o 5-HT1-Rezeptoren (A, B, D, E und F)

▪ U.a. beteiligt an Lernvorgängen, Genese von Angstzuständen, Depression, Migräne; Wirkung inhibitorisch

o 5-HT2-Rezeptoren (A, B, C)

▪ U.a. beteiligt an Wirkung von Psychedelika und Halluzinogene, Ess- und Sexualverhalten, Suchtverhalten, Schlaf; Wirkung exzitatorisch

o 5-HT3-Rezeptoren (ionotrop)

▪ U.a. beteiligt an Lernen und Gedächtnis, Suchtverhalten; Wirkung exzitatorisch

o 5-HT4-Rezeptoren

▪ U.a. Beteiligt an Lernen und Gedächtnis; Wirkung exzitatorisch

o 5HT5, 5HT6, 5HT7

▪ Aktivität noch nicht geklärt, ggf. u.a. Stimmung, Lernen

o Besagt, dass depressive Zustände durch Serotoninmangel im synaptischen Spalt verursacht werden

o Inzwischen widerlegt:

▪ SSRIs werden als Antidepressiva eingesetzt (= nichtkompetitiver Antagonismus am aktiven Serotonin-Transporter 5-HTT)

▪ Infolge bindet mehr Serotonin (5-HAT) im synaptischen Spalt an inhibitorische Serotonin-Autorezeptoren (5-HT1B)

▪ Infolge wird weniger Serotonin in synaptischen Spalt ausgeschüttet, das Ausgangsgleichgewicht wird wiederhergestellt

➔ Durch antidepressive Med. verbleibt zunächst tatsächlich mehr Serotonin im synaptischen Spalt; zum Zeitpunkt des Wirkeintritts des SSRIs ist die Serotoninausschüttung (durch erhöhte Aktivität inhibitorischen Serotonin-Autorezeptors) jedoch wieder soweit gedrosselt, dass das Ausgangsgleichgewicht wiederhergestellt ist

➔ Größte Metaanalyse zum Nutzen von Antidepressiva zeigt, dass ein relevanter antidepressiver Effekt erst bei schwerwiegenden Depressionen eintritt; bei leichten und mittelschweren Depressionen sind Antidepressiva der Wirkung von Placebos deutlich unterlegen

➔ Serotonin geht nicht durch die Blut-Hirn-Schranke, nur Tryptophan – Idee funktioniert nicht so gut

➔ Anderes Antidepressivum: MAO-Hemmer, da MAO Serotonin abbaut

• Transportproteine = Proteine, die Transport von bestimmten Substanzen ermöglichen, z.B. durch die Zellmembran (Membran-Transportproteine)

o Membranständige Transportproteine (sitzen stationär in Zellmembran) können Transportprozesse durch Zellmembran passiv erleichtern (z.B. Ionenkanal) oder aktiv bewerkstelligen (Bsp.: Ionenpumpe wie Na+-K+-ATPase)

o Passiver Transport erfolgt mit dem Konzentrationsgefälle, aktiver erfolgt gegen das Konzentrationsgefälle unter Energieverbrauch

• Membran-Transportproteine unterteilt in: Carrier-Transporter (Uniport, Symport, Antiport), Ionenpumpen (ATPsen, Protonenpumpen), Ionenkanäle (Ionotrope Rezeptoren, Natriumkanäle) und Aquaporine (Wasseraustausch fördernde Kanäle)

• Nervenzellmembran besteht aus einer zwei Moleküle breiten Schicht aus Phospholipiden

• Hydrophile Köpfe (Phosphatgruppe) grenzen an äußere und innere wässrige Umgebung, hydrophobe Schwänze (Kohlenwasserstoff) einander zugewandt

• Stabile Anordnung, Bezeichnung Phospholipiddoppelschicht; isoliert das Cytosol des Neurons wirksam von extrazellulärer Flüssigkeit

• (passive Diffusion durch Konzentrationsgradient, da kein Transporter erforderlich)

• Uniporter = transportieren nur eine Art von Teilchen (erleichterte Diffusion)

• Symporter (Cotransport) = transportieren mehrere Teilchenarten in die gleiche Richtung

• Antiporter (Gegentransport) = transportieren verschiedene Teilchenarten in entgegengesetzter Richtung

• Primär aktiver Transport = benötigt zelleigene Energie in Form von ATP, um Moleküle durch Membran zu transportieren

o Größere Stoffmengen können so auch entgegen dem Konzentrationsgradienten transportiert werden

o Auch größere und geladene Teilchen, die sonst nicht die Membran passieren können

• Sind Natrium-Neurotransmittersymporter: Serotonin (außen) + Na+ (außen) → Serotonin (innen) + Na+ (innen)

• SERT entfernt Serotonin aus dem synaptischen Spalt und beendet so die synaptische Serotoninwirkung

• Hemmstoffe des Serotonintransports finden in Depressionsbehandlung Anwendung (SSRIs „Selective Serotonin Reuptake Inhibitors“)

• Serotonintransporter ist im Tierreich weit verbreitet; Homologe des humanen Serotonintransporters finden sich in allen Wirbeltieren und Wirbellosen bzw. Krustentieren bis hin zu relativ primitiven Spezies wie dem Fadenwurm

• SERT ist in Verhaltensgenetik eine der am meisten untersuchten molekularbiologischen Strukturen (Serotonintransportergen: SLC6A4)

• Problem: Transporter sind in vivo nicht direkt untersuchbar -> Längenpolymorphismus schon!

• Binärer Längenpolymorphismus:

o Kurze Allel-Variante (S, short) und lange Allel-Variante (L, long)

o 3 Genotypen: SL, SS, LL

• Kurze Variante wird nicht so oft abgelesen wie längere, somit werden weniger Serotonintransporter hergestellt

• Kurze Allel-Variante korreliert mit Ängstlichkeit, Neurotizismus und Störungen der Affektregulation

• Homozygote Träger der kurzen 5HTTLPR zeigen höhere Amygdala-Aktivität bei Betrachtung negativer Gesichtsausdrücke

Untersuchungen von 1996-2011

• Genetische Untersuchungen bieten theoretisch guten Ansatzpunkt, um aus Blutproben einen Rückschluss auf zentralnervöse Aktivität zu ziehen; führen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen

• 1996: Serotonintransportergen steht in Zusammenhang mit affektiven Störungen

2004: Serotonintransportergen steht nicht in Zusammenhang mit affektiven Störungen

2011: Serotonintransportergen steht in Zusammenhang mit affektiven Störungen

Hypothese: Gen für Serotonintransporter im Erwachsenenalter nicht mehr relevant

o Bedeutsamkeit von Genvarianten bei der Hirnentwicklung kann z. Zt. nicht zuverlässig abgeschätzt werden

o Es wird davon ausgegangen, dass sie beträchtlich ist und den Impact der Genaktivität im postnatalen (adulten) Gehirn deutlich überwiegt

o Befund gilt v.a. für 5-HTTLPR

• Gene (Genpolymorphismen) spiegeln sich nicht automatisch in Proteinbiosynthese wider, weil Gene up oder down reguliert werden können (hohe vs. geringe Genaktivität); hierbei werden Begriffe Genregulation und Epigenetik oft fälschlicherweise synonym verwendet

o Genregulation = kann aus normalen, in der DNA kodierten Mechanismus erfolgen (z.B. Genexpression im zirkadianen Rhythmus) über Kontrollsequenzen (Enhancer, Silencer Insulatoren)

o Epigenetik = beschreibt Mechanismen, die dazu führen, dass DNA (ein Gen) gut oder schlecht abgelesen werden kann (z.B. DNA-Methylierung oder Histon-Modifikation) (nicht in DNA)

• Gen → Protein → Merkmal

o Summe aller Gene = Genom

o Summe aller Boten-RNA = Transkriptom [mRNA]

o Summe aller Proteine = Proteom

• Genregulation Einsatz

o Prä-transkriptionale Genregulation: Histon-Modifikation, Cytosin-Methylierung

o Post-transkriptionale Genregulation: Splicing-Effekte; RNA-Interferenz (RNAi durch nichtkodierende Ribonukleinsäuren, z.B. Mikro-RNAs miRNAs)

▪ je mehr Mikro-RNAs desto weniger aktives Transkriptom (mRNAs), desto weniger Genprodukt

o Posttranslationale Modifikation von Proteinen (z.B. Histonen)

• Gene werden bei „Abschaltung“ noch gelesen, aber Genprodukt funktioniert nicht

• DNA-Methylierung

• Histon-Modifikation

• RNA-Interferenz (Zusatzinfo!)

• Bedeutet, dass an bestimmte Nukleotide der DNA (nämlich die Cytosin-Base) bestimmte Moleküle (Methylgruppen = 1 Kohlenstoffatom mit 3 Wasserstoffatomen H3C) binden

• Methylierungsmuster entfalten unterschiedliche epigenetische Funktionen, die bewirken, dass bestimmte Genaktivitäten auf- oder abreguliert werden

• Kann Ablesen behindern, macht Transkription schwierig

• Wieviel Methyl zugeführt wird, hat u.a. mit Ernährung zu tun

• Bedeutet, dass bestimmte Moleküle die Arme von Histon-Proteinen binden

• Wenn es sich bei diesen Molekülen um Acetylgruppen (2 Kohlenstoffatome mit 5 Wasserstoffatomen) handelt, nennt man den Vorgang Acetylierung

• Acetylierung kann bewirken, dass sich die DNA von den Histon-Proteinen abwickelt und so bestimmte Gene auf der DNA besser erreichbar sind für Transkriptionsfaktoren (z.B. Cortisol)

• Histon-Modifikation ist auch epigenetischer Mechanismus

• Wie fest ist DNA aufgewickelt

o Sehr fest: Heterochromatin – inaktiv (wenn DNA eng auf die Oktamere aufgewickelt ist, kann sie nicht abgelesen werden)

o Lockerer: Euchromatin – aktiv

• An Oktamer-Armen können an unterschiedlichen Stellen unters. Moleküle binden -> andere Funktionen

• Bsp.: Brustkrebs-Gen eingewickelt (oder durch Methylierung behindert) – diese Prozesse sind auch gut!

• Analysen werden erschwert, da bestimmte Gene vielleicht da sind, aber nicht abgelesen werden

• miRNA blockiert u.a. Translation und sorgt dafür, dass mRNA schneller abgebaut wird; somit wird Translation eher abgebrochen bzw. es wird weniger translatiert

• RNAi-Medikament zur Behandlung der Polyneuropathie bei erblicher Transthyretin-vermittelter Amyloidose bei Erwachsenen (Epidrugs)

• miRNA bindet an mRNA -> kann nicht mehr abgelesen werden -> Protein kann nicht gebildet werden

• Untersuchungstarget sind Methylierungs- und De-Methylierungsprozesse (Histon-Modifikationen und miRNA-Aktivität werden in Psychologie z.Zt. noch nicht untersucht)

• Für Routinediagnostik grundsätzlich nachteilig: zerebrale Methylierungsmuster können nur in Biopsiematerial aus Hirngewebe sicher nachgewiesen werden; zuverlässige Vorhersage zerebraler Methylierungsmuster aus DNA-Analysen peripherer Blutzellen ist nicht gegeben

• Frei zirkulierende microRNAs erfüllen hingegen diese Voraussetzung; sind u.a. an Regulation von Rezeptorgenen und wichtigen Enzymen für die Neurotransmittersynthese beteiligt und können möglicherweise Unterschiede erklären, die aus Sequenzvariation selbst nicht erklärt werden können

• Methylierungsmuster unterscheiden sich je nach Hirnregion

• Unterschiede gefunden bei Suiziden (starke Depression) vs. Verkehrstote (Unfall)

• Studie zu Methylierung, 5HTT Genotyp und Trauma/ungeklärter Verlust

o AAI: Höhe psychischer Traumatisierung

o Keine Haupteffekte von Genotyp oder Methylierungsmuster auf Traumatisierung, sondern nur Interaktionseffekte zwischen Genotyp des 5HTTLPR (ss, sl, ll) und Methylierung der Promotorregion des Serotonintransportergens

➔ Unter Berücksichtigung von Genotyp und Epigenetik kann statistisch deutlich mehr Varianz aufgeklärt werden!

o Ohne Methylierungsbetrachtung zeigten sich keine Unterschiede

o Personen mit ss und höherer Methylierung hatten weniger AAI-Punkte, Personen mit ll und höherer Methylierung hatten mehr AAI Punkte!

o Ursache-Wirkung: Genetik ist immer Ursache, Methylierung kann beides sein

• Studien-Zusammenfassung

o Klassische Konditionierung (Kirschblütenduft x Elektroschock) bei Mäusen, Kontrollbedingung Propanol-Duft-Exposition

o Nachkommen (F1) und deren spätere Nachkommen (F2) reagierten unter Kirschblütenduft (Acetophenon) mit ängstlichem Verhalten (erhöhte Startle-Response)

▪ Startle-Response: Knallreiz – Wie stark erschreckt sich das Tier, wie schnell habituiert es

▪ Nachkommen zeigten erhöhte Aversion auf Kirschblütenduft

o F1 und F2 zeigten morphologische Veränderungen in Hirnregionen, die an Verarbeitung von Gerüchen beteiligt sind (Bulbus olfactorius)

o Veränderungen zeigten sich auch nach künstlicher Befruchtung (= erlerntes Verhalten ausgeschlossen)

o Epigenetische Veränderungen (Methylgruppen CH3) in Spermatozoen an Genen der Dufterkennung (Olfr151)

➔ Ähnliche Methylierungsmuster auf Olfr151 in Spermatozoen der Väter-Population (F0) mit Angstkonditionierung auf Kirschblütenduft und der Folgegeneration (F1) → Hinweis auf einen Erbgang! (=> weniger Methylierung = mehr abgelesen)

➔ Zunahme an Odor Potentiated Startle Verhalten (Angstreaktion auf Kirschblütenduft) noch in F2-Generation → Hinweis auf akut vererbtes Verhaltensmuster!

➔ Vergrößerte Glomeruli im Riechepithel des Bulbus Olfactorius bei F2-Nachkommen der angstkonditionierten F0-Generation → Hinweis auf akut vererbte Hypertrophie (mehr Zellen/stärker ausgebildet) im Riechkolben!

➔ Vererbung der Methylierung!

• Mäuse wurden frühkindlichem Trennungsstress ausgesetzt oder nicht

• Nach Stresserfahrungen verhielten sich Mäuse deutlich anders: verloren z.T. natürliche Scheu vor offenen Räumen und hellem Licht (Risikoverhalten)

o Testung mit Elevated Plus Maze und Forced Swim Test (Mäuse in Kontrollgruppe schwammen länger)

• Verhaltensauffälligkeiten übertrugen sich auf nächste Generation (F1 und F2)

• Bestimmte microRNAs kamen häufiger vor, andere weniger als in entsprechenden Zellen der Kontrolltiere → Stress führt zu Ungleichgewicht der microRNAs in Blut, Gehirn und Spermatozoen → Trauma hinterlässt epigenetische Spuren

• Stress (lat. Stringere = zusammenschnüren) = Spannungszustand, der durch Befürchtung entsteht, dass eine stark aversive, zeitlich nahe oder bereits eingetretene subjektiv lang andauernde Situation als nicht vollständig kontrollierbar erlebt wird, deren Vermeidung aber subjektiv wichtig erscheint

• Stress = Stressor-spezifische adaptive Reaktion eines Organismus zur Wiederherstellung der Homöostase

• Grundannahme, dass es für jedes physiologische System (z.B. Blutdruck, Hormonkonzentration) genau einen optimalen Sollwert gibt, der durch interne Regulationsprozesse aufrechterhalten werden soll

• Homöostase = grundlegendes Funktionsprinzip des Körpers, das das physiologische Streben nach Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts ist

• Bedrohungen stören Homöostase, woraufhin regulatorische Prozesse (neg. Feedbackschleife) Wiederherstellung der Homöostase hervorrufen

• „Fight & Flight“ Reaktion

• Stress = unspezifische Reaktion des Organismus auf verschiedenste Anforderungen

• Allgemeines Adaptationssyndrom (AAS) (→ Anpassung an Stressoren)

1) Alarmreaktion

2) Widerstandsphase: u.a. Hormonausschüttung geht hoch

3) Erschöpfungsphase: nachhaltige, z.T. irreversible Schäden

• Homöostase um Konzept der Allostase ergänzt

• Stress = Ereignis, das als bedrohlich eingeschätzt wird und in Folge Stress auslöst

• Bewertung abh. von Erfahrungen, gen. Prädispositionen, Verhaltensmöglichkeiten des Individuums

• Homöostase vs. Allostase: Homöostase auf Organe (pH-Wert, Blutdruck etc.) bezogen (keine Wertung! Fixer Wert) ↔ Allostase mit flexibler Sollwert-Verschiebung, Bewertung also da (z.B. Immunsystem, ZNS; Sollwert variiert je nach Anforderungen)

• Allostase = bei andauernden Anforderungen kann es eine flexible Sollwert-Verschiebung geben, um sich an Umweltanforderungen anzupassen; berücksichtigt, dass Kognitionen bei Stress eine Rolle spielen; erst wenn Situationen als bedrohlich bewertet werden, kommt es zu Stress

= Reiz/Ereignis, das auf uns einwirkt

• Bsp. physiologisch: extreme Kälte/Wärme, Schmerz, Hunger, Lärm usw. sowie

• Ungewissheit, Unbekanntheit, Unvorhersagbarkeit; Zeitdruck, Entscheidungskonflikte, soziale Bewertung, Konkurrenzsituationen, Alltagsfrustrationen, Leistungsanforderungen, Schicksalsschläge usw.

➔ Bewertung: Sind diese Stressoren überhaupt relevant für mich? (s. Transaktionales Stressmodell!)

Bsp.: Ungeduld, Perfektionismus, Kontrollstreben, Einzelkämpferisch, sich selbst überfordern -> individuelle Motive, Einstellungen, Bewertungen und mögliche Ressourcen (z.B. intra- und interpersonelle, externe Ressourcen wie Psychotherapie, soziales Umfeld, guter Attributionsstil)

➔ Habe ich Bewältigungsstrategien, reichen meine Ressourcen aus? (s. Transaktionales Stressmodell: wenn ja, adäquates Coping)