3. Entwicklung des Nervensystems 2

• endogene Peptide

• essentiell für Differenzierung und Überleben von Neuronen (Wachstumsfaktoren)

• wirken über Bindung an Zellmembran

• sind wahrscheinlich auch an neuronaler Plastizität beteiligt -> modulierende Einflüsse auf die Transmitterfreisetzung

• können unter Umständen als schnelle Transmitter fungieren

Neurotrophine (-> Familie der neurotrophen Faktoren)

• essentielle Signale

• bei deren Abwesenheit erfolgt die Eliminierung nicht-benötigter Neurone durch Apoptose

• essentiell für die synaptische Übertragung und Plastizität

Tyrosin-Kinase-Rezeptoren

NGF: TrkA

BDNF und NT4: TrkB

• Neurotrophe Faktoren sind für Neurone “life or death“ Signale

• Wirkung auf die Zielzellen ist abhängig vom Rezeptor:

  • “Normale Rezeptoren“ (z.B. TrkA bei NGF) führen zur Modulation der Proteinbiosynthese

  • Bindung eines beliebigen Neurotrophins an den Rezeptor p75 führt zum Zelltod

• monomerischer Rezeptor p75 bindet alle neurotrophen Faktoren

• p75 gehört zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF) und besitzt eine intrazelluläre “death domain”

  -> führt bei Bindung über einen komplexen Signalweg zur Apoptose

• Apoptose scheint (zumindest in vielen Zellen) ein “default“-Weg zu sein, der durch neurotrophe Faktoren etc. permanent blockiert werden muss

• früh in der Embryogenese können Neurotrophine auch zum Zelltod führen, wenn die Hochaffinitäts-(Trk)-Rezeptoren fehlen

-> Wachstum und Steuerung der Richtung von Axonen

Steuerung des Wachstumskegels:

-> erfolgt über molekulare Signale, die als Wegweiser oder Modulatoren des Wachstums dienen

• Signalmoleküle können anziehend oder abstoßend wirken

• Signalmoleküle können Nah- und/oder Fernwirkung haben

• Wachstumskegel können ihre Reaktionen auf Signalmoleküle ändern

• Reaktionen der Wachstumskegel auf Signalmoleküle hängen auch von der “Geschichte“ des Axons ab

Wachstumskegel (growth cone) lokalisiert an der Spitze des Axons ("Fühler")

- flache Struktur mit Filopodien (sehr bewegungsaktiv) und Lamellipodien

- Aktivität stark beeinflusst durch das Umfeld

- neue Membran kommt als Vesikel vom Soma und wird an der Spitze eingebaut

- Filopodien werden durch den Einbau von Aktin-Untereinheiten in das Cytoskelett nach vorne verlängert

-> abhängig von der Menge an Aktin- und Mikrotubuliuntereinheiten

- am Zielort führen Signale zum Wachstumsstop und zur Differenzierung des Axons

Wechselwirkung von molekularen Interaktionen und mechanischer Spannung

• Aktin-Myosin-Interaktionen bauen Kraft auf (ATP-abhängige Aktin-Myosin-Interaktion)

  -> Axon unter mechanischer Spannung -> Einbau von Aktin

  -> Spannung kann nur bei guter Anheftung an Substrat aufgebaut werden, sonst kollabiert das Filopodium

  -> Axone wachsen nur dort entlang, wo gute Haftung ist

• Oberflächenmoleküle des Axons und extrazelluläre Matrix sind wichtig

  -> abstoßende Signale in der Umgebung können zum Kollaps von Filopodien führen

Richtung des Wachstums:

• im einfachsten Fall wachsen die growth cones der Axone entlang von Gliazellen

• dabei sind diverse Zelladhäsionsmoleküle beteiligt, z.B. Cadherine

Mechanismen mit Fernwirkung:

• Chemoattraktion (Anziehung), z.B. Netrine

• Chemorepulsion (Abstoßung), z.B. Netrine, Ephrine, Slit und Semaphorine

Mechanismen mit Nahwirkung:

• Kontaktattraktion (Anziehung), z.B. CAM, Cadherin

• Kontaktrepulsion (Abstoßung), z.B. Ephrine, Semaphorine

-> Vorkommen bei Bilateria (=alle Lebewesen außer Quallen und Schwämme..)

Bei Drosophila:

• Kommissurale Axone exprimieren die Rezeptoren DCC für Netrin und Robo (round-about) für Slit

• sie werden durch Netrin zur Mittellinie angezogen

• Slit bindet normalerweise an Robo Rezeptoren und stößt Axone von der Mittellinie ab

• in kommissuralen Axonen wird Robo durch Rig1/Robo3 blockiert

  -> sie sind dadurch unempfindlich für Slit und können die Mittellinie kreuzen

• an der Mittellinie blockiert Robo den DCC Rezeptor

  -> dadurch bleibt das Axon nicht in der Mitte stehen

• nach der Überkreuzung erhöht sich ihr Robo- Besatz

  -> sie werden empfindlich für Slit und dadurch von der Mittellinie abgestoßen

  -> dies verhindert, dass die Axone noch einmal die Mittellinie kreuzen

• Axonterminale nähern sich Muskelzelle -> Erkennung des Ziels durch Zell-Zellsignale

• Wachtumskegel sezerniert verschiedene Isoformen des Proteoglykans Agrin, die sich u.a. mit der extrazellulären Matrix verbinden

• Agrin führt zur Aggregation von Acetylcholin-Rezeptoren, wahrscheinlich durch Phosphorylierung der cytoplasmatischen Domänen des ACh-Rezeptors

• die Muskelzelle scheidet Laminin aus -> Umwandlung des Wachstumskegels zum synaptischen Endorgan

• Laminin-ß2 bindet direkt an Kalzium-Kanäle -> Anhäufung von Kanälen, die dann andere Komponenten der Synapse rekrutieren

• stabile Synapsen entstehen erst dann, wenn das Aussortieren der Synapsen abgeschlossen ist

  -> dabei spielen dann BDNF und NT-4, aber auch Neurexine und Neuroligine eine Rolle

-> das wichtigste Modellsystem für die Etablierung sensorischer Karten ist die Projektion der Retina auf das optische Tectum

-> an der Entwicklung neuronaler Karten sind Gradientensysteme beteiligt

• u.a. Rezeptor-Tyrosinkinase Eph A3 auf den Retinaganglienzellen, zwei Liganden dieses Rezeptors (ephrin A2 und ~A5) im Tectum

• Axone wachsen in das Tectum hinein, bis ihre Eph-Rezeptoren eine passende Besetzung durch ephrin-liganden haben

• die Wirkungen sind komplex, da manche Interaktionen repressiv wirken, andere positiv

1. Bindung an Tyrosinkinase-Rezeptoren -> Aktivierung

2. Dimerisierung des Rezeptors

3. Initiierung einer Signal- Kaskade

4. Blockade der Apoptose

-> Die Steuerung des Wachstumskegels erfolgt über molekulare Signale, die als Wegweiser oder Modulatoren des Wachstums dienen

Moleküle:

• diverse Zelladhäsionsmoleküle, z.B. Cadherine

• die Steuerung der Axone kann prinzipiell durch Moleküle erfolgen, die

  • entweder in der Membran anderer Zellen oder an der Basallamina verankert sind (extrazelluläre Matrix z.B. die Proteine Fibronektin, Laminin, Kollagen)

  • oder auch sezerniert werden (dann oft Bildung eines Molekülgradienten)

• siehe Aufgabe “Nenne jeweils zwei Mechanismen und die zugehörigen Moleküle, die über Fernwirkung und Nahwirkung den Wachstumskegel

  von Axonen beeinflussen”

Einfluss:

• Signalmoleküle können anziehend oder abstoßend wirken

• Signalmoleküle können Nah- und/oder Fernwirkung haben

• die meisten sensorischen Systeme führen im ZNS zur Repräsentation der Umwelt (bzw. von Umweltparametern) in Form von neuronalen Karten (“optische Karten“)

• in diesen Karten gibt es eine Beziehung zwischen dem Ort (Topos) und dem Parameter (Topographie)

• im visuellen Mittelhirn (optisches Tectum) der Wirbeltiere führt eine direkte Projektion der Retina zu einer Repräsentation des visuellen Raums

• an der Entwicklung neuronaler Karten sind Gradientensysteme beteiligt -> siehe Aufgabe “Welche molekularen Faktoren können die topographische Anordnung von Axonen im Gehirn steuern (Bildung von Karten)?”