Pathologie der exogenen Noxen und Zellreaktion

Thorotrast

• 1929 eingeführtes Röntgenkontrastmittel

• auf Basis einer stabilisierten 25%igen Lösung von Thoriumdioxid

• Verboten 1950er Jahre

• vorher Vewendung als Kontrastmittel für Angiographien

• beinhaltet Thorium -> 90% alpha-Strahler

  • geringe Reichweite aber hohe Energiedosis

  • HWZ ca 10 Mrd Jahre

• induziert verschiedene Tumore

  • Cholangiosarkom

  • Angiosarkome

• zeitliche Latenz ca 10 Jahre

Exogene Noxen: toxische Stoffe, verursachen direkt oder indirekte einen Schaden im Körper

vs

Exogene Stoffe, die durch Endogene Ursachen zur Noxe werden (z.B. Stoffwechseldefekte, Giftung (z.B. Knollenblätterpilz -> Giftwirkung erst durch Metabolisierung in der Leber)

Wirkung von Asbest

• fibinogene Wirkung

• tumorigene Wirkung

• weitere Wirkung abhängig von Asbesttyp und Faserlänge

  • sehr kurze Fasern werden ein- und ausgeatmet

  • lange Fasern verbleiben in den Bronchien und werden abtransportiert

  • mittelgroße Fasern werden eingeatmet und verankern sich in den Alveolen, Folgen:

    • Lungenfibrose (Kontinuierliche Entzündung durch Asbestfaser -> Vernarbung -> Verbreiterung der Aleveolarwände -> sinkende Oxigenierung)

    • Pleuraplaque (Hyalinisierung und Vernarbung der Pleura parietalis; Plaqueablagerung an der Pleura als Folge chronischer Asbestbelastung)

    • Lungenkrebs/ Kehlkopfkrebs

    • Mesotheliom des Rippenfells, Bauchfells oder Perikards

    • zeitliche Latenz von ca 30 Jahren (erkennbar am verzögert gehäuften Autreten seltener Tumore)

Contergan (Thalidomid)

• 1957-1961

• Medikament gegen morgendliche Schwangerschaftsübelkeit, Beruhigungs- und Schlafmittel

• seit 1958 Zunahme von Fehlbildungen

  • erstmalig Beschrieben 1 Jahr nach Zulassung des Medikaments

  • zunächst kein Zusammenhang bekannt

Alkohol

• Rasche Resorption über Magen und Darm (ca 1h)

• Verstoffwechslung in der Leber

• Eliminationsgeschwindigkeit ca 0,085-0,1g/kl/h bzw 0,15 Promille/h

• Akutschäden von Alkohol (Promille/ Wirkung)

  • 0,3/ erste Ganzstörungen

  • 0,4/ Vigilanzminderung

  • 0,5/ Blindzielbewegung gestört

  • 0,6/ Reaktionszeit verlängert, erste Sparchstörung

  • 0,7/ leichter Nystagmus

  • 1,0/ mäßiger Rausch

  • 2,0/ starke Bewusstseinseintrübung, aufgehobenes Erinnerungsvermögen

  • 4,0/ tödliche Grenzkonzentration

• chronische Schäden

  • v.a. durch Abbauprodukte

    Äthanol -Alkohol-DH-> Azetalehyd -Aldehyd-DH-> Azetat

  • toxische Wirkung von Acetaldehyd

  • Bindung an Phospholipide und Proteine (Membrane, Mikrotubuli -> Verklumpung)

  • Generierung ROS

  • Stimmulation Kollagensynthese -> Narbengewebe -> Leberfibrose

  • Komplement-/ Zytokinaktivierung

  • Verschiebung NAD/NADH-Quotient

    • Veränderter Redox-Status

    • gestörte Gluconeogenese

    • erhöhte Fettsäuremobilisation

    • Ketoacidose

    • erhöhte Fettsäuresynthese

    • verminderte Fettsäureoxidation

      -> Leberzellverfettung

  • Zytoplasmaverklumpung -> Leberzellnekrose -> perizelluläre Vernarbung -> Leberfibrose -> Leberzirrhose -> Leberzellkarzinom

Zeitliche Latenz

-> die gesundheitliche Schädugung durch eine neu eingeführte Substanz ist in der Regel erst längere Zeit nach deren Einführung sichtbar

Kupfer als Noxe

• exogene Stoffe, die durch endogene Ursachen zur Noxe werden

• z.B. durch Akkumulation im Körper

• Kuper-Tagesbedarf: 1-1,5mg

• Vergiftungsmöglichkeiten: alte Kupferrohre, Pestizide/ Fuhghizide

• Ausscheidung über Leber -> Galle -> Darm; z.T. auch Niere

Morbus Wilson

• hepato-lentikuläre Degeneration

• (endogene) Kupferstoffwechselstörung

• autosomal-rezessiv

• Inzidenz:

  • 1:30.000

  • Manifestation zw. 8 -16 J

• Pathologie

  • Wilson Disease Gen, ATP 7B, Chromosom 13

  • Kupfertransportierende ATPase an der kanalikulären Leberzell-Membran

  • verminderte Kupferausscheidung über die Galle

  • Akkumulation von Kupfer in

    • Leber: Zellnekrose, Verfettung, Hepatitis, Ikterus, Hämolyse, Leberzirrhose

    • ZNS (Basalganglien): neuro-psychatrische Symptome, extrapyramidale Störungen

    • als Pigment in der Descement-Membran des Auges: Kayser-Fleischer-Cornealring

• Klinik

  • Anamnese: akut einsetztendes psychatrisches Leiden

  • Coeruloplasmin erniedrigt

  • renale Kupferausscheidung erhöht

  • Kuperkonzentration in der Leber erhöht (von <30 mykrogramm/g auf >>200 mykrogramm/g Trockengewicht

    Histochemie: Rhodaninfärbung, Orceinfärbung

• Therapie

  Chelatbildner- Penicillamin

Hämochromatose

• familiäre Eisenspeicherkrankheit

• autosomal rezessiv

• Männer häufiger/ stäker betroffen (kein Eisenverlust durch Mens)

• Manifestationsalter 40-60Jahre

• Punktmutation auf Chromosom 6 (HFE-Gen) (282 Cys-Tyr)

• erhöhte Eisenresorption im Darm

• chronische Eisenakkumulation im Körper

• Therapiemöglichkeiten:

  • Aderlass

  • Chelatbildner (Desferoxamin)

• Organveränderungen

  • Hepatomegalie, Fibrose, Zirrhose, Leberzellkarzinom

  • bräunliche Hautpigmentierung/ Melanodermie, Pankreasfibrose, Diabetes Mellitus (Bronzediabetes), Kadiomyopathie, Herzinsuffiziens

  • Arthropathien (Eisenablagerungen in den Gelenken)

  • Endokrine Störungen (Hypopituitarismus, Hypogonadismus, …)

Zelltypen

• labile Gewebe

  • intermitotsch/ reversibel postmitotisch

  • schnell prolifierierendes Gewebe mit kontinuierlicher Zellerneuerung

  • Bsp.: Knochenmark, Schleimhautepithelien, Epidermis

• stabile Gewebe

  • reversibel postmitotisch

  • nicht ständig in Teilung

  • kann sich bei Bedarf teilen

  • Bsp.: Leber, Drüsenepithelien, Bindegewebszellen, Knochen

• permantente Gewebe

  • irreversibel postmitotisch

  • kann sich auch bei Bedarf nicht mehr teilen

  • Heilung bei intakter Kernstruktur, kein Ersatz bei vollständiger Destruktion

  • Bsp.: Skelettmuskel (ab 15.LJ), Hirn

Differenzierung

• aquirieren definierter Struktur- und Funktionsmerkmale

• Stammzelle teilt sich -> passgenaue Anpassung auf lokal benötigte Funktionen im Verlauf (Spezialisierung)

Metaplasie

• Transdifferenzierung

• Umwandlung eines differenzierten Zelltypes in einen anderen differenzierten Zelltyp

• reversibel

• reifes Gewebe -> reifes Gewebe

• meist Anpassung an Widerstand

• Ursachen:

  • toxisch

  • mechanisch

  • chronische Entzündung

• z.B. Barett-Mukosa: reifes Drüsenepithel -> reifes Plattenepithel

• Tumorentwicklung möglich

• Formen

  • epithelial

    • Plattenepithelmetaplasie (Bronchus)

    • drüsige Metaplasie (intestinale Metaplasie)

  • mesenchymal

    • metaplastische Ossifikation

      (z.B. Reiterknochen-Ossifikation)

Dysplasie

• Fehldifferenzierung

• Differenzierung findet statt, erreicht aber nicht das nötige physiologische Maß an Ausdifferenzierung

• Veränderung von Erbgut

• Zellen können nicht mehr normale Ausdifferenzierung erreichen

• z.B. invasives (malignes) Plattenepithel-CA

Anaplasie

• Dedifferenzierung

• Verlust von Differenzierungsmerkmalen

• Zelle ist nicht mehr als ursprüngliches Gewebe erkennbar

• Tumorentwicklung möglich

Heterotopie

• NICHT Metaplasie

• embryonale Entwicklung

• Fehllage (Fehlplatzierung von Organ(-typen) in einem nicht zugehörigen Organ)

• z.B. mediane Halszyste

Zelluläre Adaptationsformen auf physiologische oder pathologische Reize

• Atrophie/Hypotrophie - Hypoplasie

  Abnahme der zellulären Leistungsfähigkeit

• Hypertrophie - Hyperplasie

  durch verstärkte Nutzung

• Metaplasie

  durch wiederholtes Trauma

Atrophie

= Erworbene Abnahme der Größe eines Organs oder Gewebes durch Verminderung der Zellgröße und/oder Zellzahl

• Einfache Atrophie: verringerung der Zellgröße

• numerische Atrophie: Hypoplasie, Verringerung der Zellzahl

• physiologische Atrophie (Involuntion)

  • hormonelle Atrophie

  • Altersatrophie

• pathologische Atrophie

  • verminderte Belastung - Inaktivitätsatrophie

  • mechanische Belastung - Druckatrophie

  • verminderte Blutversorgung - ischämische Atrophie

  • Innervationsstörung - neuropathische Atrophie

  • hormonale Atrophie aus pathologischer Ursache

  • Hungeratrophie

Hypertrophie

= erworbene Vergrößerung eines Organs oder Gewebes/ Zelle durch Vergößerung der Zellgröße und /oder Zellzahl

• einfache Hypertrophie: Vergrößerung der Zellgröße

• numerische Hypertrophie: Hyperplasie (Vergößerung der Zellzahl)

-> Adaptative Reaktion auf eine funktionelle Mehranforderung der Zellen/ des Organs

• Vermehrung der funktionellen Substanz der Zelle

• Zunahme der Zellvolumnia

• Vermehrte Proteinsynthese

• Vermehrung von Zellorganellen

• erhöhte Kerngröße, Kernzahl

• Volumen-/Massenzunahme des Organs

• erhöhte Leistung(-sfähigkeit)

• aber auch: reduzierte Leistungsreserve

• Blutversorgung als limitierender Faktor

Pathogenese

• Vermehrte Druck-/ Volumenbelastung#

• mechanische Reize

• Substratmangel

• hormonelle Stimulation

  • physiologisch, z.B. Pubertät

  • pathologisch, z.B. Akromegalie

Myokardhypertrophie

• 500g - sog. kritisches Herzgewicht

Ursachen

• Verstärkte körperliche Aktivität (Sportlerherz) u.a.

• vermehrte DRuck-/Volumenbelastung

  • arterielle Hypertonie

  • Herzklappenfehler

  • Aortenisthmusstenose

Problem

• Dilatation des Herzmuskels (niedrigere Belastbarkeit)

• kritische Versorgung (Blutversorgung hängt Hypertrophie nach -> Mangelversorgung mit O2 -> Untergang einzelner Zellen -> Überbelastung verbliebener Zellen)

Mechanismen der Zellschädigung und mögliche Folgen

Gründe für Zellschädigungen

• Sauerstoffmangel - Hypoxie/ Ischämie

• Viren, Bakterien

• Erreger, Toxine, chemische Substanzen/Medikamente

• physikalische Einflüsse

• genetische Defekte (z.B. Mb. Wilson)

• Ernährungsstörung (z.B. Mangelernährung)

Folgen

• reversibel (bei Rückgang der Noxe, z.B. Schwellung, vakuoläre Degeneration, Zellödem)

  / irreversibler Schaden (Auflösung Kernmembran, eosinophile Verklumpung des Zytoplasmas (pH sinkt -> “Auslaufen” der Zelle, begleitende Entzündungsreaktion)

• direkt/indirekt

• Apoptose

  • programmierter Zelltod

  • hoch konserviert von der Evolution (Vorkommen in fast allen mehrzelligen Lebewesen)

  • extrem wichtig für die Embryologie

  • Lösen aus Zellverband -> Schrumpfung bei intakten Organellen -> Kondensation und Fragmentation Chromatin

• Nekrose

Ischämie/ Hypoxie

• Ausmaß abhängig von der Sauerstoffabhängoigkeit des Gewebes (teilungsfreudiges Gewebe mit besonders hohem O2-Bedarf)

• mangelhafte arterielle Durchblutung, mangelhafter venöser Abfluss, zu geringe Oxygenierung des Blutes, Anämie, CO-Vergiftung

• direkte Membranschädigung, Zellödem (durch Veränderung des Metabolismus), Stopp der Protein-und Lipidsynthese

Schock

• generalisiertes lebensbedrohliches Kreislaufversagen mit Beeinträchtigung der Mikrozirkulation und Gewebeschädigung durch Hypoxie

• Minderversorgung des gesamten Körpers

• Mißverhältnis zwischen Herz-Zeit-Volumen und Blutbedarf der Körperperipherie

• Formen:

  • hypovolämisch (massiver Blutverlust)

  • kardiogen (Herzinfarkt, Rythmusstörungen)

  • septisch-toxisch (Blutvergiftung -> Gefäßweitstellung -> Blut “versackt” in Peripherie)

  • anaphylaktisch

  • neurogen

  • endokrin

• Wirkung

  • inadäquates Herz-Zeit-Volumen, Blutdruckabfall

  • alpha-adrenerge Gegenregulation mit Zentralisation

  • Vasokonstriktion der Haut, Splanchnikusgebiet, Nieren

  • Dekompensation -> Endothelschäden -> interstitielles Ödem, Aszites, disseminierte Gerinnung, Gewebehypoxie

  • Mikrothromben, Blutung, Ödem

  • Transmigration von Leukozyten

  • Gewebsnekrose

  • Organveränderungen

    • Schockniere

    • Schocklunge (ARDS)

    • Herz

    • Magen-Darm-Trakt

    • ZNS

Ursache und Folge von

Zellschädigung durch Viren, Bakterien, Erreger-Toxine, chemische Substanzen/Medikamente

Viren

• zytopathischer Effekt durch Virusvermehrung

• Induktion Immunantwort mit unspezifischer Immunreaktion

• Bildung von Riesenzellen (HIV, Masern, Herpes)

• Zytoskelettschäden (Beeinträchtigung der Zilien)

Bakterien

• z.B. Myobakterium tuberculosis

  • Immunreaktion vom verspäteten Typ mit Ausbildung von Riesenzellen

  • auslösen einer verkäsenden Nekrose

chemische Substanzen/ Medikamente

• vorhersehbare Reaktion

  • dosisabhängige verstärkte Wirkung der Arzneimittel

  • direkte/ indirekte Schädigung

• nicht vorhersehbare Wirkung

  • nicht auf pharamakologische Wirkung zurückzuführen

  • vereinzelt, dosisunabhängig

  • genetische Polymorphismen -> abnorme Stoffwechselprodukte oder Immunreaktion

• toxische Chemikalien - direkte/ indirekte Wirkung

Arten physikalischer Einflüsse

• mechanisch

• thermisch

• elektisch

• Strahlung

• Luftdruck

Ernährungsstörungen

• Proteinmangel

• Vitaminmangel

• Adipositas

  • Diabetes Typ 2

    • meist im Erwachsenenalter#

    • relativer Insulinmangel

    • Blutglucosesteigerung -> Glykosilierung von Proteinen -> Organschäden

      • Diabetische Nephorpathie

        • markomorphologie: feingranuläre Oberfläche

        • Histomorphologie

          • noduläre Glomerulussklerose (kimmelstiel-Wilson)

          • Arterio-/Arteriolosklerose

          • Arteriolenhyalinose

• Proteinablagerungen

  • Ursachen

    • vermehrte Bildung

    • falsche Zusammensetzung

    • abnorme Faltung

    • Defekt/ inadäquater Aufbau

  • Folgen

    • Anhäufung

    • ggf. Schädigung der Zelle

Amyloidose

• Anlagerung von Amyloid

Ursache

• Störung des Proteinstoffwechsels

• extrazelluläre Ablagerung von abnormen, weitgehend unlöslichen fibrillären Probenmaterial mit

• ß-Faltblatt-Struktur (sog ß-Fibrillose)

• Unterschiedliche Vorläuferproteine

• systemische und lokalisierte Form

Mikroskopie

• homogene Substanz

• im HE Präparat blass eosinophil

• Affinität zu best. Farbstoffen -> Kongorotfärbung

• grüngelbes Aufleuchten in polarisiertem Licht (Dichroismus)

Formen der Nekrose

• durch Ischämie oder Noxen bedingt

• Koagulation/ Kolliquation

• abhängig von der Art des Gewebes und der Noxe

Koagulationsnekrose

• meist plötzliche Iaschämie, Säure

• Denaturierung (Verklumpen und Schrumpfen der Zelle, Demarkierung vom umliegenden Gewebe)

• in Herz, Milz, Niere, Leber

Kolliquationsnekrose

• Laugenverätzung, Enzymwirkung

• Enzymwirkung heterolytisch (Enzyme verdauen ein anderes als ihr Uhrspungsorgan, z.B. Pankreasamylase in Fettgewebe), autolytisch (Selbstverdau)

• lipidreiche Gewebe: Gehirn, Pankreas

• nach Abheilen i.d.R. Cavernenbildung (keine Naben v.a. in Hirn)

• Sonderformen

  • Fettgewebsnekrose

    • Lipasen -enzymatische Nekrose Fettgewebe

    • akute Pankreatitis, Verseifung

  • Fibrinoide Nekrose

    • Fragmentation kollagener/ elastischer Fasern

    • Vaskulitis, petidische Ulcera

    • Rheumagranulome

Gangrän

• Ischämie

• Trockene Gangrän: Mumifizierung eines Gewebes ohne Entzündungsreaktion

• Feuchte Gangrän: Superinfektion und Entzündungsinfektion

Alterungsprozesse

• Risiko für Erkrankungen steigt

• vaskuläre Veränderungen, stärkere Vernetzungen der bindegewebigen Matrix, Mineralgehalt der Knochen sinkt, Einlagerung Lipofuszin -> Kontraktilität sinkt, Verminderung der Körperfunktion, eingeschränkte Immunreaktion

• Verlust der Teilungsfähigkeit, sinkende Telomerlänge

• Fehlertherorie der Alterung -> Anhäufung DNA-Schaden, Fehler bei der Tranksription, defekte Proteine, struktureller Schaden der Zellmembran